NOAC ED ANTIDOTI A CHE PUNTO SIAMO DOTT
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NOAC ED ANTIDOTI A CHE PUNTO SIAMO? DOTT. ALFONSO GIUBILATO U. O. C. CARDIOLOGIA OSPEDALE G. F. . INGRASSIA ASP PALERMO
WARFARIN E SANGUINAMENTI • IL RISCHIO ANNUALE DI SANGUINAMENTI MAGGIORI ASOCIATI AL WARFARIN E’ DELL’ 1 -2% NEGLI STUDI, MA PUO’ ARRIVARE AL 34% NEI DATI DEL REAL-WORLD • L’EMORRAGIA INTRACRANICA (ICH) RAPPRESENTA LA COMPLICANZA PIU’ TEMIBILE E GRAVATA DA PIU’ ALTA MORTALITA’ RISPETTO A QUELLA SPONTANEA • IL RISCHIO DI ICH RADDOPPIA PER OGNI INCREMENTO DI UN PUNTO DI INR
NOACs PIU’EFFICACI E SICURI DEGLI AVK! Ruff CT et al. LANCET 2014
NAO E SANGUINAMENTI DAI TRIALS SI EVIDENZIA TUTTAVIA CHE UN PAZIENTE SU QUATTRO POSSA SPERIMENTARE UN EVENTO EMORRAGICO NEI SUCCESSIVI DUE ANNI DALL’INIZIO DEL TRATTAMENTO
NAO E CHIRURGIA • I trials evidenziano che circa ¼ dei pazienti con Dabigatran (RE-LY) ed 1/3 di quelli trattati con Apixaban e Rivaroxaban hanno avuto necessità di una temporanea sospensione della terapia entro due anni per procedure chirurgiche/invasive • Analoghi dati da studi condotti nel «real world» (ORBIT-AF) su pazienti ambulatoriali dove il 30% ha dovuto interrompere l’anticoagulazione per una procedura invasiva
STRATEGIE PER GESTIONE SANGUINAMENTI NEI SANGUINAMENTI MINORI IL TEMPO E’ IL MIGLIORE ANTIDOTO • MANOVRE DI «SUPPORTO» • ALTERARE LA FARMACOCINETICA: Ridurre Assorbimento (Carbone Attivato e gastrolusi entro due ore) o Rimuovere dalla circolazione (Dialisi x Dabigatran) • AGENTI ANTIFIBRINOLITICI: Ac. Tranexamico ed Epsilon-Aminocaproico • TERAPIA CON FATTORI DEL PLASMA: Concentrati Di Complessi Protrombinici (Pccs) – Plasma Fresco Congelato - Crioprecipitati • ANTIDOTI SPECIFICI
EHRA: Dosi raccomandate per i Concentrati di Complesso Protrombinico (Fattori della Coagulazione II-IX-X e VII) In caso di emorragia a rischio di vita: • CCP 25 U/kg: ripetibili una o due volte (senza evidenza clinica). • CCP Attivati 50 U/kg; max 200 U/kg/die: nessun dato solido che suggerisca un vantaggio rispetto ai CCP. Potrebbero essere considerati prima di somministrare i CCP se disponibili. • Fattore VIIa ricombinante (r. FVIIa; 90 µg/kg): non supportato da dati + costoso. CCP, concentrati di complesso protrombinico. Heidbuchel H, et al. Europace 2013; 15(5): 625 -51.
Effect of NOACs on Prothrombin time and endogenous thrombin potential with PCC
Evidenze a supporto dell’utilizzo del Complesso Protrombinico Concentrato (PCC) – Rivaroxaban: significativo allungamento del PT • Allungamento revertito immediatamente e completamentre dal PCC – Dabigatran: significativo allungamento dell‘a. PTT • Nessun effetto sull‘a. PTT del PCC – Conclusioni • PCC reverte in vivo nell‘uomo l‘effetto anticoagulante di rivaroxaban Eeremberg et al. , Circulation 2011
LA REINTEGRAZIONE DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE E’ UNA TERAPIA NON SPECIFICA!
NOAC…SOTTODOSATI!
IRADUCIZUMAB (PRAXBIND)
IRADUCIZUMAB
RE-VERSE AD STUDY
REVERSE-AD
IN PRATICA…
IN PRATICA…
REVISIONE L. G. 2015
ANDEXANET ALFA
Andexanet alfa: studi di fase II • In volontari sani la somministrazione endovenosa in bolo di 400 o 800 mg ha rapidamente, ma transitoriamente, corretto più del 90% dell’attività anti-fattore Xa di apixaban e rivaroxaban. • Una correzione più sostenuta nel tempo è ottenibile facendo seguire al bolo un’infusione di 2 ore alla dose di 4 e 8 mg/minuto, rispettivamente. Gold AM, et al. JACC 2015 (abstract); Crowther, et al. Blood 2014 (abstract).
ANDEXANET ALFA
ANNEXA-4
ANNEXA-4 • I PRIMI 67 PAZIENTI (32 RIVAROXABAN-31 APIXABAN-4 ENOXAPARINA) DEI 230 PREVISTI DAL TRIAL • ETA’ MEDIA 77 anni • SANGUINAMENTI G. I 49% - ICH 42% - ALTRE SEDI 9%
ARIPAZINA (PER 977) CIRAPARANTAG
TAKE HOME A MESSAGE
TAKE HOME… • NEI PAZIENTI TRATTATI CON NOACS I SANGUINAMENTI AVVENGONO CON MINORE FREQUENZA RISPETTO AGLI AVK • LA MAGGIOR PARTE DEI SANGUINAMENTI SONO LIEVI O MODERATI • LA REINTEGRAZIONE DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE E’ UNA TERAPIA UTILIZZABILE MA NON SPECIFICA • I SANGUINAMENTI MAGGIORI O LIFE-THREATENING O LA NECESSITA’ IN URGENZA DI PROCEDURE INVASIVE O INTERVENTI CHIRURGICI POSSONO GIA’ OGGI GIOVARSI DI UN ANTIDOTO DISPONIBILE ED EFFICACE PER IL DABIGATRAN ED A BREVE PER GLI ALTRI NOACs
ANTIDOTI
GRAZIE PER L’ATTENZIONE
NAO: tempistica di interruzione della terapia Le raccomandazioni dell’EHRA in base a: • Funzionalità renale del paziente • Tipologia d’intervento
Riassunto dei risultati dei trial di fase III con i NAO Dabigatran 110 Dabigatran 150 Rivaroxaban Apixaban Non inferiore Superiore ictus No Si ictus ischemico/non spec. No Si No No ictus emorragico Si Si ictus disabilitante/fatale No Si morte da cause vascolari No Si No No morte da tutte le cause No No No Si sanguinamenti maggiori Si No No Si emorragia intracranica Si Si sanguinamenti G. I. No Si Si No discontinuazione terapia No No No Si Outcome vs warfarin ictus/embolia sistemica Connolly et al, N Engl J Med 2010; 363: 1875 -6 Patel et al, NEJM 2011; 365: 883 -91 Granger et al, NEJM 2001; 365: 981 -92
IL TEMPO E’ IL MIGLIORE ANTIDOTO!
Misure generali per controllare le emorragie • Determinare la gravità del sanguinamento. • Sospendere immediatamente i farmaci antitrombotici. • Identificare e trattare la causa del sanguinamento (es. endoscopia operativa/angiografia interventistica). • Mantenere adeguata pressione arteriosa e diuresi. • Supporto di volume/trasfusioni ematiche in base alla necessità. • Fattori della coagulazione concentrati. • Considerare emodialisi in caso di trattamento con dabigatran. Time. XNAO è sviluppato da Edra, un marchio di LSWR, con la sponsorizzazione di Bayer
Somministrazione di fattori della coagulazione • Plasma fresco congelato: evidenze limitate su modelli animali, non indicato come intervento specifico. • Concentrati di complesso protrombinico: evidenze su modelli animali, volontari sani, alcune casistiche di pazienti trattati. Efficace nella correzione dei parametri di laboratorio con rivaroxaban, non altrettanto con dabigatran. Efficacia clinica probabilmente non dissimile per i due farmaci. Non ci sono evidenze per preferire i preparati a 4 fattori rispetto ai preparati a 3 fattori, sebbene i primi siano quelli generalmente raccomandati. Time. XNAO è sviluppato da Edra, un marchio di LSWR, con la sponsorizzazione di Bayer
Somministrazione di fattori della coagulazione • Concentrati di complesso protrombinico attivati: evidenze su modelli animali di correzione dei parametri di laboratorio con rivaroxaban, evidenze su volontari sani di correzione dei parametri di laboratorio sia con rivaroxaban sia con dabigatran. • Fattore VIIa ricombinante: evidenze su modelli animali con risultati dubbi. Possibile aumento del rischio tromboembolico.
Velocità stimata di correzione dell’effetto anticoagulante Emivita: Warfarin 36– 42 h Acenocumarolo 6– 8 h Interruzione/ inizio agente per la correzione Antagonisti della vitamina K AVK + CCP Emivita: Apixaban 12 h Dabigatran 12– 17 h Rivaroxaban 5– 9 h (giovane); 11– 13 h (anziano) NAO + CCP NOACs 0 12 24 36 Tempo medio per la correzione (ore) Heidbuchel, et al. 2013; Preston, et al. 2002. 48
Velocità stimata di correzione dell’effetto anticoagulante Emivita: Warfarin 36– 42 h Acenocumarolo 6– 8 h Interruzione/ inizio agente per la correzione Antagonisti della vitamina K AVK + CCP Emivita: Apixaban 12 h Dabigatran 12– 17 h Rivaroxaban 5– 9 h (giovane); 11– 13 h (anziano) NAO + CCP NOACs 0 12 24 36 Tempo medio per la correzione (ore) Heidbuchel, et al. 2013; Preston, et al. 2002. 48
NAO: tempistica di interruzione della terapia • Le raccomandazioni dell’EHRA in base a: • Funzionalità renale del paziente • Tipologia d’intervento
LAVORO SU IRADUCIZUMAB (REVERSE AD)
Management of bleeding associated with NOACs Enriquez A, Europace 2015
L. G. ESC 2015
IRADUCIZUMAB Potente affinità di legame (~350 volte maggiore di quella di dabigatran con la trombina). Humanized antibody • Somministrazione endovenosa: ‒ Inizio di azione immediato; ‒ Emivita breve (45 minuti circa); ‒ Eliminazione prevalentemente renale. fragment (Fab) Glund S, et al. AHA 2013; A 17765; van Ryn J. AHA 2012; A 9928; van Ryn J, et al. Circulation 2012; 126: A 9928.
Antidoti Agente Anticoagulante Informazioni Idarucizumab IV • Dabigatran • Fase III in corso (analisi preliminare pubblicata NEJM 2015) Andexanet alfa • • Fase III in corso • • Apixaban, edoxaban, rivaroxaban EBPM Fondaparinux • • Inibitori fattore Xa Inibitori trombinici EBPM Fondaparinux • Fase di sviluppo? PER 977 (aripazine, ciraparantag)
Idarucizumab – Studio RE-VERSE AD • Studio prospettico di coorte per valutare la sicurezza di idarucizumab ev 5 g (due boli da 2, 5 g ciascuno, somministrati a un max 15 minuti di distanza) in pazienti con emorragia grave (gruppo A) e in pazienti con necessità di procedura urgente (gruppo B) in trattamento con dabigatran. • Endpoint primario: massima percentuale di correzione dell’effetto anticoagulante di dabigatran entro 4 ore (misurata con tempo di trombina diluito ed ECT). Pollack CV Jr, et al. N Engl J Med 2015. Time. XNAO è sviluppato da Edra, un marchio di LSWR, con la sponsorizzazione di Bayer
Pazienti dello studio RE-VERSE AD Caratteristiche Gruppo A (n 51) Gruppo B (n 39) Età (mediana) 77 76 Maschi 63% 46% Clearance creatinina (media) 59± 33 65± 36 Dabigatran 150 mg x 2 27% 38% Dabigatran 110 mg x 2 67% 62% Dabigatran 75 mg x 2 2% 0 Fibrillazione atriale 92% 100% Tromboembolismo venoso 2% 0 Emorragia intracranica 35% - Post-traumatica 18% - Gastrointestinale 39% - Time. XNAO è sviluppato da Edra, un marchio di LSWR, con la sponsorizzazione di Bayer
RE-VERSE AD: d. TT prima e dopo la somministrazione di idarucizumab Pollack CV Jr, et al. N Engl J Med 2015. Time. XNAO è sviluppato da Edra, un marchio di LSWR, con la sponsorizzazione di Bayer
RE-VERSE AD: d. TT prima e dopo la somministrazione di idarucizumab Pollack CV Jr, et al. N Engl J Med 2015. Time. XNAO è sviluppato da Edra, un marchio di LSWR, con la sponsorizzazione di Bayer
RE-VERSE AD: risultati clinici GRUPPO A: • tempo mediano per emostasi efficace: 11, 4 ore; • 9 pazienti morti, 3 per emorragia: • 1 evento trombotico nelle prime 72 ore; • 4 eventi trombotici oltre le 72 ore. Tutti in pazienti che non avevano ripreso la terapia anticoagulante. Pollack CV Jr, et al. N Engl J Med 2015. Time. XNAO è sviluppato da Edra, un marchio di LSWR, con la sponsorizzazione di Bayer
RE-VERSE AD: risultati clinici GRUPPO B: • 36 pazienti operati; • emostasi intraoperatoria normale: 33; • emostasi lievemente alterata: 2; • emostasi moderatamente alterata: 1; • 9 pazienti morti (1 con emorragia). Pollack CV Jr, et al. N Engl J Med 2015. Time. XNAO è sviluppato da Edra, un marchio di LSWR, con la sponsorizzazione di Bayer
Andexanet alfa: studi in corso • Lo studio ANNEXA-4 sta valutando efficacia e sicurezza di andexanet alfa in pazienti con emorragia maggiore in corso di trattamento con rivaroxaban, apixaban ed eventualmente edoxaban. Time. XNAO è sviluppato da Edra, un marchio di LSWR, con la sponsorizzazione di Bayer
IL TEMPO E’ IL MIGLIORE ANTIDOTO!
SLIDE DA ESC 2016
IRADUCIZUMAB
NAO E CHIRURGIA
ANTIDOTI Agente Anticoagulante Informazioni Idarucizumab IV • Dabigatran • Fase III in corso (analisi preliminare pubblicata NEJM 2015) Andexanet alfa • • • Apixaban, edoxaban, rivaroxaban EBPM Fondaparinux • Fase III in corso PER 977 (aripazine, ciraparantag) • • Inibitori fattore Xa Inibitori trombinici EBPM Fondaparinux • Fase di sviluppo? T
VIA INTRINSECA VIA ESTRINSECA (Trauma a livello tissutale) (PT) (a. PTT)
Protocollo di gestione delle emorragie proposto dall’EHRA Emorragia minore 1. Ritardare la dose successiva o saltare una o più dosi. Valutare farmaci concomitanti 2. Supporto di volume Emorragia nel paziente anticoagulato Emorragia maggiore Emorragia potenzialmente fatale FFP, fresh frozen plasma. Heidbuchel, et al. 2013; Makris, et al. 2012; Peacock, et al. 2012. Infusione di liquidi/supporto emodinamico Trasfusioni ‒ Mantenere la diuresi (considerare acido tranexamico) 3. Misure sintomatiche e locali Compressione meccanica Intervento chirurgico/endovascolare 4. Gestione emostatica specifica Considera la somministrazione di prodotti della coagulazione (PCC-a. PCC-r. FVIIa)
Idarucizumab Potente affinità di legame (~350 volte maggiore di quella di dabigatran con la trombina). • Humanized antibody fragment (Fab) Somministrazione endovenosa: ‒ inizio di azione immediato; ‒ emivita breve (45 minuti circa); ‒ eliminazione prevalentemente renale. Glund S, et al. AHA 2013; A 17765; van Ryn J. AHA 2012; A 9928; van Ryn J, et al. Circulation 2012; 126: A 9928.
IRADUCIZUMAB
NOACs PIU’ EFFICACI E SICURI DEGLI AVK!
ANDEXANET ALFA
SANGUINAMENTI “NON-LIFE THREATENING” In aggiunta alle misure di supporto (compressione meccanica, emostasi chirurgica, infusione di liquidi, trasfusioni) L TEMPO E’ IL PIU’ IMPORTANTE ANTIDOTO (Breve emivita dei NOA: 12 h circa… Funzionalità Renale!) IL RIPRISTINO DELLA NORMALE ATTIVITA’ COAGULATIVA E’ IN GENERE TRA LE 12 -24 h DOPO L’ASSUNZIONE DELL’ULTIMA DOSE IMPORTANTE SAPERE SE VI E’ CONCOMITANTE USO DI ALTRI FARMACI “INFLUENZANTI” LE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE O L’EMOSTASI (ANTIPIASTRINICI)
Andexanet alfa Fattore Xa Umano Ricombinante: • Agisce come “esca” per gli inibitori del fattore Xa legandoli con affinità simile a quella del fattore Xa nativo; • Non sono note interazioni con altri fattori della coagulazione con l’eccezione del TFPI (formazione di un complesso non produttivo con riduzione dell’attività di TFPI e transitorio aumento dei livelli di frammento protrombinico 1, 2, complessi trombinaantitrombina e D-dimero). Lu G, et al. Nat Med 2013; 19(4): 446 -51.
- Az osp fe
- Kcentra
- Noac yokosuka
- Rete punto punto
- Punto iv
- Rete punto a punto
- Para que sirve la coma
- Método punto por punto
- Chi siamo da dove veniamo dove andiamo
- Pupi siamo caro signor fifì
- Essere unici per qualcuno
- Fabbisogno giornaliero
- Noi siamo corrente elettrica
- Siamo stanchi di diventare giovani seri
- Siamo tutti la perversione di qualcuno
- Chi siamo da dove veniamo dove andiamo
- Abbiamo volato o siamo volati
- La consecutiva
- Facesti come quei che va di notte che porta il lume
- 10 frasi con la proposizione incidentale
- Ricordo quegli occhi pieni di vita
- Che che kooley
- Dott paolo ragni ortopedico
- Dott
- Dott mellino neurologo
- Dott tarroni rimini
- Dott nano giuseppe
- Dott
- Dott. alessandro buonomo allergologo
- Dott martorana oculista sciacca
- L'appetito pinerolo
- Chiara giugliano
- Suprasegmentale elemente
- Dott milli cardiologo
- Dott fagiuoli bergamo
- Giovanni fanticini magistrato
- Dott.ssa deutsch
- Dott.ssa lucia lospalluti
- Dott cardillo pneumologo
- Velocita angolare
- Dott. pier luigi bruni
- Regla de mcdonald
- Prenotazione visita oculistica borgomanero
- Luana gualtieri
- Dott riccardo simoni
- Dottoressa elisabetta cerboni
- Dott ssa alessandra muliere
- Luca martinat
- Circolo portale ipofisario
- Dott's
- Fsh valori
- Arpe paola gastroenterologa la spezia telefono
- Orari dottor bigoglio caluso
- Dott ssa benilde cosmi bologna
- Monika hengge
- Dott.ssa deutsch
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- Dott.ssa deutsch
- Punto colchonero horizontal semienterrado
- Qué características debe tener un punto de encuentro
- Punto homologo
- Dame una palanca y un punto de apoyo
- Signos de torsión testicular
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- Punto doctrinal
- Punto de equilibrio
- Punto erbai
- Derivadas de raíces
- Punto di sella
- Multiplicaciones con punto decimal
- Diferencia entre electrodo punto azul y verde
- Punto edu
- Punto fijo
- Disequazioni in due variabili definizione
- Punto x
- Alcano punto de ebullicion
- Agenesia y disgenesia del punto lagrimal
- Punto gramatical
- Como se localiza un punto en la superficie terrestre
- Ledeburite trasformata
- Un entero y ocho decimos
- Muy contentos saludamos a la srta isabel
- El sol sale por donde
- Signo de interrogacion ejemplo
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- Punto x
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- Punto di flesso orizzontale
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- Valor de y
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- Sutura lejos cerca cerca lejos
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- Suboccipito bregmatico
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- Aguzamiento visual