Sindrome dellovaio policistico PCOS Gianluca Straface Policlinico Abano

Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) Gianluca Straface Policlinico Abano Terme

Definizione 1921 1935 Archad and Thiers the diabetes of bearded women 1968 1947 Kierland et al Acanthosis nigricans is frequent in women with hyperandrogenism and diabetes Stein and Leventhal Amenorrhea with Polycystic ovaries 1976 1980 Khan et al. Focus on the association between insulin resistance, acanthosis nigricans, and hyperandrogenism Bron and Winkelmann suggested a genetic base for Insulin resistance diabetes mellitus 1990 2003 2012 NIH expert conference 1) Hyperandrogenism 2) Oligo-ovulation 3) Exclusion of other disorders Burghen et al. PCOS with hyperandrogenism had insulin resistance Rotterdam criteria 1) Oligo/anovulation 2) Clinical or biochemical hyperandrogenism 3) Polycystic ovaries

Definizione Disordine riproduttivo-metabolico multisistemico, caratterizzato fisiopatologicamente dalla variabile giustapposizione di disfunzioni ipotalamico-pituitarioovariche e anomalie metaboliche. 1992 JW Goldzieher “ its limits are vague as those of the Sahara or the Sudan” “I know it when I see it”

PCOS: sindrome XX? Adattato da Sam and Dunaif , Trends in Endocrinology and Metabolism 2007

Epidemiologia PCOS Il più comune disordine endocrino-metabolico nella popolazione femminile. La principale causa di sterilità anovulatoria. Si riscontra nel 5 -10% delle donne in età riproduttiva. Rappresenta il 90% dei quadri di iperandrogenismo.

Epidemiologia PCOS La prevalenza della sindrome varia molto a seconda dell’etnia considerata: mentre nelle donne caucasiche si presenta tra il 6. 5 e il 9% della popolazione femminile, è ancora più frequente nelle popolazioni ispanico – caraibiche e del sudest asiatico. E’ ben documentato che la PCOS tende a presentare un’aggregazione familiare: la prevalenza, infatti, è circa 5 -8 volte più alta in donne con familiarità rispetto alla popolazione generale, in particolare se sono affette parenti di primo grado.

Definizione Estrema eterogeneicità clinica Necessità di criteri diagnostici comuni

Presenza di 1 + 2: 1. Anovulazione cronica 2. Segni clinici e/o biochimici di iperandrogenismo esclusione di altre condizioni endocrine che possano simularne il quadro clinico Anovulation hyperandrogenism

Presenza di almeno due: 1. oligo-amenorrea e/o anovulazione, 2. segni clinici o biochimici di iperandrogenismo, 3. diagnosi ecografica di ovaie policistiche esclusione di altre condizioni endocrine che possano simularne il quadro clinico Polycystic ovaries Androgen excess anovulation

Diagnosi Segni clinici oligo/amenorrea anovulazione irsutismo

Diagnosi Segni clinici oligo/amenorrea Oligoamenorrea: per intervalli tra due flussi mestruali compresi tra 42 e 180 giorni Amenorrea: per assenza di flusso mestruale periodi superiori a 180 giorni Rilevabili in oltre la metà delle pazienti con PCOS: o nella maggior parte dei casi oligomenorrea o vera e propria amenorrea in circa il 30% delle pazienti

Diagnosi Segni clinici anovulazione Mancanza di segni di ovulazione Imprevedibilità del ciclo (non da deprivazione progestinica)

Diagnosi Segni clinici irsutismo eccessiva crescita pilifera con distribuzione di tipo maschile in zone del corpo normalmente glabre. Diagnosi differenziale ipertricosi crescita eccessiva di peli terminali in regioni corporee dove sono fisiologicamente presenti.

Diagnosi Segni clinici irsutismo score di Ferriman e Gallwey punteggio < 7 → normale punteggio > 7 → crescita pilifera androgeno-mediata. Possibili fattori interrazziali

Diagnosi Segni clinici acne 20 -25% persiste anche nell’età adulta Acanthosis nigricans 5 -50% correlata alla presenza di una severa iperinsulinemia nelle donne obese e con iperandrogenismo interessa comunemente la vulva

Diagnosi Segni clinici Valutazione ecografica volume ovaio N° follicoli stroma ovarico

Diagnosi Valutazione ecografica o ovaie aumentate di volume o contenenti un aumentato numero (> 10) di piccoli follicoli di diametro tra i 2 e gli 8 mm disposti principalmente sotto la corticale ovarica come a formare una corona di rosario o presenza di uno stroma ovarico maggiormente rappresentato e di aspetto iperecogeno

Diagnosi Valutazione ecografica Diagnosi differenziale Pattern multifollicolare: o Ovaie di dimensioni normali o di poco ingrandite o 6 -10 follicoli di 4 -10 mm di diametro o Stroma normale

Diagnosi differenziale Section Area : 10. 65 cm 2 Stroma area: 4. 53 cm 2 Section Area : 4. 1 cm 2 Stroma area: 1. 25 cm 2 Stroma / Area ratio: 0. 425 Stroma / Area Ratio : 0. 30 PCO MFO

Diagnosi Segni clinici Valutazione ecografica Parametri ormonali Eccesso androgeni circolanti

Diagnosi Parametri ormonali: DOB ipofisi ovaio • FSH • LH • Prolattina • E 2 • Progesterone • • • Androgeni (ovaio-surrene) • Testosterone Androstenedione 17 (OH) Progesterone DHEAS NB In fase follicolare precoce di un ciclo spontaneo o indotto con progestinico (2° - 3° giorno) SHBG TSH f. T 4 FAI

Diagnosi Parametri ormonali: eccesso di androgeni circolanti Ø testosterone (T) Ø androstenedione (A) 50% produzione diretta di ovaio e surrene 50% conversione di A e DHEA Prevalente produzione ovarica Ø deidroepiandrostenedione solfato (DHEAS) Ø 17 idrossi progesterone (17 OHP) Prevalente produzione surrenalica Iperfunzione surrenalica in circa il 25% di queste pazienti!

Esclusione di altre condizioni endocrine che possano simularne il quadro clinico Iperplasia surrenalica 4 -6% congenita Sindrome/Morbo di Cushing <1% Neoplasie androgeno <1% secernenti • deficit incompleto di 21 – idrossilasi ad insorgenza tardiva • va sempre esclusa tramite ACTH test in presenza di aumentati livelli di androgeni, in particolare di 17 OHP, a prescindere dall’aspetto micropolicistico delle ovaie. • obesità, irsutismo, acne e irregolarità mestruali + segni patognomici • Vanno sempre determinati i livelli di cortisolo • rapida e improvvisa insorgenza di importanti segni di virilizzazione e di una persistente amenorrea

Fisiopatologia IPERANDROGENISMO E ANOVULARIETA’ Homburg, Hum Reprod, 2009

Fisiopatologia

Fisiopatologia Ø Elevati valori di LH Ø alterazione pulse LH Ø Rapporto LH/FSH generalmente aumentato (>2) All’aumento del BMI corrisponde una proporzionale diminuzione dell’ampiezza e della frequenza del rilascio di LH! Ø concentrazioni di FSH normali o ridotte Iperstimolazione cellule della teca Iperplasia teco stromale Iperproduzione di androgeni

Fisiopatologia

Fisiopatologia Ø Riduzione dei livelli di SHBG stimolata dagli estrogeni inibita dagli androgeni livelli plasmatici sono inversamente correlati ai livelli di insulina. Aumento androgeni liberi circolanti

Fisiopatologia

Fisiopatologia Caratteristiche metaboliche Iperinsulinemia/insulinoresistenza Obesità centrale

Fisiopatologia Caratteristiche metaboliche Obesità dal 40% al 70% distribuzione prevalentemente centrale del grasso corporeo ↑ waist to hip ratio (WHR) cut-off = 0. 85

Fisiopatologia Caratteristiche metaboliche L’adiposità centrale: accumulo di grasso viscerale ↑ acidi grassi liberi ( free fat acid : FFA) effetto inibitorio sull’azione lipolitica dell’insulina insulino-resistenza

Fisiopatologia Caratteristiche metaboliche Iperinsulinemia/Insulino-resistenza Ø Ridotta capacità dell’insulina ad agire efficacemente sui tessuti bersaglio periferici (in particolare muscoli e fegato). Ø Prevalenza 20 - 40% Come si valuta L’iperinsulinemia non può essere esclusivamente ricondotta allo stato di insulino-resistenza! Insulina basale ↑ OGTT → iperrisposta insulinemica (soprattutto da 0 -60 min)

Fisiopatologia Caratteristiche metaboliche Prevalenza dell’ iperinsulinemia nelle pazienti PCOS Obese (60%) Normoinsulinemiche 30% Iperinsulinemiche Non obese (40%) 70% Normoinsulinemiche 60% Iperinsulinemiche 40%

Ruolo dell’insulina nella fisiopatologia della PCOS stimola la produzione di androgeni agendo, sinergicamente all’ LH, sul sistema enzimatico del citocromo P 450 c 17 ↓ SHBG ↑ espressione 5 -α-reduttasi Insulina Cogonadotropina Iperinsulinemia Iperandrogenismo

PCOS – Sindrome metabolica - insulinoresistenza PCOS 50 -80% 43 -47% 76 -80% Metabolic syndrome Insulin resistance Adapted from Essah et al, JEI 2006

Conseguenze a lungo termine Sindrome metabolica • Rischio 2 -3 vv superiore Diabete Mellito tipo II • dal 20 al 40% sviluppa ridotta tolleranza glucidica e/o diabete mellito a partire dalla quarta decade di vita Malattie Cardiovascolari • maggiore prevalenza in queste donne dei principali fattori di rischio per tali disturbi Iperplasia e Adenocarcinoma endometriale • persistente e incontrastato stimolo dell’endometrio da parte degli estrogeni

Terapia Quale problema incide maggiormente sulla qualità di vita della paziente? IRSUTISMO Ø Migliorare il problema estetico con procedure cosmetiche

Terapia Modificazioni stile di vita • Dieta ipocalorica • Attività fisica Estroprogestinici orali • Inibizione produzione di gonadotropine ipofisarie → ↓ stimolazione delle cellule della teca • ↑ produzione epatica di SHBG • + progestinici ad attività specificamente antiandrogenica (drospirenone – ciproterone acetato) La perdita di peso anche minima (5%) riduce il grasso viscerale e totale, ripristina l’ovulazione, ristabilisce la normale ciclicità mestruale, migliora il tasso di fertilità, riduce le concentrazioni di androgeni e insulina. regolarizzazione del ciclo in breve tempo; riduzione di acne e irsutismo. I risultati si limitano al periodo di assunzione Impatto sul metabolismo Antiandrogeni • Flutamide (antagonista competitivo recettore androgeni) • Finasteride (inibitore 5α reduttasi) • Spironolattone (inibitore competitivo dell’aldosterone che compete inoltre con il DHT per i recettori androgenici) Insulinosensibilizzanti • Metformina • Tiazolidindioni • Inositolo accertata teratogenicità; necessità di una terapia combinata estro -progestinica. decremento dell’insulina circolante → riduzione degli androgeni circolanti aumento di SHBG

INFERTILITA’ INFERTILITA 40% delle donne con PCOS Ipersecrezione di LH Iperinsulinemia eccessivo reclutamento iniziale di follicoli Atresia Follicolare Aumentata produzione di androgeni Anovulazione cronica

Trattamento infertilità Ripristinare l’ovulazione! INSULINO SENSIBILIZZANTI CLOMIFENE CITRATO • Metformina • Inositolo • Agonista recettore degli estrogeni. • Feedback positivo sull’ipofisi • ↑Rilascio di Gonadotropine →OVULAZIONE! Diametro follicolo >18 mm

Trattamento infertilità Ripristinare l’ovulazione! GONADOTROPINE ESOGENE Il loro utilizzo necessita attento monitoraggio ecografico per : Maggiore rischio di gravidanze plurigemellari Sindrome da Iperstimolazione ovarica (OHSS) OHSS: Aumento volume ovarico Aumento della permeabilità capillare Edema

Lord et al, BMJ, 2003

Lord et al, BMJ 2003

INOSITOLO Una molecola di inositolo fosfoglicano contenente D-chiro inositolo e galattosammina ha un ruolo nell’attivazione degli enzimi chiave che controllano il metabolismo ossidativo e non ossidativo del Glucosio Larner Endocr J, 1994 Un deficit di D-chiro inositolo fosfoglicano potrebbe essere implicato nei meccanismi dell’insulino-resistenza. Il D-chiro inositolo migliora la funzione ovulatoria e le gravi alterazioni metaboliche correlate all’insulino-resistenza nelle donne con PCOS Nestler et al, NEJM, 1999

Caratteristiche cliniche e biochimiche delle pazienti Papaleo et al. Gynecol Endocrinol 2007

Outcome di trattamento con il mio-inositolo Papaleo et al. Gynecol Endocrinol 2007

EFFETTI METABOLICI DELL’INOSITOLO Risposta insulinemica post OGTT Patients under MYO administration showed a reduction of both insulin plasma levels before and 30 minutes after oral glucose load. *p<0. 05, **p<0. 01. AUC insulina AUC of insulin (suntracted af baseline) after oral glucose load (OGTT). MYO administration significantly reduced the AUC of insulin after 12 weeks of treatment (Group A). Control subjects (Group B) did not show changes. *p<0. 05. Genazzani et al. Gynecol Endocrinol 2008

EFFETTI OVULATORI DELL’INOSITOLO NUMERO DI DONNE CON PCOS CHE HANNO OVULATO DURANTE LA SOMMINISTRAZIONE DI D-CHIRO INOSITOLO O PLACEBO PER SEI-OTTO SETTIMANE Nestler et al. , NEJM, 1999

MODIFICAZIONI DELLO STILE DI VITA E’ ben nota la stretta correlazione tra obesità, in particolar modo di tipo androide, e anovulazione. Mitchell et al, NEJM, 1953 L’impatto negativo dell’obesità sulla fertilità può manifestarsi con complicanze precoci e tardive della gravidanza ( aumentato rischio di aborto, preeclamsia, diabete gestazionale, etc). Boomsma et al. , Hum Reprod Update, 2006 Le donne in sovrappeso o obese mostrano una minore risposta alla somministrazione di CC e gonadotropine. Balen et al, BJOG, 2006

MODIFICAZIONI DELLO STILE DI VITA Molti studi osservazionali hanno dimostrato che la perdita di peso è associata ad aumento dell’ovulazione spontanea in pazienti con PCOS. Gravidanze spontanee sono state ottenute con un calo ponderale di almeno il 5% del peso iniziale. Kiddy et al. , Clin Endocrinol, 1992 La perdita di peso è perciò raccomandata come terapia di prima linea nelle pazienti con PCOS che cercano una gravidanza.

Take home message Il 95% degli stati di iperandrogenismo è riconducibile a PCOS Estrema variabilità clinica e biochimica Importanza del quadro metabolico anche nelle pz normopeso Attenzione alle necessità della pz nella formulazione della tp Primo step: stile di vita Pz da seguire con attenzione anche durante la gravidanza

Grazie per la pazienza!