Principi di allergologia e reazioni avverse a farmaci

Principi di allergologia e reazioni avverse a farmaci DOTT. ALESSANDRO BUONOMO UOSA ALLERGOLOGIA Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS ROMA

Reazioni avverse a farmaci (RAF) Qualunque effetto dannoso, inaspettato ed indesiderato provocato da un farmaco alle dosi comunemente usate nell’uomo a scopo di diagnosi, profilassi e terapia WHO. World Health Organ Tech Rep Ser 1972; 498: 1 -25

Classificazione delle RAF a)Reazioni da alterazioni quantitative dell’effetto farmacologico: rappresentano la gran parte delle reazioni avverse a farmaci, sono per lo più dose-dipendenti, possibili e prevedibili in tutti gli individui. b)Reazioni da ipersensibilità: sono generalmente doseindipendenti, non prevedibili e si verificano solo in individui suscettibili.

Le reazioni da ipersensibilità ai farmaci possono essere classificate in: - Immediate: si manifestano entro 1 ora dall’ultima assunzione del farmaco; - Non-immediate: si manifestano dopo almeno un’ora dall’ultima assunzione del farmaco.

Epidemiologia • Le reazioni avverse a farmaci sono responsabili di circa il 3% dei ricoveri ospedalieri e coinvolgono il 10 -20% dei pazienti trattati • Le reazioni da ipersensibilità sono circa il 20% delle ADR • Il 5 -15% della popolazione generale è considerato allergico alle penicilline • In circa l’ 80% dei casi la diagnosi non è confermata

Patogenesi Le reazioni allergiche ai farmaci possono essere causate da: - un meccanismo di I tipo, Ig. E-mediato: in questo gruppo rientrano generalmente le reazioni di tipo immediato; - un meccanismo di IV tipo, cellulo-mediato: in questo gruppo rientrano generalmente le reazioni di tipo non immediato. Le immunoreazioni di II (citotossiche) e di III tipo (da immunocomplessi) rivestono un ruolo marginale (ma soprattutto non vi sono strumenti diagnostici disponibili di routine).

Interazione farmacolinfociti T Pichler W. Delayed drug hypersensitivity. Ann Intern Med 2003; 139: 683 -93

Clinica Reazioni immediate Orticaria Angioedema Anafilassi Rinite Broncospasmo Diarrea Vomito Reazioni non-immediate Rash maculopapulare Orticaria ad insorgenza tardiva SDRIFE AGEP DRESS Eritema multiforme TEN SJS Eritema fisso Reazioni fototossiche Dermatiti da contatto Vasculiti

Orticaria

Angioedema

Rash morbilliforme

AGEP: Acute generalized exanthematous pustolosis

SDRIFE (simmetric drug-related intertriginous and flexural exanthem)

Eritema fisso

Sindrome di Stevens-Johnson

Sindrome di Lyell

Esame allergologico 1) Anamnesi 2) Esame obiettivo 3) Prick test e intradermoreazioni 4) Patch test 5) Test in vitro 6) Test di provocazzione/tolleranza

Intradermoreazioni a lettura ritardata e patch test hanno sensibilità sovrapponibile Evidenziano entrambe reazioni cellulo-mediate

• In caso di sintomi scarsamente suggestivi • Per individuare farmaci alternativi (test di tolleranza!) • Per escludere cross-reattività (beta-lattamine) • In caso di più farmaci coinvolti in una stessa reazione • In caso di esame allergologico negativo (rash cutanei da aminopenicilline nei bambini)

Le -lattamine Definizione Le -lattamine sono un gruppo di antibiotici accomunati da un anello tetraatomico -lattamico nella loro struttura chimica. Hanno uno spettro d’azione estremamente variabile e sono gli antibiotici più diffusi sul mercato. Comprendono: - le penicilline; - le cefalosporine; - i carbapenemi; - I monobactami; - gli inibitori delle -lattamasi.

β-lattamine

Formazione dei determinanti allergenici in seguito al legame con proteine (Torres MJ, 2010)

Penicilline naturali Amino-penicilline Carbossipenicilline Acil-ureidopenicilline Isossazolilpenicilline

Aminocefalosporine Amino- tiazolcefalosporine III generazione Cefalosporine di II generazione

Cross-reattività fra le ßlattamine

128 pazienti con allergia ad una penicillina (storia clinica e test cutanei) 9 positivi a cefalotina e/o cefamandolo 5 positivi ad una tra ceftriaxone, cefuroxima, cefotaxima o ceftazidima 94 challenge con ceftriaxone ed axetil-cefuroxima senza problemi

• 212 pazienti con allergia ad una penicillina • Nessuna cross-reattività con carbapenemi (ertapenem, imipenem e meropenem) ed aztreonam • 211 challenge negativi

98 pazienti con allergia ad almeno una cefalosporina (storia clinica e test cutanei) 25 sono risultati positivi per almeno una penicillina, 3 all’aztreonam, 2 all’imipenem e 1 al meropenem 73 challenge con amoxicillina negativi

• 97 pazienti con allergia ritardata ad una penicillina • 10% di cross-reattività con cefaclor e cefalexina • Nessuna cross-reattività con ceftriaxone e cefixima

65 CHALLENGE CON AZTREONAM 0/65 POSITIVO

• 214 pazienti con allergia ad una penicillina • 18, 7% di cross-reattività con le aminocefalosporine • Nessuna cross-reattività con aztreonam e ceftriaxone

• 204 pazienti con allergia ad una penicillina • Nessuna cross-reattività con i carbapenemi • 204 challenge negativi

Take home message Se ci si basa solo sulla storia clinica, la prevalenza dell’ipersensibilità alle penicillina è sovrastimata (almeno l’ 80% delle autodiagnosi sono errate). In caso di urgenza (nei pazienti con diagnosi accertate o con storia clinica fortemente suggestiva): - utilizzare i carbapenemi nei pazienti con allergia alle penicilline; - le cefalosporine di più recente generazione (ceftriaxone, cefuroxima, cefepime) hanno bassa cross-reattività con le penicilline (restano comunque più sicuri i carbapenemi) - i pazienti con allergia alle cefalosporine sono maggiormente a rischio di cross-reattività rispetto a quelli con allergia alle penicillina - i test cutanei hanno un valore predittivo negativo pari a quasi il 100%!

ALLERGIA AI CHINOLONI

Struttura chimica Sono composti aromatici eterociclici, contenenti azoto, con un gruppo chetonico in posizione 4 e un gruppo carbossilico in posizione 3.

Epidemiologia e clinica Sono generalmente ben tollerati Moxifloxacina, levofloxacina e ciprofloxacina sono le molecole più coinvolte (e più usate!) Reazioni da ipersensibilità (soprattutto orticaria, angioedema ed anafilassi) si verificano nell’ 1 -2% dei pazienti trattati e sono in aumento Reazioni fatali si sono verificate (1/50000 trattamenti) per: s. di Lyell, epatite, nefrite interstiziale, pancitopenia (ciprofloxacina); epatite, vasculite emorragica (ofloxacina); epatite (levofloxacina); anemia emolitica (ac. nalidixico); s. di Lyell (ac. pipemidico)

Diagnosi • I test cutanei hanno scarsa specificità (frequenti falsi positivi a causa dell’effetto istamino-liberatore) se non eseguiti alla giusta concentrazione. • I patch test hanno scarsa sensibilità nelle reazioni ritardate. • Buoni risultati ottenuti con il dosaggio delle Ig. E specifiche (sensibilità 54, 5%, specificità 100%) e il test di attivazione dei basofili (sensibilità 71%, specificità 88%). • I test di provocazione rimangono il gold standard per la diagnosi (nel 90% dei casi è negativo!), in caso di reazioni lievi.

Cross-reattività e gestione Manfredi M. et al. (J Allergy Clin Immunol 2004) hanno dimostrato la presenza di Ig. E specifiche per più di una molecola in 24 pazienti su 30 La cross-reattività è dovuta alla struttura chimica centrale comune a tutto il gruppo e non esiste un pattern di crossreattività definito e prevedibile Sconsigliare i farmaci del gruppo in caso di reazioni da ipersensibilità! I test di tolleranza (se necessaria una molecola del gruppo) vanno eseguiti dopo l’esame allergologico (test cutanei, BAT se possibile) Possibile la desensibilizzazione (descritti protocolli per la ciprofloxacina)

ALLERGIA AI MACROLIDI

Macrolidi • Presentano tutti un anello lattonico da 12 a 16 atomi di carbonio • Rappresentano la più valida alternativa alle penicilline

Epidemiologia, clinica, diagnosi e gestione Rare le reazioni da ipersensibilità (0, 4 -3% dei pazienti trattati) Sono stati riportati casi di anafilassi, SOA, rash maculopapulosi, eritema fisso, sindrome di Lyell. La sensibilità dei test cutanei è bassa e non sono disponibili test in vitro Necessario il test di provocazione orale (spesso negativo!) La cross-reattività fra le molecole del gruppo è risibile (descritta in rari case report) Possibile la desensibilizzazione (ad es. spiramicina in gravidanza)

ALLERGIA AGLI AMINOGLICOSIDI

Aminoglicosidi • Sono costituiti da un anello esa-atomico cui sono legati gruppi amminici • Sono classificati i 2 gruppi: a) derivati della streptidina: streptomicina; b) derivati della desossistreptamina: amikacina, kanamicina, gentamicina, neomicina, tobramicina

Epidemiologia, clinica, diagnosi, gestione Frequenti ototossicità e nefrotossicità Rare le reazioni da ipersensibilità sistemiche (anafilassi, orticaria, rash maculo-papulosi, ecc. ), molto frequenti delle dermatiti da contatto (neomicina!) Descritte reazioni Ig. E-mediate alla streptomicina Prick test e intradermoreazioni hanno scarsa sensibilità e non esistono concentrazioni standardizzate; non sono disponibili esami di laboratorio Elevata cross-reattività (ad eccezione della streptomicina) Possibile la desensibilizzazione (streptomicina, tobramcina)

ALLERGIA ALLE TETRACICLINE

Tetracicline Sono costituite da 4 anelli idro-carbonio con una derivazione ciclica Comprendono: tetraciclina, clortetraciclina, minociclina, doxiciclina, ecc. Sono state progressivamente abbandonate nella pratica clinica

Epidemiologia, clinica, diagnosi, gestione Descritte sporadiche reazioni Ig. E- e cellulo-mediate: anafilassi, DRESS, eritema fisso Per prick test e intradermoreazioni e non esistono concentrazioni standardizzate (2 mg /ml per le id con la doxiciclina; per i patch test è consigliata una concentrazione del 5% w/v Non disponibili informazioni sufficienti sulla cross-reattività Evitare tutti i farmaci del gruppo in caso di reazioni da ipersensibilità

ALLERGIA AGLI ANTIBIOTICI GLICOPEPTIDICI

Vancomicina e teicoplanina • Sono attivi solo su batteri Gram +

Epidemiologia, clinica, diagnosi, gestione La vancomicina provoca la sindrome dell’uomo rosso (red man syndrome) nel 3, 7 -47% dei pazienti trattati La teicoplanina è meglio tollerata Raramente descritte reazioni non-immediate (rash maculopapulosi, DRESS, ecc. ) Un meccanismo immunologico è stato sporadicamente descritto Scarsa è la cross-reattività tra vancomicina e teicoplanina Per evitare la RMS occorre ridurre la velocità di infusione (la dose va infusa in almeno 90’)

I pazienti mentono (quasi, ndr) sempre!