ZESP NERCZYCOWY ac syndroma nephroticum ang nephrotic syndrome

ZESPÓŁ NERCZYCOWY łac. syndroma nephroticum ang. nephrotic syndrome 1

Definicja Stan kliniczny charakteryzujący się dobową utratą białka z moczem > 3, 5 g / 1, 73 m 2 (>50 mg/kg m. c. ) oraz: • Hipoalbuminemią • Obrzękami i przesiękami do jam ciała często z towarzyszącą: • Lipidurią • Hiperlipidemią Częstość występowania 1, 1 -1, 2 na 100 tysięcy 2

Przyczyny • Glomerulopatie pierwotne – 60% - Nefropatia błoniasta - Ogniskowe, segmentalne szkliwienie kłębuszków nerkowych - Submikroskopowe kłębuszkowe zapalenie nerek • Glomerulopatie wtórne – 40% - Nefropatia cukrzycowa ♀ 20 – 40 r. ż. - głównie nefropatia toczniowa > 50 rż. – głównie skrobiawica i układowe zapalenia naczyń 3

Patofizjologia białkomoczu - Białkomocz kłębuszkowy - Uszkodzenie kłębuszkowej bariery filtracyjnej, powiązane ze wzrostem przesączania prawidłowych białek osocza - Białkomocz cewkowy – Zmniejszenie resorpcji białek przez komórki cewek nerkowych - Białkomocz przelewowy – nadmierne wydalanie nieprawidłowych, niskocząsteczkowych białek produkowanych w dużej ilości i w całości przesączanych przez kłębuszek nerkowy - Białkomocz wydzielniczy – Wzrost wydzielania białek przez nabłonek dróg moczowych w odpowiedzi na zmiany zapalne lub związany z rozrostem nowotworowym 4

Patofizjologia białkomoczu Białkomocz kłębuszkowy może wynikać z uszkodzenia śródbłonka kapilar kłębuszka, błony podstawnej, komórek nabłonka trzewnego (podocytów) oraz z zaburzeń hemodynamicznych wewnątrz kłębuszka. Białkomocz kłębuszkowy jest najczęściej nieselektywny. Oznacza to, że z moczem wydalana jest zarówno albumina o ciężarze cząsteczkowym 69 000 Da, jak i białka o wyższej masie cząsteczkowej, takie jak immunoglobuliny klasy G o ciężarze 160 000 Da. Selektywny białkomocz, czyli taki, w którym najczęstsze jest wydalanie białek o mniejszej cząsteczce występuje przede wszystkim w submikroskopowym kłębuszkowym zapaleniu nerek u dzieci, rzadziej u dorosłych. Oznacza on 5

Patofizjologia białkomoczu Spowolnienie przepływu nerkowego wskutek wzrostu oporu kłębuszkowej tętniczki odprowadzającej powoduje wzrost ciśnienia wewnątrzkapilarnego, przez co mechanicznie odkształca podocyty, zwiększa średnicę porów błony filtracyjnej. W efekcie następuje zwiększenie frakcji filtracyjnej, przechodzenie białek do przestrzeni moczowej i w rezultacie także białkomocz. Opisane zjawisko jest w dużym stopniu powiązane ze zwiększeniem aktywności kłębuszkowego układu RAAi zmianami lokalnego stężenia endoteliny-1. 6

Białkomocz • Fizjologiczny - <150 mg/dobę (średnio 50 mg) - białka osocza – 60% (albuminy, enzymy, hormony i inne białka drobnocząsteczkowe) - białka dróg moczowych – 40% (białko Tamma i Horsfalla, immunoglobuliny gł. Ig. A) • Nerczycowy - >3, 5 g/dobę/1, 73 (50 7

Obrzęki • Występują gdy utrata białka wynosi >5 g/d a stężenie albuminy w surowicy ≤ 20 g/l 8

Obrzęki U ponad 60% chorych stwierdza się prawidłową lub nawet zwiększoną objętość krążącego osocza. W tej grupie pojawianie się obrzęków nie jest bezpośrednią pochodną niskiego ciśnienia onkotycznego, ale pierwotnego defektu wydalania sodu. 9

Obrzęki • Przyczyny: - Upośledzenie wydalania sodu i wody (zwiększona aktywność układu współczulnego i osłabienie reakcji na przedsionkowy peptyd natriuretyczny -ANP) - Spadek ciśnienia onkotycznego i ucieczka wody z krążenia do przestrzeni pozanaczyniowej (towarzysząca aktywacja układu RAA, wzmożone wydzielania wazopresyny, zmniejsznie wytwarzania ANP) - Zwiększony katabolizm cewkowy albumin 10

Obrzęki Miękkie i symetryczne, występują początkowo rano pod oczami i wieczorem wokół kostek. W miarę progresji zespołu nerczycowego obejmują na stałe podudzia i uda, a następnie okolicę krzyżową, podbrzusze i twarz. Skóra na kończynach jest napięta, pojawiają się zmiany traficzne ze skłonnością do nadkażeń. Utrudnienie odpływu żylnego dodatkowo sprzyja zakrzepicy. 11

Dyslipidemia hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia W łagodnych postaciach zespołu nerczycowego – głównie wzrost stężenia cholesterolu, w cięższych pojawia się również hipertiglicerydemia 12

Dyslipidemia • Przyczyny: - ↑ syntezy VLDL (lipoprotein o bardzo małej gęstości) równolegle do syntezy albumin - ↓ aktywności lipazy lipoproteinowej hydrolizującej VLDL - Utrata z moczem LCAT (acetylotransferazy lecytyno-cholesterolowej) - ↑ aktywności transferazy estrów cholesterolowych - Podwyższone stężenie aterogennej lipoproteiny 13 Lp(a)

Dyslipidemia Hiperlipidemia przyspiesza spadek GFR Pięciokrotnie zwiększa się ryzyko nagłego zgonu sercowego Zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego w surowicy jest objawem nawrotu zespołu nerczycowego lub niepełnej remisji 14

Powikłania • Zaburzenia w układzie krzepnięcia - Zwiększone stężenie czynnika von Willenbranda - Zwiększone stężenie fibrynogenu - Obniżone stężenie białka S (koenzym białka C) - Wzmożona aktywacja płytek krwi sprzyjają jawnej zakrzepicy u ok. . 10% 15

Powikłania • Podatność na zakażenia związane z utratą immunoglobulin, transferyny i ceruloplazminy z moczem 16

Objawy U prawidłowo odżywionych osób dorosłych objawy kliniczne rozwijają się dopiero przy białkomoczu przekraczającym 5 g/24 h. Przy białkomoczu >10 g/24 h nieuchronny jest rozwój pełnoobjawowego zespołu nerczycowego. 17

Objawy • Pienienie się moczu Duża zawartość białka • Obrzęk tkanki podskórnej (zatrzymanie do 4 litrów wody w ustroju może nie być widoczne) Początkowo miękkie, symetryczne występują rano pod oczami i wieczorem wokół kostek. W miarę progresji zespołu nerczycowego obejmują na stałe podudzia i uda, a następnie okolicę krzyżową i twarz. 20

Objawy • Przesięki w jamach ciała Duszność • Obrzęk błony śluzowej przewodu pokarmowego brak apetytu, nudności, bóle brzucha, zmniejszenie działąnia terapeutycznego leków podawanych doustnych. W ciężkich przypadkach wskutek obrzęku śluzówki przewodu pokarmowego i wodobrzusza dochodzi do tzw. przełomów brzusznych, wyrażających się silnymi bólami brzucha i wymiotami. 21

Objawy • Nadciśnienie tętnicze Nie jest stałym objawem zespołu nerczycowego. Stwierdzenie go na początku choroby sugeruje wtórną postać zespołu nerczycowego lub idiopatyczne kłębuszkowe zapalenie nerek na podłożu zmian rozplemowych. • Niedożywienie, wyniszczenie W długotrwałym, źle reagującym na leczenie zespole nerczycowym • Żółtaki powiek W przypadku ciężkiej hiperlipidemii 22

Rozpoznanie • Stwierdzenie nerczycowego białkomoczu oraz 2 z 3 objawów: - Obrzęków - Hipoalbuminemii - hiperlipidemii 23

Badania laoratoryjne – badania moczu biochemiczne – białkomocz - Utrata białka >3, 5 g z moczem w dobowej zbiórce moczu - Iloraz stężeń białka i kreatyniny oznaczonych w próbce porannego moczu i wyrażonych w mg/dl (otrzymana niemianowana wartość odpowiada dobowej utracie białka w gramach) 24

Badania laboratoryjne - badania moczu Badanie mikroskopowe – daje różny obraz, zależnie od przyczyny białkomoczu, np: • Niecharakterystyczny, z brakiem lub okresowym krwinkomoczem i ewentualnie ziarnistościami lipidowymi w przypadku submikroskopowego KZN • Obfitość czerwonych krwinek, wałeczki erytrocytarne i tłuszczowe w przypadku ciężkiego mezangialno-włośniczkowego lub gwałtownie postęującego KZN. 25

Badania laboratoryjne - badania krwi białka osocza - hipoalbuminemia, - zwiększenie odsetka α 2 - i ß-globulin - zmniejszone stężenie Ig. G w pierwotnych kzn, zwiększone w niektórych wtórnych np. SLE niedokrwistość – utrata transferyny z moczem 26

Postępowanie diagnostyczne w pierwszym rzędzie powinno być nakierowane na ewentualne uchwycenie przyczyn wtórnego zospołu nerczycowego 27

Algorytm postępowania 1. Badanie moczu testem paskowym 2. Dokładny wywiad i badanie fizykalne (m. in. . masa ciała oraz ciśnienie tętnicze, objętość moczu dobowego) 3. Badanie ogólne moczu, białkomocz, osad moczu, OB, morfologia, biochemia krwi (elektrolity, funkcja nerek, enzymy wątrobowe, gospodarka lipidowa, glukoza, białko całkowite i albuminy) 28

Algorytm postępowania 4. Wykluczenie najczęstszych przyczyn wtórnego zespołu nerczycowego (schorzenia infekcyjne, nowotworowe, metaboliczne, zaburzenia krzepliwości krwi itd. ) 5. Aktywność hemolityczna dopełniacza, przeciwciała przeciwjądrowe, przeciwciała przeciw cytoplaźmie granulocytów, immunoelektroforeza białek surowicy + test na białko Bence’a-Jonesa w moczu, 29

Badanie histologiczne Histologiczna ocena wycinka nerki pobranego drogą biopsji przezskórnej ma podstawowe znaczenie w ustaleniu etiologii zespołu nerczycowego i leczenia. Można z niej zrezygnować u: - Dzieci < 10 r. ż (czasowo) Osób starszych u których podejrzewa się chorobę układową (cukrzycę, amyloidozę) lub infekcyjną 30

Biposja nerki - wskazania - Zespół nerczycowy Izolowany białkomocz o niejasnej przyczynie Ostra niewydolność nerek Krwinkomocz lub krwiomocz trwały lub epizodyczny o niejasnej etiologii (mimo badań obrazowych i cystoskopii) - Przewlekła niewydolność nerek, poza schyłkową niewydolnością nerek, ponieważ mikroskopowe zmiany odpowiadające tzw. nerce zejściowej nie wnaszą informacji diagnostycznych, prognostycznych ani terapeutycznych. - Upośledzenie czynności nerki przeszczepionej

Biposja nerki - Mikroskopia świetlna Ponad 20 kłębuszków - Badanie immunomorfologiczne Ponad 5 kłębuszków - Mikroskopia elektronowa Co najmniej 2 kłębuszki

Biposja nerki - przeciwwskazania Brak jednej nerki Brak współpracy pacjenta Wielotorbielowatość nerek Skaza krwotoczna Nowotwory nerek Ciężkie niewyrównane nadciśnienie tętnicze Mnogie tętniaki tętniczek nerkowych Wodonercze Schyłkowa niewydolność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy ponad 7 mg/dl) Niedokrwistość znacznego stopnia

Biposja nerki - powikłania Krwinkomocz – stwierdzany w prawie każdym przypadku Ciężki krwiomocz (2 -7%) Krwiaki nadtorebkowe i podtorebkowe (1 -2%) Przetoka tętniczo-żylna (0, 1 -1%) Krwawienie do przestrzeni zaotrzewnowej

Leczenie 1. Przyczynowe 2. Objawowe ( zmniejszenie białkomoczu i obrzęków) Nie należy dążyć do całkowitego ustąpienia obrzęków, ale do ich zmniejszenia tak by nie utrudniały codziennej aktywności 35

Leczenie 1. Leczenie przyczynowe Leczenie immunosupresyjne zależne od typu morfologicznego nefropatii 36

Leczenie 1. Dieta z ograniczeniem: • • • Na+ do 50 – 100 mmol/d ( 2, 4 – 5, 8 g Na. Cl/d) białka 0, 8 – 1 g/kg + 50% ilości traconej z moczem cholesterolu i tłuszczów nasyconych (<30% zapotrzebowania kalorycznego) 2. Odpoczynek z uniesionymi kończynami dolnymi Powoduje przemieszczenie części płynu z tkanki śródmiąższowej do naczyń (zwiększa skuteczność leczenia moczopędnego) 37

Leki moczopędne wydolne nerki i umiarkowane obrzęki - diuretyk tiazydowy + oszczędzający potas, gdy brak efektu diuretyk pętlowy Furosemid dawka początkowa 80 -200 mg i. v (obrzęk kosmków jelitowych ogranicza dostępność biol. ) Ubytek masy ciała o 0, 5 kg/d przy diurezie 2 2, 5 l/d Gdy oligowolemia: - 100 ml 20% roztworu albuminy przed podaniem furosemidu (zwiększenie przestrzeni śródnaczyniowej niezbędnego dla skuteczności działania diuretyku) 38

Leki moczopędne 39

Leki moczopędne - tiazydy Działają na cewkę dystalną, wstawkę a także na początkowy odcinek cewki zbiorczej, zwykle w tych miejscach wchłaniane jest 3 -5% sodu przesączone w kłębuszkach Tiazydy mogą być skutecznymi lekami u chorych z GFR > 30 ml/min Przy długotrwałym stosowaniu ich efekt moczopędny słabnie, aż do rozwoju oporności na ich działanie moczopędne

Leki moczopędne - tiazydy Działania niepożądane: - Znaczna utrata sodu i magnezu - Upośledzenie tolerancji glukozy - Nasilenie reabsorpcji wapnia w cewce dystalnej, co zwiększa jego zawartość w ustroju

Leki moczopędne – diuretyki pętlowe Hamują kotransporter sodowo-chlorkowy w grubym ramieniu wstępującym pętli Henlego, odpowiedzialnego za wchłanianie zwrotne 2030% sodu przesączonego w kłębuszku Lek działa od strony światła pętli Henlego, a jego stężenie w tym miejscu musi być dostatecznie wysokie We krwi krąży w postaci związanej z albuminą, dlatego jest tylko w bardzo niewielkim stopniu filtrowany w kłębuszku nerkowym

Leki moczopędne - diuretyki pętlowe Działąnie moczopędne ma tylko wolna frakcja, lek związany z albuminą nie jest aktywny. Duża albuminuria powoduje zmniejszenie frakcji wolnej leku w świetle cewki Hipoalbuminemia zmniejsza stężenie leku we krwi, zwiększa bowiem objetość ich dystrybucji w przestrzeni pozanaczyniowej. W takich warunkach konieczne jest zwiększenie dawki diuretyku pętlowego.

Leki moczopędne - diuretyki pętlowe • Furosemid Przeważnie 20 -40 mg W stanach oporności np. w zespole nerczycowym lub niewydolności nerek podawany jest w znacznie większych dawkach (do 120 mg a nawet 200 mg) Działanie furosemidu podawanego doustnie ustaje po ok. 8 godzinach, w stanach oporności należy go stosować 3 x dz, co zapobiega zjawisku odbicia, czyli zwiększonego wchłaniania sodu po ustaniu działania leku

Leki moczopędne - diuretyki pętlowe • Furosemid U chorych z zespołem nerczycowym furosemid wchłania się słabo w przewodzie pokarmowym z powodu nudności i wymiotów oraz obrzęku ściany jelita. Przyjmowanie leku w trakcie posiłku może zmniejszać wchłanianie nawet o połowę. Najlepiej furosemid stosować we wlewie kroplowym, co zapobiega zjawisku odbicia.

Leki moczopędne - diuretyki pętlowe W stanach oporności na furosemid należy go podawać dożylnie albo zastosować torazemid, który wchłania się po podaniu doustnym znacznie lepiej niż furosemid. Torazemid ma dodatkowy punkt uchwytu , częściowo blokuje bowiem receptory aldosteronowe w cewce dystalnej.

Leki moczopędne - diuretyki pętlowe Objawy uboczne: - Hipowolemia - Hiponatriemia, hipokaliemia, hipomagnezemia, - Alkaloza metaboliczna - Hiperurykemia - Hiperlipidemia - Głuchota, najczęściej odwracalna

Stosowanie albuminy w leczeniu obrzęków Podawanie albuminy powinno być ograniczone do przypadków ze znaczną hipowolemią i bardzo niskim jej stężeniem we krwi (<2 g/dl). Albumina jest szybko wydalana z moczem, co nasila białkomocz i uszkodzenie nerek. Wiąże w cewce Furosemid i zmniejsza stężenie jego frakcji wolnej, odpowiadającej za działanie moczopędne.

Hamowanie układu RAA IKA: - Obniżają ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe (zmniejszają hiprefiltrację) - Poprawiają efektywność bariery filtracyjnej - Hamują inne niekorzystne działania angiotensyny Zmniejszają białkomocz o około 50% (skuteczność mniejsza przy białkomoczu przekraczającego kilka gramów białka na dobę) Najskuteczniejsze jest skojarzone stosowanie IKA i ARB 49

Profilaktyka przeciwzakrzepowa - Unikanie unieruchomienia i odwodnienia - Profilaktyka przeciwzakrzepowa (heparyna, acenokumarol) stosuje się jedynie u chorych obciążonych dużym ryzykiem (błoniaste KZN i stężenie albuminy <20 g/l) 50

Powikłania 2. Zakażenia W wyniku utraty przeciwciał z moczem dochodzi do upośledzenia odporności, które występuje w ciężkim zespole nerczycowym, zwłaszcza u dzieci. Leczenie zakażeń według ogólnie przyjętych zasad OB jako parametr oceny skuteczności leczenia jest nieprzydatny, gdyż w zespole nerczycowym zwykle znacznie wzrasta. Użyteczne jest oznaczenie stężenia białka C reaktywnego w surowicy. 51

Powikłania 3. Hiperlipidemia Leczenie farmakologiczne włącza się w ciężkim zespole nerczycowym. Zmniejszeniu białkomoczu towarzyszy zwykle spadek stężeń lipidów w osoczu. W leczeniu farmakologicznym hipercholesterolemii zaleca się stosowanie statyny początkowo w małej dawce, ze względu na zwiększone zagrożenie rabdomiolizą. 52

Glomerulopatie wtórne 53

Glomerulopatie wtórne - podział 1. ZAPALNE: • Nefropatia toczniowa • Wtórne gwałtownie postępujące zapalenie kłębuszków nerkowych • Wtórne ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych • Wtórne błoniastorozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek • Wtórne błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek • Wtórne mezangialne kłębuszkowe zapalenie nerek • Wtórne submikroskopowe kłębuszkowe zapalenie nerek 54

Glomerulopatie wtórne - podział 2. NIEZAPALNE • Nefropatia cukrzycowa • Skrobiawica nerek • Choroba złogów immunoglobulin monoklonalnych • Glomerulopatia lipoproteinowa 55

Nefropatia toczniowa Nerkowa manifestacja tocznia układowego Choroba m podłoże immunologiczne, zmiany zapalne w nerkach wynikają z gromadzenia w obrębie kłębuszków kompleksów immunologicznych złożonych z antygenów jądrowych i skierowanych przeciwko nim autoprzeciwciał 56

Epidemiologia • SLE występuje na całym świecie 10 x częściej u kobiet, zwłaszcza w wieku rozrodczym • Częściej dotyczy osób czarnoskórych i Latynosów, ma też w tych populacjach zwykle cięższy przebieg i gorzej rokuje. • U 35 -75% chorych w ciągu 3 lat od rozpoznania SLE stwierdza się zajęcie nerek. 57

Czynniki ryzyka • Czynniki genetyczne - Antygeny układu HLA A 1, B 8, DR 2, DR 3 - Genetyczny niedobór skłądników dopełniacza, zwłaszcza C 1 q, C 2, C 4 - Polimorfizm dwóch genów kodujących interferon • Czynniki środowiskowe - Zakażenia wirusowe (gł. Epstein-Barr, jego DNA stwierdza się prawie u wszystkich chorych) - Promieniowanie ultrafioletowe 58

Patofizjologia Aktywacja układu dopełniacza przez kompleksy immunologiczne uszkadza kłębuszki nerkowe bezpośrednio i pośrednio, za sprawą oddziaływania cytokin prozapalnych i chemokin, powodujących nacieczenie miąższu przez komórki zapalne. Zmiany naprawcze prowadzą do postępującej sklerotyzacji kłębuszków i włóknienia tkanki cewkowo-śródiąższowej 59

Klasyfikacja morfologiczna nefropatii toczniowej wg. WHO Klasa Charakterystyka I Prawidłowe kłębuszki II zmiany mezangialne III nerek IV półksiężyce ogniskowe segmentalne kłębuszkowe zapalenie rozlane kłębuszkowe zapalenie nerek lub błoniastorozplemowe lub nasilone komórkowe podśródnabłonkowe V rozlane błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek VI zaawansowane stwardnienie kłębuszków nerkowych 60

Klasyfikacja morfologiczna nefropatii toczniowej wg. WHO • Klasa II lub Va - ryzyko progresji do schyłkowej niewydolności nerek jest niewielkie. • Klasa III, IV, Vb – tylko 25% chorych przeżywa 10 lat bez niewydolności nerek • W przebiegu leczenia może dochodzić do zmian klasy, częściej w kierunku progresji, choć obserwowano też zmiany w odwrotnym kierunku pod wpływem leczenia. 61

Obraz kliniczny • Białkomocz (100%, białkomocz nerczycowy 45 -65%) • Krwinkomocz (80%, krwiomocz 1 -2%) • Nadciśnienie tętnicze (15 -50%) • Upośłedzenie czynności nerek (↓GFR) (40 - 85%) • Gwałtownie postępująca niewydolność nerek (30%%) • Zaburzenia czynności cewek nerkowych (60 – 80%) • Hiperkaliemia (15%) • Ostra niewydolność nerek (1 -2%) ( 62

Obraz kliniczny Na podstawie analizy obrazu klinicznego można tylko w przybliżeniu i z ograniczonym prawdopodobieństwem przewidzieć typ zmian morfologicznych w nerkach i przebieg choroby 63

Diagnostyka • Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) – serologiczny test przesiewowy - >95% chorych, ich miano nie ma jednak wartości diagnostycznej ani prognostycznej • Przeciwciała przeciwko natywnemu DNA (ds. DNA) • Przeciwciała przeciw antygenowi Sm – wskazują na zajęcie nerek i obciążają rokowanie • Przeciwciała antykardiolipinowe klasy G • Hipokomplementemia (gł. C 1 q, C 3, C 4) 64

Rozpoznanie Kryterium klinicznym rozpoznania nefropatii toczniowej jest obecność cech uszkodzenia nerek u osoby z rozpoznanym SLE po wykluczeniu innych przyczyn nefropatii Wskazania do biopsji nerki: • Wątpliwości diagnostyczne • Białkomocz > 2 g/d • Pojawienie się aktywnego osadu moczu • Postępująca niewydolność nerek Wynik badania morfologicznego wycinka nerki jest przydatny przy wyborze leczenia 65

Czynniki ryzyka progresji • - Niemodyfikowalne: Płeć męska Rasa czarna Wiek <24 i >55 lat Zajęcie ponad 50% kłębuszków półksiężycami - Nasilone zmiany śródmiąższowe 66

Czynniki ryzyka progresji • Modyfikowalne: - Glikokortykoidy w monoterapii (dla postaci proliferacyjnych) - Początkowe stężenie kreatyniny >1, 2 -2, 0 mg/dl bez poprawy po 48 tyg. leczenia - Zespół nerczycowy nieulegający remisji - Nadciśnienie tętnicze - Hematokryt <26% - Wielokrotne nawroty - Zła współpraca z chorym 67

Leczenie • Klasa I i II z białkomoczem <1 g/24 h i prawidłową czynnością nerek regularne badanie ogólne moczu i monitorowanie stężenia kreatyniny z wyliczeniem e. GFR 68

Leczenie 1. Indukcja remisji: • GKS – początkowo metylprednizolon 0, 5 - 1 g/d we wlewach i. v. przez 3 kolejne dni, powtarza się po 4 tygodniach • Cyklofosfamid – 0, 5 – 1 g/d we wlewie i. v. co 4 tygodnie 2. Podtrzymanie remisji • GKS – prednizon p. o. 10 – 20 mg codziennie lub co drugi dzień • Cytostatyki – azatiopryna; mykofenolan mofetylu 3. Leczenie nerkozastępcze 69

Wtórne ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS) Przyczyny: 1. Hiperfiltracja • • Nefropatia refluksowa Złośliwe nadciśnienie tętnicze ↓ ilości czynnego miąższu nerki Znaczna otyłość 2. Czynniki toksyczne • • Nefropatia heroinowa Pamidronian 3. Zakażenie HIV 70

Wtórne błoniastorozplemowe KZN (MPGN) Przyczyny: 1. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C 2. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B 3. SLE 4. Krioglobulinemia mieszana niezwiązana z HCV 5. Zakażenia bakteryjne (np zapalenie wsierdzia) 6. Zespoły limfoproliferacyjne 71

Wtórne błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek Przyczyny: 1. Nowotwory, głównie guzy lite ( rak płuca, żołądka, jelita grubego) 2. SLE 3. Zakażenie HBV i HCV 4. Leki – penicylamina, złoto, NLPZ, kaptopryl 5. Kiła wrodzona i wtórna (rzadko) 72

Wtórne mezangialne KZN (MGN) Najczęściej wtórna nefropatia Ig. A w przebiegu: • • Plamicy Schonleina Henocha Marskości wątroby Celiakii Zakażenia HIV Złogi Ig. A w kłębuszkach stwierdza się: • u większości chorych na plamicę Schonleina Henocha • 1/3 chorych z marskością wątroby • 1/3 chorych na celiakię • 8% zakażonych HIV Przebieg z niewielkim białkomoczem i krwinkomoczem 73

Wtórne submikroskopowe KZN Przyczyny: 1. Leki – głównie NLPZ 2. Zespoły limfoproliferacyjne Gdy przyczyną są NLPZ często współwystępuje ostre śródmiąższowe zapalenie nerek Po odstawieniu leku samoistne ustąpienie białkomoczu po kilku miesiącach 74

Nefropatia cukrzycowa Przewlekłe powikłanie cukrzycy o charakterze mikroangiopatii. Do rozpoznania uprawnia spełnienie kryteriów diagnostycznych przewlekłej choroby nerek u chorego z cukrzycą i wykluczenie niecukrzycowej etiologii. 75

Definicja • Utrzymujące się ponad 3 miesiące, wywołane przez cukrzycę, uszkodzenie nerek, definiowane jako obecność strukturalnych lub czynnościowych nieprawidłowości nerek z prawidłową lub zmniejszoną filtracją kłębuszkową (GFR). 76

Epidemiologia • Najczęstsza przyczyna przewlekłej choroby nerek i ich schyłkowej niewydolności • 20 -30% ogółu chorych na cukrzycę • U 30 -40% chorych na cukrzycę ryzyko rozwoju choroby nerek zwiększa uwarunkowanie genetyczne • Właściwe postępowanie nefroprotekcyjne zapobiega ujawnieniu choroby u części z nich. • Zwiększa ryzyko powikłań sercowonaczyniowych i zgonu, które wzrasta w miarę postępu uszkodzenia nerek. 77

Kryteria • Wczesnym wskaźnikiem uszkodzenia nerek jest zwiększone wydalanie albuminy w moczu, przekraczające 30 mg/24 h lub 20 μg/min (mikroalbuminuria) - współistniejąca z retinopatią cukrzycową - u chorego na cukrzycę typu 1 trwającą co najmniej 10 lat albo • Makroalbuminuria 78

Różnicowanie mikroalbuminurii • Wysiłek fizyczny w ciągu poprzedzających 24 godzin • Stan zapalny • Gorączka • Przewlekła niewydolność serca • Znaczna hiperglikemia • Ciąża • Wysokie nadciśnienie tętnicze • Zakażenie ukłądu moczowego • krwiomocz 79

Wątpliwości diagnostyczne • Nie stwierdza się retinopatii cukrzycowej • GFR ma niskie wartości lub szybko się zmniejsza • Szybko nasila się białkomocz • Występuje nadciśnienie tętnicze oporne na leczenie • Aktywny osad moczu ( erytrocyty, leukocyty, wałeczki inne niż szkliste) • GFR zmniejsza się o ponad 30% w 2 -3 miesię ce po rozpoczęciu leczenia inhibitorem ACE lub 80 sartanem

Patofizjologia Zmiany wywołane przez hiperglikemię: - Hemodynamiczne: ↓przesączania kłębuszkowego, aktywności układu RAA, biosyntezy endoteliny i NO - Metaboliczne: Nadprodukcja zaawansowanych produktów glikacji białek (AGE), aktywacja reduktazy aldozowej i szlaku poliolowego, z nagromadzeniem sorbitolu i niedoborem mioinozytolu 81

Patogeneza Czynniki środowiskowe: - Hiperglikemia Nadciśnienie tętnicze (w cukrzycy t. 2) Dyslipidemia Nadmierne spożywanie białka Palenie papierosów Niedokrwistość Czynniki genetyczne 82

Czynniki ryzyka - Dodatni wywiad rodzinny w kierunku nadciśnienia tętniczego - Rozpoznanie cukrzycy przed 20 r. ż. (typ 2) - Obecność retinopatii cukrzycowej - Płeć męska - Rasa czarna, latynosi, Indianie - Dotychczas zła kontrola glikemii - Nadciśnienie tętnicze - Hipercholesterolemia - Palenie papierosów 83

Nefropatia cukrzycowa 84

Diagnostyka • Badania przesiewowe u chorych na cukrzycę (złoty standard) co roku. Należy je rozpocząć po 5 latach od rozpoznania cukrzycy t. 1 i bezpośrednio po rozpoznaniu cukrzycy t. 2 i opanowaniu hiperglikemii. - Oznaczanie ilorazu stężenia albuminy do kreatyniny (UACR) w przygodnej próbce moczu. N<30 mg/g - Oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy z wyliczeniem szacunkowej wartości e. GFR 85

Diagnostyka • Zwiększenie albumin wykryte w badaniu przesiewowym należy potwierdzić (po wykluczeniu zakażenia układu moczowego) w dwóch kolejnych porannych próbkach moczu w okresie 3 -6 miesięcy. Znaczenie diagnostyczne ma albuminuria >30 mg/g w co najmniej dwóch z trzech oznaczeń. 86

Różnicowanie • Zakażenie układu moczowego (trzykrotnie częściej występuje u chorych z cukrzycą) często z mikroalbuminurią • Nefropatia niedokrwienna, częsta szczególnie w cukrzycy t. 2 • Niecukrzycowe przewlekłe choroby nerek 87

Badania dodatkowe • - Badania biochemiczne Ocena albuminurii Badanie ogólne moczu Oznaczenie e. GFR Oznaczenie glikemii i Hb. A 1 c Oznaczenie parametrów gospodarki lipidowej 88

Badania dodatkowe • Badania mikrobiologiczne – posiew moczu – wykrywanie zakażeń układu moczowego • USG nerek – u pacjentów z cukrzycą t. 1 (rzadziej t. 2) w stadium 1 -3 zwiększone wymiary nerek, w stadium 4 -5 zmniejszone wskutek postępującego włóknienia. USG Doppler – badanie wstępne przy podejrzeniu zwężenia tętnic nerkowych. 89

Badania dodatkowe • • • USG serca Badanie okulistyczne Badania genetyczne 90

Leczenie Celem leczenia jest: - zahamowanie progresji upośledzenia czynności nerek - Zmniejszenie ryzyka powikłań sercowonaczyniowych i zgonu 91

Leczenie Należy dążyć do: - Optymalnej kontroli glikemii - Utrzymywania ciśnienia tętniczego <130/80 mm. Hg za pomocą leków blokujących układ RAA, zwykle w połączeniu z diuretykami - Utrzymywanie stężeń cholesterolu LDL<100 mg/dl dzięki leczeniu statynami (leki pierwszego wyboru) - Modyfikacja diety (ograniczenie białka do 0, 8 g/kg m. c. ) - Uzyskanie wskaźnika masy ciała w zakresie 18, 5 -24, 9 kg/m 2 - Eliminacja wszystkich czynników ryzyka sercowonaczyniowego 92

Leczenie • Zasady leczenia nefroprotekcyjnego: - Zapewnienie jak najlepszego wyrównania metabolicznego (hiperglikemia, dyslipidemia, otyłość) - Wczesne wdrożenie leków nefroprotekcyjnych: Inhibotorów ACE, sartanów - Utrzymywanie ciśnienia tętniczego < 130/80 mm. Hg ( gdy białkomocz > 1 g/d - <125/75 mm. Hg) - Zmniejszenie hiperfiltracji i RR przez eliminację białka i sodu w diecie - Unikanie nefrotoksyn, papierosów, nadmiaru kofeiny - Leczenie niedokrwistości u chorych z niewydolnością nerek 93

Leczenie • Pacjenci w 4 stadium cukrzycowej choroby nerek powinni być kwalifikowani do leczenia nerkozastępczego, a leczenie to należy rozpoczynać przy e. GFR <20 ml/min/1, 73 m 2 94

Oporność na leczenie • Szybko narastający białkomocz • Szybko zmniejszający się GFR • Oporne nadciśnienie tętnicze Wskazują na współistnienie niecukrzycowej choroby nerek i nakazują szczegółową diagnostykę nefrologiczną 95

Skrobiawica nerek 96

Definicja Grupa chorób charakteryzujących się odkładaniem w przestrzeni zewnątrzkomórkowej amorficznego białka o budowie włókienkowatej. 97

Podział - Pierwotna – związana z gammapatią monoklonalną (AL – light chain amyloidosis) - Wtórna – odczynowa (AA) – w przebiegu przewlekłych chorób zapalnych oraz nowotworowych Podział ten nie jest ścisły, ponieważ amyloidoza AL może także występować wtórnie u chorych ze szpiczakiem plazmocytowym i innymi nowotworami immunocytowymi. 98

Epidemiologia Pierwotna postać AL jest rzadką chorobą. 10 przypadków na 1 mln mieszkańców w USA 2/3 przypadki – mężczyźni średnio 62 lata Wtórna postać AA dotyczy 15% chorych ze szpiczakiem plazmocytowym, znacznie rzadziej wikła przebieg innych chorób limfoproliferacyjnych. 99

Skrobiawica pierwotna Białkiem prekursorowym są łańcuchy lekkie (AL) lub łańcuchy ciężkie (AH) immunoglobulin Może być idiopatyczna lub występować wtórnie u chorego ze szpiczakiem plazmocytowym, rzadziej z makroglobulinemią Waldenstroma lub innymi chorobami limfoproliferacyjnymi. Nieprawidłowe białko jest od urodzenia ale choroba ujawnia się między 30 a 70 r. ż. 100

Skrobiawica wtórna Odczynowa, reaktywna, nabyta. Odkładanie surowiczego amyloidu A, który jest białkiem ostrej fazy. 101

Skrobiawica wtórna Jest powikłaniem przewlekłych chorób zapalnych: - Gruźlica Sarkoidoza Choroba Leśniowskiego-Crohna Osteomyelitis Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Reumatoidalne zapalenie stawów Choroba Castelmana i inne oraz nowotworów - Raka nerki - Raka wątroby - Choroby Hodgkina 102

Skrobiawica występuje również w rodzinnej gorączce śródziemnomorskiej dziedziczonej w sposób autosomalny recesywny 103

Kliniczne objawy skrobiawicy zależą od tego, czy jest ona uogólniona, czy dotyczy tylko jednego narząd, a także od rodzaju białka prekursorowego. Objawy wynikające z nacieczenia amyloidem poszczególnych narządów pojawiają się zwykle wtedy, gdy dochodzi do upośledzenia ich funkcji. 104

Skrobiawica nerek - Białkomocz W przeważającej większości jest amyloidoza wtórna. Jest jedną z najczęstszych przyczyn zespołu nerczycowego. Choroba postępuje i niezależnie od wielkości białkomoczu prowadzi do niewydolności nerek. - Krwinkomocz 105

Diagnostyka - Biopsja - tkanki tłuszczowej brzucha - śluzówki dziąsła - śluzówki odbytnicy - szpiku - wątroby - nerki 106

Diagnostyka Wykrycie amyloidu w bioptacie jednego narządu uzasadnia rozpoznanie amyloidozy uogólnionej. W przypadku amyloidozy pierwotnej AL. Metodą immunofiksacji lub immunoelektroforezy należy zidentyfikować białko monoklonalne we krwi lub w moczu. 107

Leczenie skrobiawicy AL Cel: zmniejszenie populacji komórek plazmatycznych produkujących amyloidogenne łańcuchy lekkie immunoglobulin - Leki alkilujące - Przeszczepianie szpiku lub komórek macierzystych 108

Leczenie skrobiawicy AA Cel: redukcja stężenia białka SAA, będącego prekursorem włókien amyloidu. Zasadnicze znaczenie ma prewencja rozwoju amyloidozy – zwalczanie każdego stanu zapalnego Nie udowodniono skuteczności inhibitorów ACE w leczeniu białkomoczu w przebiegu amyloidozy 109

Układowe zapalenia naczyń

Układowe zapalenie naczyń Grupa chorób związanych z reakcją zapalną w ścianie naczyń krwionośnych. Nacieczenie jej przez leukocyty może prowadzić do uszkodzenia i martwicy, a następstwem jest krwawienie i zwężenie światła naczynia. Wywołuje to niedokrwienie i martwicę zaopatrywanego narządu. Zapalenie naczyń może być chorobą pierwotną o nieznanej etiologii lub wtórną, czyli spowodowaną inną patologią ogólnoustrojową.

Układowe zapalenie naczyń Zapalenia małych naczyń Związane z obecnością ANCA - Ziarniniakowatość Wegenera - Mikroksopowe zapalenie naczyń - Zespół Churga-Strauss Związane z tworzeniem kompleksów immunologicznych - Plamica Schonleina-Henocha - Zapalenie naczyń związane z samoistną krioglobulinemią - Leukocytoklastyczne zapalenie małych naczyń skóry

Układowe zapalenie naczyń Zapalenia średnich naczyń - Guzkowe zapalenie tętnic - Choroba Kawasaki - Pierwotne zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego Zapalenia dużych naczyń - Choroba Takayasu - Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic

Wtórne układowe zapalenie naczyń Występują w przebiegu: - Chorób układowych tkanki łącznej (toczeń trzewny, reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa, zespół Sjogrena) - Nieswoistych zapaleń jelit - Zakażeń, głównie wirusowych (HBV, HIV, arbowirusy, parvowirus B 19) - Reakcji nadwrażliwości - Nowotworów złośliwych - Terapii niektórymi lekami

Ziarniniakowatość Wegenera - Martwicze ziarniniakowate zapalenie obejmujące małe i średnie naczynia, zwłaszcza górnych dróg oddechowych, płuc oraz nerek. - Związane jest w ponad 75% z obecnością przeciwciał c-ANCA, w 20% z p-ANCA. Czasami też choroba przebiega bez obecności wykrywalnych przeciwciał ANCA.

Ziarniniakowatość Wegenera Objawy kliniczne: Postać ograniczona – obejmuje jeden narząd – płuca lub nerki – u 15% młodych chorych (najczęściej kobiet) Postać uogólniona – najczęstsze jest zajęcie procesem zapalnym Nerek – 80% Skóry – 40% Płuc – 90% Nosogardła – 90% Stawów – 60% Układu nerwowego – 50% Układu pokarmowego – 50% Rzadziej oka, serca, cewki moczowej, prostaty, przyusznic, tarczycy, wątroby, gruczołu piersiowego.

Ziarniniakowatość Wegenera Kryteria rozpoznania: (spełnienie dwóch z czterech kryteriów) 1. Wrzodziejące zapalenie błony śluzowej nosa lub jamy ustnej lub obecność ropnej lub krwawej wydzieliny z nosa 2. Nieprawidłowy obraz radiologiczny klatki piersiowej z obecnością ziarniniaków lub zlokalizowanych nacieków zapalnych 3. Nieprawidłowy osad moczu z erytrocyturią lub wałeczkomoczem 4. Potwierdzone histologicznie zapalenie naczyń

Ziarniniakowatość Wegenera Leczenie indukcyjne: Glikokortykosteroidy z lekami cytostatycznymi (cyklofosfamid - lek z wyboru) Plazmafereza – w ciężkich przypadkach przebiegających z niewydolnością oddechową, u chorych wymagających leczenia nerkozastęczego, z wysokim mianem ANCA lub przy współistnieniu przeciwciał anty-GBM Leczenie podtrzymujące: Prednizon łącznie z metotreksatem, azatioprynąlub mykofenolanem mofetilu Leczenie powinno trwać 12 -18 miesięcy pod warunkiem ustąpienia objawów klinicznych i nieobecności ANCA

Choroba Goodpasteure’a Charakteryzuje się współistnieniem gwałtownie postęującego kłębuszkowego zapalenia nerek i krwotocznego zapalenia płuc z obecnością przeciwciał skierowanych przeciwko składnikom kolagenu w błonie podstawnej kłębuszków nerkowych i pęcherzyków płucnych.

Choroba Goodpasteure’a Patogeneza choroby związana jest z powstawaniem przeciwciał skierowanych przeciwko tzw. antygenowi Goodpasteure’a (anty-GBM). Antygen ten obecny jest w błonie podstawnej kłębuszków nerkowych i pęcherzyków płucnych co tłumaczy ograniczony charakter choroby

Choroba Goodpasteure’a Objawy płucne: U 2/3 chorych objawy płucne wyprzedzają lub współistnieją z zajęciem nerek. Chorzy zgłaszają kaszel, duszność, skrócenie oddechu i krwioplucie. Objawy mogą mieć charakter umiarkownay lub manifestować się masywnymi, zagrażającymi życiu krwotokami.

Choroba Goodpasteure’a Objawy nerkowe: Ostry zespół nefrytyczny z nadciśnieniem tętniczym, wykładnikami aktywnego osadu moczu i obrzękami. Czynność nerek jest upośledzona już w chwili rozpoznania, a w czasie kolejnych dni i tygodni może postępować osiągając stopień wymagający leczenia nerkozastępczego.

Choroba Goodpasteure’a - Rozpoznanie opiera się na wymienionych objawach klinicznych Stwierdzeniu: Leukocytozy Niedokrwistości Obecności przeciwciał anty-GBM w surowicy

Choroba Goodpasteure’a Nie jest przeciwwskazaniem do przeszczepienia nerki, o ile nie stwierdza się wykładników aktywności klinicznej ilub immunologicznej choroby (przeciwciała anty-GBM). Przyjmuje się, że należy odczekać 9 -12 miesięcy od ustąienia objawów klinicznych i zniknięcia przeciwciał do zakwalifikowania chorego do transplantacji

Choroba Goodpasteure’a Leczenie: Zmiany w płucach mogą ulec remisji po podaniu odpowiednich dawek doustnych lub dożylnych glikokortykosteroidów. Zajęcie dodatkowo nerek wymaga dodatkowo zastosowania wymiennych przetaczań osocza w skojarzeniu z leczeniem immunosupresyjnym. Plazmaferezy pozwalają na usunięcie przeciwciał, a leczenie immunosupresyjne zapobiega powstawaniu nowych

Plamica Schönleina Henocha Układowe zapalenie małych naczyń związanym z tworzeniem i odkładaniem się kompleksów immunologicznych zawierających immunoglobulinę A w tkankach w połączeniu z reakcją zapalną w naczyniach.

Plamica Schönleina Henocha Manifestuje się przede wszystkim zajęciem: • Skóry - 90% - zmiany o charakterze pokrzywki lub grudkowej wysypki krwotocznej zlokalizowane są głównie na powierzchniach wyprostnych kończyn górnych i dolnych, w okolicy kostek i na pośladkach • Stawów – 75% - dolegliwości bólowe dotyczą przede wszystkim kostek i kolan, rzadziej łokci czy nadgarstków • Przewodu pokarmowego – 60% - kolkowe bóle brzucha, obecność smolistych stolców, wymiotów i nudności

Plamica Schönleina Henocha • Nerek – 50% - objawy pojawiają się zazwyczaj po kilku dniach lub tygodniach od pojawienia się pierwszych objawów układowych. Stwierdza się erytrocyturię, wykładniki aktywnego osadu moczu, białkomocz, a w 2050% przypadków zespół nerczycowy. Ostra zapalna niewydolność nerek może rozwinąć się jako konsekwencja zewnątrzwłośniczkowego KZN