Fejldsi rendellenessgek s okaik H Mink Krisztina Semmelweis

Fejlődési rendellenességek és okaik H. -Minkó Krisztina Semmelweis Egyetem Anatómiai, Szövet- és Fejlődéstani Intézet 2017

Morphogenesis versus dysmorphogenesis Az eredetileg lapos, háromrétegű embriópajzsból a morfogenezisnek nevezett folyamat során alakul ki a háromdimenziós embrió, majd a szervkezdemények, amelyek a felnőttkori szerveket, szervrendszereket adják. A morfogenezis a differenciálódás, növekedés eredménye. A differenciációs növekedést számos alapvető sejtes viselkedés vezérli, mint például a sejt alakjának, méretének, pozíciójának, számának és adhezivitásának változása. Ha ezeket a folyamatokat valami megzavarja (mutáció, környezeti hatás=teratogén vagy a kettő kombinációja) az embriogenezis során, a fejlődés, növekedés abnormális lesz és a dysmorphogenezis eredményeként strukturális születési hiba alakul ki.

SZÜLETÉSI RENDELLENESSÉGEK, TERATOLÓGIA TÖRTÉNETE A teratológia a szörnyek (torzok) tana, méhen belüli magzati ártalmakkal foglalkozik, az abnormális fejlődés okait, mechanizmusait kutatja. Az Ókorban, Középkorban, vagy ma a természeti népeknél a torzszülöttek magyarázata: szemmel verés, paráználkodás az ördöggel vagy ördöngős lelkekkel Az első természettudományos megfigyelések Ambroise Paré nevéhez fűződnek (XIV. századi francia hadisebész: öröklődő rendellenességek; mechanikai ok: a méh összenyomódása) Meckel (1830): a fejlődési rendellenességek demonstrálják a normális emberi egyedfejlődés alapelveit (innen származik a régi, ma már nem használt neve a fejlődési rendellességekkel születetteknek: torzok (monster)) St. Hilaire: teratologia: a szörnyek (torzok) tana 1941 Gregg (Ausztrália): terhes anyák rubeolafertőződése: az újszülöttnél látó-, hallószervi és szívfejlődési rendellenességek 1960 -as évek: Thalidomide botrány (phocomelia)

Fejlődési rendellenesség: Istenség szobrocskája a Csendes óceáni szigetvilágból A. Paré madárfiúja (az egyik 1520 -as kiadású könyvéből) cisztás hygroma colli folyadékkal telitett ciszta a magzat nyaki részén, a hát oldalán, nagyon ritka sirenomelia („összeolvadt lábak”)

Sirenomelia Caudal dysplasia, also called caudal regression syndrome, caudal agenesis, or sacral agenesis, is characterized by varying degrees of (1) flexion, inversion, and lateral rotation of the lower extremities; (2) anomalies of lumbar and sacralvertebrae; (3) imperforate anus; (4) agenesis of the kidneys and urinary tract; and (5) agenesis of the internal genital organs except for the gonads. In extreme cases, the deficiency in caudal development leads to fusion of the lower limb buds during early development, resulting in a ‘‘mermaid-like’’ habitus called sirenomelia (Fig. 3 -18) It is believed that they all arise from defects resulting from abnormal growth and migration during gastrulation.

Insulin mint teratogen, Brachyury mutáció In animal models, caudal dysplasia can be induced by both environmental factors and mutations. Milagros Cerron born with sirenomelia, later underwent a successful operation to separate her legs. Despite undergoing 150 operations during her relatively short lifetime, she still passed away in 2009 at the age of 10. http: //www. spillednews. com/2016/08/mermaid-likefoetus-woman-terminates. html

Dysmorphogenesis mind malformáció, mind deformáció eredménye lehet. A malformáció primer morfológiai defektus egy szervben, vagy testrészben. Olyan rendellenes fejlődési eseményekből ered, amelyek közvetlenül részt vesznek az adott szerv vagy testrész fejlődésében. Például a velőcső nem megfelelő záródása velőcső malformációt eredményez (spina bifida, illetve anencephalia). Ehhez hasonlóan az ujjak nem megfelelő szeparálódása syndactyliát eredményez, ami fuzionált ujjakat jelent. A deformáció szekunder morfológiai defektus ami egy szervre vagy testrészre vonatkozik és mechanikai hatások eredménye. A deformációk közvetett módon befolyásolják egy szerv, vagy testrész fejlődését. Például ha nem elég az amnion folyadék mennyisége (oligohydramnios), a lábak deformációja jöhet létre a mechanikai hatások eredményeképpen (dongaláb). Dysmorphogenezis kialakulhat egy izolált szervben vagy testrészben, vagy a rendellenességek közös okból származó speciális mintázatban fordulhatnak elő. Az utóbbi esetben az állapotot szindrómának nevezik. A Down szindróma (21 -es triszómia) és a 22 q 11. 2 deléciós szindróma is genetikai mutációk eredménye. Más szindrómák lehetnek teratogén környezeti hatás eredményei pl. a fetalis alkohol szindróma (fetal alcohol spectrum disorder).

Teratogének Olyan környezeti (nem genetikus) faktorok, anyagok, amelyek rendellenes fejlődést okoznak ha a magzat a fejlődés bizonyos kritikus fázisaiban magas (elégséges) koncentrációban találkozik velük. Teratology: „study of (developmental) monsters”

Az embrió érzékenysége a teratogénekre • 0 -3. embrionális hét (EH): „to be or not to be”, azaz a teratogén vagy elpusztítja az egész embriót (vetélés), vagy csak néhány sejtet, és ezeket pótolja a többi (nincs fejlődési rendellenesség) • 3 -8. EH: a legérzékenyebb időszak: a legsúlyosabb anomáliák ekkor fejlődnek ki. Később, a • 8. EH után már csak enyhébb morfológiai, vagy csak funkcionális defektusok alakulnak ki (mint pl. mentális retardáció).

• Az általános „embrionális érzékenységen” belül az egyes szervek, illetve szervtelepek érzékenységi periódusa nem egyforma: vannak a korai időszakban érzékeny szervek (szív), mások később érzékenyek a teratogénekre (külső nemi szervek), ismét mások végig érzékenyek (központi idegrendszer). Sémásan: egy szerv érzékenységi görbéje (érzékenységi periódusa)

• A fejlődési rendellenességek gyakorisága (incidencia): az összes élve születés 2 -3%-a, de ha az első életévben „előjött” fejlődési rendellenességeket is beleszámoljuk, akkor 4 -6%. • A fejlődési rendellenességek skálája az enzim- (fehérje-) defektustól (lásd később biokémia: anyagcsere defektusok, mint pl. fenilketonuria, galaktozémia), amelynek esetenként egyáltalán nincs morfológiai következménye, a súlyos anatómiai eltérésekig terjed (folyamatos átmenet).

Súlyos fejlődési rendellenességek A normális fejlődéstől drasztikus eltérés Prenatalis, perinatalis halálhoz vezethet A születés után orvosi beavatkozás szükséges Súlyos fizikai fogyatékosság Látható torz test vagy testrész Enyhe fejlődési rendellenességek Kisfokú morfológiai vagy funkcionális eltérés Nem igényel orvosi beavatkozást Kisfokú kozmetikai hiba

Súlyos fejlődési rendellenességek felosztás szervrendszerek szerint Idegrendszeri Cardiovascularis Emésztő- és légző ~ 7 % anencephalus spina bifida encephalocele microcephalus hydrocephalus nagyerek transpositioja ventricular septum defectus hypoplasiás bal szívfél coarctactio aortae szájpad hasadék ajak hasadék oesophagus atresia, stenosis vékonybél atresia, stenosis anorectalis atresia, stenosis ~20 % ~9. 3% Musculo-skeletalis congenitalis csipőficam végtag rövidülés hernia diaphragmatica exomphalos gastroschisis ~24 % Kiválasztó rendszer ~6. 4 % hypospadias renalis agenesis, dysgenesis cysticus veseelváltozás pelvis renalis, ureter obstructiv defectusa Genitalis ~12 % egyszarvú, kétszarvú uterus cryptorchidism kromoszómális ~9. 5% trisomia 21 (Down syndroma) trisomia 18 (Edwards syndroma) Az újszülöttek ~ 3%-ánál súlyos morfológiai anomáliát diagnosztizálnak Gyermekhalálozás fejlődési rendellenességgel születettek között: ‹ 20%

Enyhefokú fejlődési anomáliák Cardiovascularis rendszer Bőr persitáló ductus arteriosus, foramen ovale apertum triviális, vagy fiziológiás valvularis regurgitáció… Bőr cysta Nem-kavernás egyedi hemangioma (<10 cm dia. ) = naevus flammeus…. . http: //bestpractice. bmj. com/best-practice/ images/bp/en-gb/766 -1 -hlight_default. jpg https: //i. ytimg. com/vi/g_z. QEQBLv_g/hqdefault. jpg Gastrointestinalis rendszer Hepatomegalia, splenomegalia Meckel diverticulum – ductus omphaloentericus maradványa https: //encrypted-tbn 0. gstatic. com/ images? q=tbn: ANd 9 Gc. Sb. U 199 kxnp 3 k 1 T 4 Mrf. Lj 1 q. Ptoj_ OWECkknq 07 YFc. TS_FYSf. OQP naevus flammeus hemangioma simplex Felszíni és mély dilatált capillarisok a bőrben http: //thehealthscience. com/ thsattachs/939954/111918441287277. jpg

Súlyos fejlődési rendellenességek: látható torz test vagy testrész

Súlyos fejlődési rendellenességek: látható torz test vagy testrész

Az okok

Súlyos fejlődési rendellenességek felosztás okok szerint Genetikus Környezeti tényezők. A fejlődési rendellenességek több mint 50%-ának nem ismert az oka!!!!! terra incognita…. . „A leírás végtelen és könnyű: a magyarázat korlátozott és nehéz” Hippocrates NAGY REMÉNYEK A MEGÉRTÉSRE: The Human Genome Project (HGP) -international scientific research project -to determine the sequence of chemical base pairs which make up DNA -identifying and mapping the approximately 20, 000– 25, 000 genes of the human genom -in May 2006, the sequence of the last chromosome was published in the journal Nature

környezet 7%

Genetikai okok Abnormalis chromosoma szám Trisomia 21 – Down syndroma Trisomia 13 Trisomia 18 Monosomia: sex chromosoma 45 X 0 – Turner syndroma női fenotípus de: nem fertilis Abnormal chromosoma struktúra Deletio Duchenne-f. dystrophia muscularis X-chromosoma 5 -ös chromosoma deletio a rövid karon Cri du chat syndroma Gén mutáció Domináns vagy recessiv autosomális vagy nemi chromosomához kötött autosomalis recessiv polycystás vesebetegség (perinatalis típus) autosomalis domináns polycystás vesebetegség Duplicatio Reciprok translocatio (felnőtt típusú) 1: 400– 1: 1, 000 X-chromsomához kötött recessive hemophilia

http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/

A kromoszómamutációk alapja Az aneuploidia alapja a meiózis (első metafázisa) során nem válik szét egy (homológ) páros (nondisjunction)

A Down szindróma az egyik leggyakoribb kromoszóma rendellenesség Down szindróma: a 21. kromoszóma három példányban (21 trisomia). Tünetei: mongolredő, arcfejlődési rendellenesség, mentalis visszamaradottság, majomredő (tenyéren)

21 -es chromosoma – a legkisebb csak 200 - 250 gén Down szindróma Gének, amelyeknek szerepe lehet a Down syndroma kialakulásában: Overexpresszió!! COL 6 A 1 – overexpresszió: szívfejlődési rendellenesség ETS 2 – overexpresszió: skeletal anomaliák CAF 1 A – overexpresszió: DNS synthesist károsítja Cystathione Beta Synthase (CBS) – overexpresszió: DNS metabolismust és reparációt károsítja DYRK – overexpresszió: mentalis retardáció CRYA 1 – overexpresszió: cataracta Dr. Jérôme Lejeune Mozaicismus! trisomiás sejtek %-a eltérő az izmokban, az agyban, vérben, bőrben -vannak normális kromoszómaszámú sejtek -kevésbé súlyos Down syndroma Jérôme Lejeune 1959 -ben fedezte fel, hogy a Down syndromát egy extra chromosoma okozza Sottish award-winning film and TV actress Paula Sage

Abnormalis kromoszóma szám Down syndroma – 21 -es chromosoma - trisomia 21 non-disjunctio Egy számfeletti 21 -es chromosoma – bizonyos gének overexpressziója a 21 -es chromosomán 88% nondisjunctio a maternalis gameta, nondisjunctio 8% nondisjunctio a paternalis gameta képződésekor 1 / 800 -1, 000 újszülött 1/700 újszülött (friss adat) „Between 1979 and 2003, the number of babies born with Down syndrome increased by about 30%”

Hogy hogyan függ össze a triszómia és a fenotipus egyelőre nem tisztázott

Egyéb aneuploidiás esetek: fent: 13. trisomia (megintcsak arcfejlődési rendellenesség, pl. nostril: egy orrlyuk, fülfejlődési, agyfejlődési rendellenesség lent: 18. trisomia (rocker bottom feet)

Trisomy of 13. Trisomy 13, also called Patau syndrome, is a chromosomal condition associated with severe intellectual disability and physical abnormalities in many parts of the body. Individuals with trisomy 13 often have heart defects, brain or spinal cord abnormalities, very small or poorly developed eyes (microphthalmia), extra fingers or toes, an opening in the lip (a cleft lip) with or without an opening in the roof of the mouth (a cleft palate), and weak muscle tone (hypotonia). Due to the presence of several life-threatening medical problems, many infants with trisomy 13 die within their first days or weeks of life. Only five percent to 10 percent of children with this condition live past their first year. Trisomy of 18. (rocker bottom feet) Trisomy 18, also called Edwards syndrome, is a chromosomal condition associated with abnormalities in many parts of the body. Individuals with trisomy 18 often have slow growth before birth (intrauterine growth retardation) and a low birth weight. Affected individuals may have heart defects and abnormalities of other organs that develop before birth. Other features of trisomy 18 include a small, abnormally shaped head; a small jaw and mouth; and clenched fists with overlapping fingers. Due to the presence of several life-threatening medical problems, many individuals with trisomy 18 die before birth or within their first month. Five to 10 percent of children with this condition live past their first year, and these children often have severe intellectual disability.

Az ivari kromoszómák aneuploidiái: Turner szindróma: 45 X, O (másként X monoszómia): nő, de gyenge női fenotípus, sterilitás Egyéb mutációk: XXY: Klienefelter szindróma: férfi, de kis herék, steril, hosszú végtagok XYY: normálisnak tűnő férfi, magas termet, túl heves (robbanékony) viselkedés XXX: „szupernő”: normálisnak tűnő, nagyon nőies testalkat, de gyakran szellemileg visszamaradott.

MONOGENIKUS RENDELLENESSÉG Monogénes mutáció: a Marfan szindróma. Ebben az esetben a kötőszöveti rugalmas rostokat összekapcsoló fibrillin fehérje génje működésképtelen. A csökkent rugalmasságú elasztikus rostok aortaruptúrát okozhatnak. Ebben a betegségben szenvedett Abraham Lincoln, de őt lelőtték, még az aortaruptúra kialakulása előtt.

Polysyndactylia: Hox. D 13 pontmutáció Syndaktilia: az ujjak összeolvadása. Ebben a humán esetben a HOXD 13 gén pontmutációja a gén kieséséhez vezetett. Az üres csillagokkal jelölt képletek kézközépcsontok, a két kicsi csillag normálisan nem létező carpalis csontokat jelöl.

Holt-Oram szindróma -Tbx 5 mutáció -1: 100. 000 -100% phocomelia (végtag rendellenesség) - szív rendellenesség (67%) Anthony Bagliano is a kicker for North High School. North kicker on Holt-Oram syndrome - 'I'm always happy. I try to look at the positives in life'

A fejlődési rendellenességek okai Genetikai hatások Környezeti hatások Fejlődési rendellenességek kialakulása

Maternalis eredetű rendellenességek társadalmi réteg, környezet, táplálkozás Direkt módon befolyásolhatják az embryonális fejlődést Bizonyos hatások alig érzékelhetőek, de a későbbi élet során jelentkező betegségek kapcsolatba hozhatók a fetalis élet során megzavart fejlődéssel alacsony születési súly diabetes

ismeretlen kórokú 50% multifaktoriális 25% Ezekben az esetekben szerepe lehet a következő tényezőknek : - a szülők életkora - rasszok közötti különbségek - családi (genetikai háttér) - évszakok - földrajzi/társadalmi különbségek

Életkor A Down szindróma gyakoriságát az anya életkora befolyásolja (bal görbe) míg az Apert szindrómáét (jobb oldali kék görbe) az apa életkora Apert szindróma: turricephalus Down szindróma : 21 triszómia Apert szindróma : FGFR 2 mutáció: craniosynostosis, syndaktylia

Apert szindróma

torony alakú koponya (turricephalia) Apert szindrómában

Rassz A szájpadhasadék (farkastorok) gyakorisága eltérő a különböző rasszok esetében: távol-keleti > (2 x) kaukazoid > (2 x) afro-amerikai

Jaxon Buell: Presents pile up for 'miracle baby' who made national news Évszak Az anencephalia sokkal gyakoribb a tavasszal született (vetélt) magzatoknál: az anya fólsav ellátásának hiánya anencephalia mellett más, velőcsőzáródási rendellenességeket is eredményez. A táplálék kiegészítése fólsavval eléggé drasztikusan csökkentette az ilyen fejlődési rendellenességek előfordulását. Anencephalia = cranioschisis – ez esetben a he was born Aug. 27, 2014. velőcső elülső része (neuroporus ant. ) nem záródik, és az előagyhólyagok nem fejlődnek ki. https: //www. facebook. com/We. Are. Jaxon. Strong/

Az anencephalia gyakorisága különböző országokban (táblázat).

Egyéb környezeti tényezők 1. kórokozók 2. mechanikai tényezők 4. vegyszerek/gyógyszerek

1. Fertőzések • Rubella • German or Three-Day Measles • First trimester – most serious ED 0 - ED 60: cataracta (blindness )and heart problems ED 0 - ED 120: deafness • Cytomegalovirus (CMV) • Herpes Simplex Virus (HSV) • Varicella • Human Immunodeficiency Virus (HIV) • Congenital Syphilis • Toxoplasmosis

Kritikus periódusok HÉT HÓNAP

A különböző szervtelepek eltérő érzékenységi periódusa Tetraciklin: - az anya kezelése a 120. embrionális napot (ED) követően: a tejfogak színeződnek el; -az anya kezelése az ED 250 -t követően: csak a maradó fogak színeződnek el. https: //drmarthaszabolcs. com/2017/03/06/first. Rubeola fertőződés: blog-post/#jp-carousel-140 ED 0 - ED 60: Katarakta és szívfejlődési rendellenességek ED 0 - ED 120: süketség

2. Mechanikai faktor mint teratogén • Normálisan kialakult szerv teljes vagy részleges pusztulása miatti torzfejlôdés • Okai: olighydramnion • Amnionszalag miatti leszorítás • Intrauterin érelzáródás és infarctus • atresiák, porencephaliák

3. Vegyszerek/gyógyszerek Etilalkohol: Fetale Alcohol Syndrome (FAS): a terhesség alatti ivás elsősorban az előagy fejlődését zavarja meg. Az ilyenkor kialakuló tünetek elnevezése: holoprosencephalia. Prosencephalon az előagy neve, ebből az agyhólyagból fejlődnek ki a nagyagyféltekék, köztiagy -hypothalamus, hypophysis, szem) Thalidomid (Contergan), nyugtató (altatóként és hányáscsillapytóként szedte sokezer terhes anya, mígnem kiderültek a rémisztő hatásai.

Fetal Alcohol Syndrome FAS: holoprosencephalia és craniofacialis fejlődési rendellenességek Oka: az előagy nemcsak idegrendszeri funkciókért felelős, hanem nagy valószínűséggel szabályozza az arc fejlődését is (részben az izomszövethez kinövő axonok, a kinövő szemserleg, de a dúclécsejtek révén is). B: cebocephalia C: nincs orra, hypotelorismus D: cyclopia

Some recreational drugs are also teratogenic; these include tobacco, alcohol, and cocaine. Cocaine, used by alarming numbers of pregnant women (the drug affected 300, 000 to 400, 000 newborns in 1990 in the United States), readily crosses the placenta and may cause addiction in the developing fetus. In some of the major cities of the United States, as many as 20% of babies are born to mothers who abuse cocaine. Unfortunately, fetal cocaine addiction may have permanent effects on the individual, although studies suggest that early intervention with intensive emotional and educational support in the first few years of life may be helpful. Two mechanisms have been proposed by which cocaine could cause preterm labor: cocaine, a potent constrictor of blood vessels, may cause abruption of the placental membranes (premature separation of the placenta from the uterus) by partly shutting off the flow of blood to the placenta; or as there is evidence that cocaine directly affects the contractility of the uterine myometrium (muscle layer), it perhaps makes the myometrium hypersensitive to signals that initiate labor. high frequency of preterm labor. https: //www. youtube. com/watch? v=QYICa. Ho 6 t. WQ

Intrauterine growth restriction (IUGR), often called small for gestational age (SGA), is a condition in which fetal growth in markedly retarded. IUGR carries a higher risk of perinatal mortality and morbidity, so IUGR is a life-threatening birth defect. A newborn is considered to be SGA if he/she weighs less than 2500 grams at term or falls below the 10 th percentile for gestational age. CAUSES: teratogen exposure such as congenital viral or bacterial infections, fetal chromosomal anomalies (e. g. , Down syndrome), maternal factors (such as preeclampsia, a condition affecting about 5% of pregnancies characterized by high blood pressure and protein in the urine), placental factors (such as placenta previa, or ‘‘low-lying’’ placenta, a condition in which the blastocyst implants near the uterine cervix and the placenta covers part of the opening of the cervix). involves the entire fetus

Contergan botrány 1960 -as években, nyugtató, kifejezetten terhes nőknek is ajánlották A becslések szerint körülbelül 40 ezer emberben fejlődött ki perifériás ideggyulladás; 8 -12 ezer fejlődési rendellenességben szenvedő gyermek született, akik közül több, mint 5 ezren érték meg a felnőttkort…

Thalidomid-eset: phocomelia (balra): a végtag proximális részei (esetenként a teljes végtag: amelia) hiányoznak. A diagram bemutatja a Contergan (Thalidomid) eladott mennyiségét Németországban (üres oszlopok; kilogrammban!!!). sávozott oszlopok: phocomeliaesetek Németországban 1956 és 1964 között.

In 1964 the drug was given to patients with leprosy as the last possibility for sleeping. And the drug dissolved the distress, gave good sleeping periods and mollified the leprosy. It seems to be very bid fair: it seems to be usable not only in leprosy but in some autoimmune deseases also. Today we know that it has antiangiogenetic effect , that caused the problem in the developing embryo.

Az anyai cukorbetegség és az elhízás is rizikó faktor… Velőcső és szív fejlődési rendellenességek

Az anya elhízása esetén… 2 - 3. 5 -ször több velőcső, szív fejlődési rendellenesség és omphalocele (hasi zsigerek kitüremkedése)

Köszönöm a figyelmet!

Fontosabb fejlődési rendellenességek • Ivarsejtek képződése, meiózis: • kromoszómaszám aberrációk: 21. triszómia, 18. triszómia, Klinefelter- (47, XXY), Turner- (45, X) szindróma kromoszómaszerkezeti hibák: pl. deléció, pl. a szindrómában (22 q 11 Deletion) génmutációk • az implantáció zavarai (ektopiás vagy extrauterin terhességek) • gasztruláció: situs inversus • neuruláció: anencephalia, spina bifida • az embrió lefűződése: ektópiák (ectopia cordis) • szomiták: lumbalizáció, szakralizáció, preatlasz • placenta: preeclampsia • umbilicus: csomók, lefűződés (strangulációk) • amnionfolyadék: oligo- és polyhydramnion • koponyafejlődés: hydrocephalus, craniosynostosis

A leggyakoribb 10 fejlődési rendellenesség Magyarországon • • • 1. ajakhasadék szájpadhasadékkal vagy anélkül 2. kongenitális hipertrófiás pilorussztenózis 3. dongaláb 4. Down-kór 5. hipospádiázis 6. kamrai sövénydefektus 7. rejtettheréjűség 8. veleszületett csípőficam(hajlam) 9. veleszületett lágyéksérv 10. velőcsőzáródási rendellenességek (autizmus; 1: 68; megjelenése)

Források: T. W. Sadler: Langman’s Medical Embryology, 7 th edition, 1995, Baltimore, Maryland, USA Dr. Csáki Ágnes, Dr. Magyar Attila, Dr. Nagy Nándor és Dr. Nemeskéri Ágnes előadásaiból