Enfeksiyz Hepatit Etkenleri Prof Dr Mehmet KIYAN Hepatit

Enfeksiyöz Hepatit Etkenleri Prof. Dr. Mehmet KIYAN

Hepatit nedenleri İnfeksiyöz Non-infeksiyöz Epstein-Barr virus İlaca bağlı hepatit (asetominofen, INH, halotan, …. . ) Cytomegalovirus Otoimmün hepatit Herpes simplex virus İskemik hepatit Yellow fever Gebelik akut yağlı karaciğeri Leptospirosis Akut Budd-Chiari sendromu Q fever Wilson hastalığı Human immunodeficiency virus Alkol Brucellosis Yağlı karaciğer Lyme disease Toksik (mantar, fosfor) Syphilis

Akut Viral Hepatit l Karaciğerde hücreyi ölüme götürme potensi taşıyan hepatosit hasarı, hepatosit rejenerasyonu, kolestaz ve iltihabi hücre infiltrasyonunun bulunduğu panlobüler bir hastalıktır.

Akut Viral Hepatit (AVH) l l Değişik etkenler tarafından oluşturulan primer olarak karaciğeri tutan ikterik veya anikterik formda seyreden sistemik bulguları olan, bildirimi zorunlu bir infeksiyon hastalığı. Hastalık etkenin türüne göre l l l şifa, taşıyıcılık, kronikleşme, siroz karaciğer kanserine sebep olabilir. Fulminan hepatit sonucu ölümler görülebilir

AVH Klinik belirti ve bulgular l l l l l Halsizlik, yorgunluk Bulantı, kusma İştahsızlık, tiksinme Ateş Baş ağrısı, karın ağrısı Kas ve eklem ağrıları İshal Öksürük, nezle Kaşıntı l l l l l Ciltte sararma Mukozalarda sararma İdrarda koyulaşma Dışkı renginde açılma Hepatomegali Splenomegali Lenfadenopati Ciltte döküntü Aritmi

AVH Tanı l l l Öykü Fizik muayene Laboratuvar: Kan biyokimyası: Alkalen fosfataz, ALT, AST yüksekliği, Bilirubin ve GGTP’de yükselme İdrarda bilirubin ve ürobilinogen pozitifliği EM’da virüsün dışkıda gösterilmesi (HAV, HEV) Seroloji: Antijen ve antikor pozitifliği PCR Radyolojik inceleme: USG

AVH Ayırıcı tanı l l l Prodrom dönemi: l Akut batın, l AGE, l EMN, l İnfluenza İkterik dönem: l VHE, l VHB, l VHC. . Viral infeksiyon: l HSV, l CMV, l HSV, l Arbovirus… l l l Bakteri inf: l Tbc, l Sy, l Tifo, l Brusella, l GNBS, l leptospiroz Paraziter inf: l Sıtma, l KC amip absesi, l Kist hidatik. . . Hemolitik anemiler, l Yanlış kan transfüzyonları • Yanık, donma, doku nekrozu, travma. . . • Toksik hepatit, • ilaç, • alkol, • mantar zehirlenmeleri • Bazı enzim eksiklikleri veya yetmezlikleri • İskemi, • kalp yetmezliği, • siroz • Tıkanma: • Taş, • Tm, • Parazit. .

Bilirubin Metabolizması Hemoglobin Globulin Hemoksijenaz Biliverdin Redüktaz İndirekt Bilirubin Y ve Z proteinleri Karaciğer Glukronil Transferaz Direkt Bilirubin l DB Safra yolu ile barsak l Sterkobilin , Sterkobilinojen l Ürobilin, Ürobilinojen l

İkterli hastada tanısal yaklaşım İdrar Bil. Kan Ürob T Bil İB DB ALT AST AF Pre hepatik - + N N Hepatik + + Post hepatik + - N N N

AVH Ekstrahepatik bulgular VHA Kİ aplazisi Kİ hipoplazisi Kolesistit Pankreatit Kriyoglobulinemi Eklem tutulumu Böbrek tutulumu Ciltte döküntü VHB Poliarteridis nodosa Membranöz glomerulonefrit Membranoproliferatif GN Esansiyal mix kriyoglobulinemi Serum hst. benzeri tablo Gianotti - Crosti sendromu VHC PAN Membranöz GN Membranoproliferatif. GN Behçet hastalığı Tip 2 Diabetes mellitus Sjogren sendromu Porphyria cutana tarda Otoimmun tiroidit Korneal ülser

AVH Tedavi l l Yatak istirahati Fulminan hepatit şüphesi: Özel diyete gerek yok (İlaç, steroid, alkol !) *** Hastanede takip Gerekirse l Koagulopati l % 20’lik dextroz, l Ensefalopati l antihistaminik, l Karın ağrısı, inatçı l K vitamini, kusma, yüksek ateş l antiemetik, . . . Bilirubin çok yüksek l Bilirubin ve ise; ursodeoxycholik transaminaz asit yüksekliği !

Fulminant Seyir ] ] ] En korkulan tablo % 1 oranında gelişir. Ağır karaciğer nekrozu, ileri derecede fonksiyon bozukluğu, ensafalopati ile seyreder. Gelişmiş merkezlerde dahi mortalitesi; % 50 -90 Akut olguda mortalite daha fazla Protrombin zamanında uzama, kanamaya meyil ] Presipite edici faktörler: ] Protein malnütrisyonu, ] Asit-baz dengesizliği ] Ek infeksiyonlar, ] Tirotoksikoz, ] Gebelik

Enfeksiyöz Hepatit Etkenleri l l l Hepatit A virusu (HAV) Hepatit B virusu (HBV) Hepatit C virusu (HCV) Hepatit D virusu (HDV) Hepatit E virusu (HEV) Yeni Hepatit Virusları l l Hepatit G virusu (HGV) Transfusion Transmitted Virus (TTV) * Sanban-Yonban Virus * SEN virus

Hepatit tipleri ve İnfeksiyonun Özellikleri Özellik A B C D E Picornaviridae Hepadnaviridae Flaviviridae Deltaviridae Caliciviridae Nükleik asid RNA DNA RNA İnkübasyon süresi (gün) 15 -50 28 -160 14 -160 Değişken (Süper inf. daha kısa) 15 -45 Oral-fekal Evet Muhtemel Hayır Evet Seksüel Evet Nadir Evet Hayır Kan Nadir Evet Hayır Kronik infeksiyon Hayır Evet Hayır Siroz ve HCC Hayır Evet HBV ile Evet Hayır Aile Bulaş yolu

Hepatit A virusu (HAV)

Hepatit A virusu (HAV) l Picornaviridea ailesi l l l l Enterovirus Rhinovirus Apthovirus Hepatovirus’ları içerir. HAV; Hepatoviruslar içinde yer alır. En önemli rezervuar insan anti-HAV pozitifliği l l l Şempanze, Goril, Orangutan, Şebek Rhesus maymunlarında l l l 27 - 28 nm. çapında Lineer pozitif polariteli ve tek sarmallı RNA Kapsomeri kübik simetride Viral partikülleri sferik Zarfsız

HAV Fraksiyonları 1. Matür fraksiyonlar 2. Yüksek dansiteli fraksiyonlar l Daha az RNA içerir. 3. Küçük dansiteli fraksiyonlar l İnfeksiyonun erken döneminde saptanır. l Boş veya incomplet genom içeren partiküllerdir. l Nadiren infeksiyöz

HAV genomu l l 1. 2. 3. 5’ Noncoding Region (5’ NCR): genomun ~ %10’unu kapsar. • Diğer picornaviruslardan Düşük G + C oranına farklı olarak “cap structure” (% 38) sahiptir. denilen başlık içermezler. 3 kısımdan oluşur: • Bunun yerine Vpg denilen küçük bir protein vardır. • Translasyon “internal Protein sentezleyen bölge ribosomal entry side-IRES” P 1 : Kapsid proteinlerinin sentezi denilen bölgeden başlar. P 2 ve P 3 : Yapısal olmayan • Bu bölgedeki nokta proteinlerin sentezi mutasyonları l protein sentezi, 3’ Noncoding Region (3’ NCR): kısa l doku tropizmi, l virulans, l ısıya duyarlılıkta fenotipik değişikliklere yol açar.

HAV Antijenik kompozisyon l l Çok sayıda genotipi tanımlanmıştır. Büyüme karakteristikleri, nükleotid dizilimi ve coğrafi dağılım açısından en az 20 suş tanımlanmış Ancak sadece bir tek serotipi mevcuttur. Suşlar arasında yüksek derecede benzerlikler mevcut l nükleotid (%90) l aminoasit zincirlerinde (%98)

HAV - Replikasyon l l İnfekte karaciğerde HAV sıklıkla periportal alandaki hepatositlerde replike olur. Bazı hayvan deneylerinde l l l orofarinks, tonsiller doku ince bağırsağın üst kısmında viral replikasyona ait kanıtlar elde edilmiştir. l l l HAV, midenin asit p. H’sına dayanıklı olup GIS mukozasından geçip karaciğere ulaşır. Reseptöre bağlı endositoz mekanizması ile hepatositler içine alınır. RNA kapsidinden ayrılarak negatif RNA sarmalını oluşturur l l pozitif sarmallı RNA için aracı viral proteinlerin translasyonu

HAV - Replikasyon l m. RNA translasyon l ürünü olan polipeptidden sistein proteinase (protein 3 C) ile fonksiyonel proteinler meydana gelir. l Sitoplazmada biriken VP 0, VP 1 ve VP 3 prokapsidi oluşturmak üzere bir araya gelip viral genomik (+) RNA ile birleşir. Olgun ve infeksiyöz viryonlar veziküller içinde safraya salınır.

HAV Duyarlılık - Dirençlilik l l l Diğer picornaviruslara l göre ısıya daha dirençlidir. l Kuru halde oda ısısında infektivitesini haftalarca korur. Sularda (tuzlu, tatlı ve l kaynak), kayalarda, istiridyede günler ve aylarca canlı kalabilir. Oda ısısında, p. H 3 ’e 3 saat dayanır. Zarfsız olduğu için l l l % 20 dietil eter % 50 triklor-trifloro-etan Kloroforma dirençlidir. - 200 C ’de yıllarca canlı kalır.

HAV Duyarlılık - Dirençlilik l l 600 C ’de 10 -12 saatte kısmi inaktivasyon gösterir. Deneysel olarak l l 700 C ’de 4 dk. ’da, 800 C ’de 5 sn. ’de, 850 C ’de derhal ölür. Kaynatmaya duyarlıdır. l Kimyasal ajanlardan 3 -10 mg/L. sodyum hipoklorid 200 C ’de 5 -15 dakikada l 1. 5 -2. 5 mg/L. klor ile 15 dakikada l 3 mg/L. iyot konsantrasyonunda 5 dakikada inaktive olur. l

Epidemiyoloji Risk grupları * Ilıman iklim bölgelerinde sonbahar ve kışın pik yapar. * ABD ve Avrupa’da mevsimsel özellik yoktur. 1. Kalabalık koşullarda yaşayan ve alt yapısı yetersiz arazilerde eğitime çıkan askeri personel 2. Huzurevinde kalan yaşlılar ile buralarda çalışan sağlık ve bakım personeli 3. Gündüz bakımevi ve kreşlerde kalan çocuklar ile buralarda çalışan personel 4. Kanalizasyon ve temizlik işçileri

Epidemiyoloji Risk grupları 5. Damar içi uyuşturucu 7. İnfeksiyonun düşük insidanslı olduğu bağımlıları yerden yüksek 6. Oral-anal seks endemisite gösteren ilişkisinde bulunan bölgeye seyahat eşcinseller edenler (bunun dışında cinsiyet ile ilgisi yok)

Epidemiyoloji (Yaş-Spesifik prevalans) Birinci Model: l gelişmekte olan ülkelerde veya hiperendemik bölgelerde l subklinik veya anikterik seyir l yetişkinler hemen tamamen bağışık l HAV ile ilk karşılaşma 10 yaş altı İnfeksiyonun geçirilme yaşı (ortalama) - Hindistan’da 3 yaş - Pakistan’da 5 yaş Ülkemizde anti HAV pozitifliği -Elazığ’da: 6 yaşında % 72. 5, 14 yaş ve üzerinde % 100 - Sivas’da: 3 -10 yaş arasında % 54 20 yaş üzerinde % 95 -100

Epidemiyoloji (Yaş-Spesifik prevalans) İkinci Model: l l Japonya, Batı Avrupa, Kuzey Amerika ve İskandinav ülkeleri gibi gelişmiş ülkelerde Çocukluk yaşlarında HAV ile karşılaşma oranı çok düşük l l l Seropozitiflik erken erişkinlik döneminde artar Geç erişkinlik döneminde orta derecelere ulaşır HAV ile ilk karşılaşma 10 yaş altı

Epidemiyoloji (Yaş-Spesifik prevalans)

HAV - Bulaş yolları 1. Fekal - oral yol: l Sıklıkla 2. Parenteral yol: l çok nadir l Kişiden kişiye: * Viremi dönemi ortalama: 95 özellikle küçük gün (36 -391 gün arasında) çocuklar * Semptomların l Besin ve su yolu: başlangıcından 30 gün l 1998 Şhangai önce epidemisi: Çiğ istiridye yenilmesi; 310. 000 kişi etkilendi. * Serum transaminaz seviyelerinin l ABD’de son epidemi; yeşil soğan! yükselmesinden 17 gün • Ortak kullanılan öncesi ile 80 gün sonrası havuz, arasındaki periyod • Gıda satıcılar

HAV - Bulaş yolları 3. Prenatal geçiş: 4. Diğer bulaş yolları l çok nadir a. Cinsel yol; özellikle homoseksüeller l Viremik dönemde anne kanı veya dışkı. . b. Damar içi uyuşturucu kullananlar c. Tükrük ve nazofarengial sekresyon

l Hijyen; l l Alt yapının düzeltilmesi Yiyecek ve içecekler ! l l su, sabun ! Ortak malzeme ! VHA Korunma deniz ürünleri! İmmünizasyon l İSG: Virusla temastan sonra 2 hafta içinde 0. 02 -0, 06 ml/kg uygulanır. l Aşı: l l Havrix: 2 yaş üstüne 0 ve 6. aylarda uygulanır Twinrix: Hepatit A ve B kombine aşısı; l antikor cevabı % 98 l 11 klinik çalışmada toplam 1551 olgu

Hepatit E virusu (HEV) l l l Calicivirus ailesinde heparnavirus cinsinin tek üyesi 27 - 34 nm çapında Zarfsız Tek sarmallı, pozitif polariteli RNA virusu

Hepatit E virusu (HEV) l l Enterik yolla bulaşan non-A, non-B hepatitine (NT-NANBH) neden olur. Bulaş yolu: l Ana bulaş yolu l l Nadiren l l Fekal-oral yol Transplasental Muhtemelen l Transfüzyon

HEV l l İnkübasyon süresi: 2 -9 hafta (ort. : 40 gün) Akut HEV infeksiyonunda kronik karaciğer hastalığı ve kalıcı viremi yoktur. Olgu-ölüm oranı: %1 -3 Gebe kadınlarda üçüncü trimestrde ölüm oranı yaklaşık % 12 – 42 l l l Fulminan hepatit ve DIC insidansı yüksek Genç erişkinlerde ve orta yaşlarda sık

HEV n n n Hastalığın şiddeti: Yaşla birlikte artmakta, çocuklarda asemptomatik – anikterik form HAV infeksiyonu gibi kendini sınırlar ancak mortalite mevcut Kronikleşme: Yok Korunma: Temiz su kullanımı, iyi pişmiş gıdaların yenmesi Aşı yok, salgınlarda hamilelere pasif immunoprofilaksi

HEV l l İnfeksiyon sıklıkla yağmur mevsimini takip eden aylarda (Kasım, Aralık ve Ocak) görülür. Ülkemizde Anti-HEV pozitifliği % 3 - 34 Virus safra ve dışkı ile atılır. HEV, Kronik hepatit B’li hastalarda süper-empoze olarak fulminant hepatit gelişimine neden olabilir.

HEV Serolojisi Semptomlar Ig. G anti-HEV ALT Titre Ig. M anti-HEV Dışkıda virus 0 1 2 3 4 5 6 7 Haftalar 8 9 10 11 12 13

HEV l Tanı: l Akut fazda HEV RNA pozitifliği serum l dışkı l

Hepatit B virusu (HBV)

HBV l l l Hepadnaviridae ailesinin ortohepadnavirus cinsinde yer alır Kısmen çift sarmallı sirküler DNA Zarflı

HBV ds DNA genomu l Klasifikasyon: Hepadnovirus tip 1 l Serotip: çok çeşitli l İnvivo replikasyon: l l Karaciğer, l Lenfosit, l Pankreas, l Diğer organlar

HBV Partikülleri Üç tip partiküle sahip A. İçinde nükleik asit bulunan infektif partiküller: Dane partikülleri l l l tam viryon yapısında, 42 nm. çapında küresel, (104 -109/ml. ) B. İçinde nükleik asit bulunmayan infektif olmayan partiküller 1. küresel partiküller: çapı 22 nm. , (1013/ml. ) 2. tubuler partiküller: çapı: 22 nm. , uzunluğu 50 -500 nm. ,

HBV Genomik yapı l l l G+C oranı: % 49 Genom büyüklüğü açısından bilinen en küçük hayvan virusu Uzun zincir (L veya negatif): 3. 200 nükleotid Kısa zincir (s veya pozitif): 800 -2700 nükleotid Bu zincirler ortak baz çiftlerine sahip olup sirküler yapıdadır “Primer” terminal protein RNA oligomeri

HBV Genomik yapı l l l (-) zincirin 5’ ucunda primer olarak görev yapan bir protein bulunurken (+) zincirin 5’ ucunda aynı işlevi yerine getiren bir RNA polimeri vardır. Genetik bilginin tamamı uzun sarmal üzerinde kodlanır. Bu sarmal S, C, X ve P kısaltması ile gösterilen dört değişik protein kodlayan ORF ’a sahiptir. “Primer” terminal protein RNA oligomeri

HBV Viral proteinler Yüzey - kılıf proteinleri (HBs Ag) HBV-S geni tarafından kodlanırlar. 1. Okuma işlemi ilk kodondan başlar ise: * pre-S 1 + pre. S 2 + S bölgeleri okunur. * Büyük protein (L) sentezlenir. * Hepatositlere tutunma özelliğine sahiptir. * LHBs en çok Dane partiküllerinde bulunur. * Daha sonra sırası ile tübüler ve küçük küresel partiküllerde (Küçük küresel partiküllerde bazen hiç bulunmayabilir. ) l l

HBV Viral proteinler: HBs Ag 2. Okuma işlemi ikinci kodondan başlar ise: l l pre. S 2 + S bölgeleri okunacağı için M proteini sentezlenir. MHBs her üç partikül tipinde de minör komponent olarak bulunur.

HBV Viral proteinler: HBs Ag 3. Okuma işlemi son kodondan başlarsa: * Sadece S bölgesi okunacağı için küçük protein (SHBs) sentezlenir. * HBs Ag’nin major proteinidir. * Dane partiküllerinde L / M / S oranı kabaca: 1 / 4 * Üzerinde a, d/y ve w/r determinantları bulunur. * “a” determinantı tüm HBV subtiplerinde bulunur. * Anti-HBs’nin % 80’i “a” determinantına karşı oluşan antikorlardır. BUNUN ÖNEMİ: Farklı subtipler ile oluşan reinfeksiyonlardan korunma

HBV Viral proteinler Kor proteinleri ( HBe. Ag ve HBc. Ag ) l l l C geninde bir tek ORF bulunmasına rağmen okuma işleminin başladığı iki kodon (pre. C ve C) yer alır. Ama stop kodonları ortaktır. Eğer sentez işlemi: l pre C bölgesinden başlarsa HBe Ag l C gen bölgesinden başlarsa HBc Ag sentezlenir.

HBV Viral proteinler HBe. Ag ve HBc. Ag l l HBe Ag ve HBc Ag ortak l determinantlar içerir. HBe Ag özgül olarak serum albumini, Ig ve alfa tripsine bağlanma özelliğine sahiptir. Bu nedenle yapısında bulunan HBc Ag determinantları maskelenir. pre C bölgesi tarafından sentezlenen 29 a. a. uzunluğundaki bir peptid, sentezlenen proteinin konak hücre içindeki hareketinde önemli rol oynar.

HBV Viral proteinler P geni l l HBV genomunun en uzun genidir. Retroviruslardaki pol gen sekanları ile homoloji gösterir. l Bu gen tarafından sentezlenen P proteini: l l l Reverse transcriptase Endonukleaz DNA ve RNA bağımlı polimeraz aktivitesine sahiptir.

HBV Viral proteinler X geni l l HBV genomunun en küçük genidir. Kanatlı hepadnoviruslarında bulunmadığı halde tüm memeli HBV viruslarında bulunur. l l Transkripsiyonel transaktivatörler olarak görev yapan iki protein sentezler X proteini tümör supressör gen ürününün (p 53) işlevini bozar.

Akut hepatit B’nin serolojik seyri l İnkübasyon dönemi sonuna doğru kanda l l HBs. Ag belirir. İnfeksiyöz virüsün varlığına yani virüs replikasyonuna işaret eden belirteçler l l l HBe. Ag, HBV-DNA tespit edilir. Bu dönemdeki hasta çok bulaştırıcıdır. l Klinik bulgular başlamadan önce veya kısa süre sonra l l HBe. Ag ve HBV-DNA kaybolur. HBs. Ag’nin pozitifleşmesinden ortalama 4 hafta sonra klinik ve biyokimyasal bulgular ortaya çıkar.

Akut hepatit B’nin serolojik seyri HBs. Ag l Virüsle temastan 1 -12 hafta sonra serumda belirir ve genellikle klinik bulguların sona ermesine yakın negatifleşir. Anti-HBs l l l İyileşme döneminde HBs. Ag’nin kaybolmasıyla oluşmaya başlar. İyileşmeyi ve HBV’e karşı bağışıklığı gösteren bir belirteçtir. HBs. Ag’nin kaybolduğu ve anti-HBs oluşumu arasında bir pencere fazı görülebilir. l Bu fazda akut hepatit tanısını koyduran tek marker, anti-HBc. Ig. Mdir.

Akut hepatit B’nin serolojik seyri HBc. Ag l l Kanda serbest halde bulunmaz Sadece hepatositlerin nükleusunda tespit edilebilir. Anti-HBc l Akut hepatit B’de ilk oluşan antikordur. l Ig. M Akut infeksiyon göstergesi l 6 -18 hafta kadar kalıcı l pencere fazında akut hepatit tanısı koyduran yegane marker l l Ig. G Ömür boyu kalıcı l Geçirilmiş HBV infeksiyonunun en iyi göstergesi l

Akut hepatit B’nin serolojik seyri Anti-HBe l l l HBe. Ag’nin kaybolması ile ortaya çıkar. Viral replikasyonun dolayısıyla bulaşıcılığın azaldığı veya kaybolduğuna ve prognozun iyiliğine işaret eder. Anti-HBe genellikle 6 -12 ay içinde kaybolur.

Kronik Hepatit B’nin serolojik seyri Kronikleşme belirteçleri: l HBs. Ag pozitifliğinin 6 aydan fazla sürmesi l HBe Ag pozitifliğinin 10 haftadan fazla sürmesi

Kronik Hepatit B’nin serolojik seyri Replikasyon dönemi: l l l Serumda HBe. Ag ve HBV-DNA pozitiftir. Transaminazlar yüksek seyreder. KC’de aktif viral replikasyon ve buna parelel yoğun hücre harabiyeti vardır. l Bu dönem ne kadar uzun sürerse kronik aktif hepatit ve siroz gelişme riski o kadar yüksektir. l l Bu riski azaltmak için antiviral tedavi uygulanır. Serumda HBe. Ag negatif olmasına rağmen HBVDNA pozitif ise precore mutantlar akla gelmeli

Kronik Hepatit B’nin serolojik seyri İntegrasyon dönemi l l İmmün yanıtla replikasyon durdurulur. Virus genomunun bazı bölümleri hepatosit genomuna integre olur. l genellikle HBs. Ag’i sentezleyen kısmı l l l Viral replikasyon olmamasına rağmen hepatositler tarafından HBs. Ag üretilir, buradan seruma geçer ve ömür boyu sebat eder. Serumda HBe. Ag ve HBV -DNA negatiftir. Integrasyonun HBV’e bağlı KC kanseri gelişiminde de rolü vardır.

Kronik B hepatitinde interferon alfaya iyi yanıt verme kriterleri l l l Kısa süreli hastalık Yüksek serum aminotransferaz düzeyleri Aktif karaciğer hastalığı ve fibroz Düşük HBV-DNA düzeyi Wild tip virus (HBe. Ag +)

HBV – Duyarlılık-dirençlilik l l Serum içinde l Sterilizasyon işlemlerine 30 -320 C’de 6 ay (kuru sıcak hava veya yaşar. otoklavlama) duyarlıdır. Serum içinde 600 C’ye l Kimyasal ajanlardan l % 0. 1 -0. 2 glutaraldehit 4 saat dayanır. l % 0. 5 -1 sodyum hipoklorid -200 C yıllarca l 500 ppm serbest klor canlılığını korur. Kurutulmuş halde virusu inaktive eder 250 C’de 1 hafta canlı kalır.

HBV – Bulaş yolları Tek rezervuarı insan olan HBV’un yayılmasında taşıyıcılık özel öneme sahiptir. 1. Parenteral bulaş 2. Cinsel temas ile bulaş 3. Perinatal bulaş • Kronikleşme oranı % 90 4. Horizontal bulaş • • Vücut sekresyonlarının defekli deriye teması Ortak malzemelerin l l jilet manikür-pedikür malzemeleri kullanılması

HBV İNFEKSİYONU BEBEKLER ERİŞKİNLER % 80 Belirtisiz hast. % 1 Fulminant hep. % 95 % 5 İYİLEŞME % 20 Akut hepatit % 5 KRONİKLEŞME SİROZ KANSER % 1 Akut hepatit % 99 Belirtisiz hast. % 95

HBV infeksiyonunda serolojik göstergeler İnfeksiyon HBs. Ag Anti- HBs Anti- HBc HBe. Ag Anti-HBe Ig G Ig. M Geç inkübasyon + - - - Akut B hepatiti + - + + + - Akut B hepatiti - - + + - - HBs. Ag taşıyıcılığı + - - + - - - Kronik hepatit HBV aşısı

Dünyada HBV Endemisitesi Endemisite Bölgeleri Düşük Orta Yüksek HBs. Ag pozitifliği %2 Anti-HBs pozitifliği % 5 -10 % 2 -10 %10 % 20 -60 % 70 -90 İnfeksiyonun alındığı yaş Erişkin Yenidoğan Çocuk Erken Erişkin çocukluk Başlıca bulaşma yolu Cinsel Horizontal Perinatal Perkütan Horizontal Düşük: Kuzey ve Batı Avrupa, Kuzey Amerika, Avustralya ve Yeni Zelanda Orta: G. Avrupa, D. Avrupa, G. Amerika, Ortadoğu, Orta Asya ve Japonya Yüksek: Güneydoğu Asya, Çin, Pasifik adaları, Alaska, Amazon

Türkiye’de HBV epidemiyolojisi HBs. Ag pozitifliği (%) Asker donörler Kızılay Kan Merkezi Sivil donörler Normal popülasyon Sağlık personeli Hemodiyaliz hastaları Hayat kadınları Kr. karaciğer hastalığı ve siroz Primer karaciğer kanseri 7. 4 5. 1 5. 2 6. 8 4. 8 10. 1 9. 6 57. 3 47. 9

HBV Korunma 1. Genel önlemler HBV aşısı yapılması önerilen 2. İmmünoprofilaksi gruplar Ø Pasif bağışıklama ü ü Ø Aktif bağışıklama Hepatit B immünglobulin profilaksisi ü Ø Pasif bağışıklama + Aktif bağışıklama HBV infeksiyon insidansının yüksek olduğu toplumlar Etken bulaşı için risk faktörü taşıyanlar ü ü Perkütan veya direkt mukozal temas yoluyla HBV içeren materyalle karşılaşanlar İnfekte hasta ile cinsel ilişkide bulunanlar HBV ile infekte gebeden doğan bebekler

Türkiye’de bulunan HBV aşıları Aşı adı Firma Uygulama ve Ticari şekli Engerix-B Smith Kline E. dozu: 20 mg HBs. Ag/ml Beecham Ç. dozu: 10 mg HBs. Ag/0. 5 ml Euvax B Berk Genhevac-B Aventis 10 mg HBs. Ag/0. 5 ml; 0. 5, 1, 3 ve 10 ml’lik 1’lik ve 20 fl. /kutu 20 mg HBs. Ag Pasteur (S ve Pre. S protein)/0. 5 ml H-B-Vax II Merk E. dozu: 10 mg HBs. Ag/ml Sharp&Dohme Ç. Dozu: 5 mg HBs. Ag/0. 5 ml Diyaliz hast: 40 mg HBs. Ag/ml Heberbiovac Poyraz Hepavax-Gene Onko& Koçsel E. dozu: 20 mg HBs. Ag/ml Ç. dozu: 10 mg HBs. Ag/0. 5 ml 10 yaş : 10 mg. HBs. Ag/0. 5 ml 10 yaş : 20 mg HBs. Ag

Hepatit D virusu (HDV) Prof. Dr. Mehmet KIYAN

Hepatit Delta Virusu (HDV) l 36 -43 nm. çapında (nükleokapsid HDV’de 19 nm. , HBV’de 27 nm. ) l l l HBV’den tamamen farklı olan virus infeksiyon için HBV’na ihtiyaç duyar. İnsan hepatit virusları içinde en l HDV yüzey proteinleri küçük genoma sahip HBV yüzey antijenleri defektif bir virus tarafından oluşturulur. Negatif tek iplikçikli l HBs. Ag’nin S, M, L RNA formlarını içerir. Genomun % 70’i çift l HDV infeksiyonu ile halde hepatosellüler karsinom Delta antijeni arasında kesin ilişki HBs. Ag gösterilememiştir.

HDV İnfeksiyonu 1) HDV-HBV koinfeksiyonu Bifazik ALT yükselmesi görülür. l l HDV, HBV’nin replikasyonunu baskılayabilir ve serumda HBs. Ag kaybolabilir. HBs. Ag kaybolursa l tanıda anti-HBc Ig. M pozitifliği önemli kazanır. l anti-HBc Ig. M pozitifliği akut HBV infeksiyonunun en iyi göstergesi l Geç inkübasyon dönemi ve hastalığın başlangıcında serumda HDV Ag pozitiftir.

HDV İnfeksiyonu 1) HDV-HBV koinfeksiyonu l l HDV RNA: Devam eden infeksiyonun en iyi göstergesidir. Anti-HDV Ig. M: etkenin alınmasından sonraki 1 ay içinde pozitifleşir. 2 -4 hafta içinde serumdan kaybolur. l l l Persistansı karaciğer hasarını ve kronikleşmeyi gösterir. Kronikleşme riski: % 2 -7’dir. Fulminant hepatit gelişme riski fazladır. l Fulminant hepatitli olguların % 3 - 25’inden HDV sorumludur.

HDV İnfeksiyonu 2) HDV süperinfeksiyonu: Bifazik ALT yükselmesi gözlenmez l l Asemptomatik HBs. Ag taşıyıcıları, kronik HBV hepatitli ve sirozlu hastaların HDV ile infekte olmaları sonucu ortaya çıkar. İnkübasyon süresi koinfeksiyondan kısadır. Kronikleşme ve siroz oranı koinfeksiyona göre daha yüksektir. Siroz gelişme oranı % 20 -60’dır.

HDV İnfeksiyonu 2) HDV süperinfeksiyonu: l l l Kronikleşen olgularda transaminazlar persistan yükselme gösterir. Anti HBc Ig. M: negatif HBs. Ag: pozitif Total anti-HDV: pozitif Serumda HDV Ag ve HDV RNA pozitif

HDV İnfeksiyonu Kronik HDV infeksiyonu: l l l Spesifik bulgusu yoktur. Karaciğer transplantasyonu yapılanlarda HBV rekkürensi olmadan HDV rekkürensi gelişebilir. Anti-HDV titresinin 1/100 ve üzerinde olması Kronik HDV infeksiyonunu düşündürür. Serumda Serolojik profil: l l l HBs. Ag : pozitif Anti HBc Ig. M : negatif Anti-HDV Ig. M : pozitif Anti-HDV Ig. G : pozitif HDV RNA : pozitif HDV Ag : pozitif olabilir.

HDV Epidemiyoloji Dünya üzerindeki yaklaşık 350 milyon HBs. Ag taşıyıcısının tahminen % 5 kadarının HDV ile infekte olduğu düşünülüyor l Çok düşük endemisite: Uruguay, Şili, Arjantin l Asemptomatik HBV taşıyıcılarında % 0 -2 l l Kronik HBV’lilerde ~% 10 Düşük endemisite: Batı Avrupa, Kuzey Amerika l Asemptomatik HBV taşıyıcılarında % 3 -9 l Kronik HBV’lilerde % 10 -25

HDV Epidemiyoloji l Orta endemisite: Türkiye, Irak, Somali Asemptomatik HBV taşıyıcılarında % 10 -19 l Kronik HBV’lilerde % 30 -60 l l Yüksek endemisite: Güney İtalya, Kenya, Nijerya Asemptomatik HBV taşıyıcılarında % 20 l Kronik HBV’lilerde % 60’dan fazla l

HCV

HCV ü Flaviridae ailesi, Hepacivirus genusunda ü 40 -50 nm boyutlarında tek iplikli RNA virüsü ü Altı major genotip, 50’den fazla subtip ü ü Hücre kültüründe üretilemez % 70 kronikleşir. Dünyada 170 milyon Anti HCV pozitif insan var Aşısı yok

HCV Bulaş yolları ü Parenteral ü ü ü Kan ve kan ürünleri transfüzyonu yapılanlar Hemodiyaliz hastaları Transplantasyon Sağlık çalışanları ü ü Cinsel yol ü ü süre, sıklık, travmatik ilişki, ilave PİD Vertikal (perinatal) geçiş İV ilaç bağımlıları Nosokomiyal bulaş; ü ü kolonoskopi Kalp cerrahı 5 hasta Horizantal bulaş ü ü Diş fırçası Jilet. . .

HCV Bulaşta risk oranları Düşük risk Yüksek risk l l İV ilaç bağımlılığı Multipl transfüzyon Transplant alıcıları Hemodiyaliz hastaları l l l Aile içi bulaş Sağlık personeli Vertikal geçiş HCV’li eş Alkolikler

HCV Genotipleri l l HCV genotipleri dünyada farklı bölgelerde dağılım gösterir Genotip 1, 2, 3: l l l l l Avrupa, K Amerika, Çin, Japonya Tip 1 a: l l K. Avrupa, K. Amerika, l l Japonya, Güney ve Doğu Avrupa Tip 1 b: Genotip 4: l Ortadoğu ülkeleri, Mısır l Güney Afrika ülkeleri l Hong Kong, Vietnam Genotip 5: Genotip 6: Ülkemizde: Genotip 1, subtip b (%65 -90) sık

HCV Patogenez l l Vücuda giren virus kan yoluyla karaciğere ulaşır Karaciğer hücrelerinde replike olur Patogenez tam anlaşılamamıştır Doku hasarı ve immünolojik mekanizmalar olur l l İmmun sistemi bozuk olanlarda siroz daha sıktır Oluşan antikorlar enfeksiyonu engelleyemez l Reenfeksiyonlar olabilir

HCV Klinik şekiller ü ü ü Akut hepatit Kronik hepatit Karaciğer yetmezliği Siroz Hepatosellüler karsinom Ekstrahepatik hastalıklar l Akut HCV infeksiyonu çoğunlukla anikterik, asemptomatik formda geçer, l l Olguların % 60 – 80’i kronikleşir Kronik olgularda % 20 oranında Siroz ve HCC gelişir.

Akut C hepatiti ü ü İnkübasyon süresi: ort. ü ALT düzeyi HAV ve HBV akut 6 -8 hafta hepatitlerine göre % 70 -80 subklinik daha düşük Klinik infeksiyon ü ALT düzeyi 8 - 12 genellikle hafif haftada pik yapar ve genellikle semptomlar ile anikterik dalgalanmalarla seyreder Toplumdan kazanılan infeksiyonlar post- ü Birkaç ayda spontan düzelme olur transfüzyonel olanlara göre daha semptomatiktir.

Viral Hepatit C Klinik seyir % 80 %80 Anikterik Kronik İnfeksiyon %85 HCV infeksiyonu İnfeksiyonu % 20 %20 ALT normal 12 yıl KPH İkterik KAH Fulminans KS Akut hepatit HCC HSK Kronik hepatit 2 -6 Ay 10 - 30 Yıl 6 ay 18 yıl 24 yıl

HCV Laboratuvar tanı l Serolojik, biyokimyasal ve moleküler yöntemler kullanılır l l l Aminotransferaz düzeyleri, anti HCV RNA araştırılır l Antijen olarak rekombinan genom parçacıkları kullanılır

HCV Laboratuvar tanı l l l Virüsün strüktürel ve nonstrüktürel proteinlerine karşı oluşan antikorların (Anti HCV +) varlığı ile konulur. Anti-HCV infektiviteyi değil virüsle karşılaşmayı gösterir. ELISA ile anti-HCV özgüllüğü: ~ % 90 l Oluşan antikor virusun çok sık mutasyona uğraması nedeniyle farklılaşan antijenleri tanıyamaz; bu nedenle bağışıklık göstergesi olarak kabul edilmez

HCV Serolojik Göstergeler ANTİ-HCV I. Kuşak ELISA Testleri : l NS 4 bölgesindeki C-100 -3 l İlk bakılması gereken antijenlerini taşır. göstergedir l Duyarlılığı az, yalancı pozitifliği yüksek l Akut enfeksiyon tanısında yeterli değildir II. Kuşak ELISA Testleri: l l Klinik bulguların ortaya çıkışından 4 hafta sonra pozitifleşir Geçirilmiş ve kronik enfeksiyonlarda pozitiftir 33 c c 22 E 1 E 2 NS 3 l İlaveten C 22 ve 33 C antijenlerini içerir III. Kuşak ELISA Testleri l İlaveten NS 5 bölgesi antijenlerini de içerir c-100 -3 NS 4 NS 5

HCV Laboratuvar tanı HCV RNA Önemi l Akut enfeksiyonların belirlenmesinde l Antiviral tedavinin takibinde l Yanlış pozitiflikten kuşkulanıldığında RIBA ile doğrulama testi yapılabilir. l KC’de HCV antijenleri l l l KC biyopsisi immünohistokimyasal boyama; poliklonal veya monoklonal antikor kullanılarak % 60 – 70 tespit edilebilir

Epidemiyoloji ü ü Tüm dünyada yaygın Yeryüzünde yaklaşık 170 milyon insan HCV ile infekte İnfeksiyon görülme oranı yaşla beraber artar Avrupa ve ABD ’inde genel popülasyonda prevalans: % 1 -2 l Prevalans risk gruplarında yüksek Hemodiyaliz hastaları %10 -36 (ABD) l Diş hekimleri % 6 (İtalya) l Diyaliz ünitesi çal. % 2 (ABD) l İV ilaç bağımlıları % 86 (Avustralya) % 85. 3 (ABD) l

Epidemiyoloji Seropozitiflik oranları ( % ) Genel popülasyonda Özel gruplarda l İspanya 0. 6 l Hemofilili hasta: 42 - 100 l İtalya 0. 8 l Diyaliz hastaları: 14 - 79 l ABD 1. 5 l Sağlık personeli: 0 - 2. 9 l İsviçre 1. 5 l Genelev çalışanları: 4 – 12 l Türkiye 1. 8 l l Japonya 2. 3 Kan donörleri: 0. 2 - 10 l Yemen 2. 6 l Kamerun 9. 8 ABD: 0. 2 Avrupa: 1 G Amerika: 5 Çin: 5 Afrika: 10 Türkiye: 1

Türkiye’de HCV epidemiyoloji Anti-HCV pozitifliği (%) Kan donörleri 0. 6 - 1 Normal popülasyon 0 - 2. 1 (değişik yaş grupları) Sağlık personeli 0. 7 Hemodiyaliz hastaları 41. 5 Hayat kadınları (? ? ? ) 4. 2 Kronik karaciğer hastalığı, siroz ve primer karaciğer kanseri 2. 4 - 72. 4

HCV infeksiyonunun seyri Akut C hepatiti İyileşme (% 10 -15) Kronik hepatit (% 85 -95) Siroz (% 20 -30) Kanser (% 10) (Risk: % 1 -4 / yıl) Fulminant hepatit (% 4)

HCV Seroloji Anti-HCV Semptomlar Titre ALT Normal 0 1 2 3 4 Aylar 5 6 1 2 3 Yıllar Temas sonrası süre 4

HCV’ nun ekstrahepatik bulguları Şüpheli ilişki: Ø Otoimmüntiroid hastalığı Miks kriyoglobulinemi Ø Porfiria kutanea tarda Ø Aplastik anemi Membranoproliferatif Ø Otoimmün glomerulonefrit trombositopeni Ø Lenfoma Panarteritis nodoza Ø Diyabetes mellitus Sikka sendromu Ø Nöropati Ø Artrit Ø Liken planus Ø İdiyopatik pulmoner fibrozis Ø Fibromiyalji sendromu Güçlü ilişki: Ø Ø

HCV Korunma ü Temas sonrası profilakside immünglobulinler etkili değil ü Koruyucu aşı geliştirilememiştir ü Bulaş yolları iyi bilinmeli ve buna yönelik önlemler alınmalıdır

HEPATİT F VİRUSU ( ? ) ( HFV ) l l l 1994 yılında Deka ve arkadaşları Fransız bir hastanın dışkısından tanımlamışlar Hastanın dışkısıyla maymunları enfekte etmişler İnsan ve hayvan dışkısında virusu gözlemlemişler l l l Ancak viral partiküllere sağlam kişilerin dışkısında da rastlanmış Bunların patojen olmayan adenovirus benzeri bir etken olduğu tespit edilmiş Bu nedenlerle virusun hepatit virusları içindeki yeri boş kalmıştır.

HEPATİT G VİRUSU (HGV)

HEPATİT G VİRUSU (HGV) l l l 1967 yılında Deinhart hepatitli hasta serumunda GB etkenini belirlemiş, 1995 yılında Abbott laboratuvarları genomik yapısına göre GBV-A ve GBVB’yi tanımlamış, Batı Afrika’da GBV-C bulunmuştur l l 1996’da Linnen kronik hepatitli hastalarda HGV’yi bulmuştur HGV ve GBV-C’nin benzer olduğu anlaşılmıştır Virus HGV / GBV-C olarak adlandırılmıştır Genelde HGV olarak kullanılmaktadır

HGV l l l Zarflı, ikozahedral simetrili Pozitif polariteli RNA’ya sahip Flaviviridae ailesinde sınıflandırılmıştır Genomu HCV’ye benzer, fakat çok değişken değildir Major genotipleri bulunmaz Genetik varyasyonları rastlantısaldır

Patogenez Genellikle kan yoluyla vücuda girer l Vertikal, seksüel, ev içi temas, damlacık enfeksiyonu yoluyla da bulaşabilir l HCV ve HBV pozitiflerde yüksek oranda bulunur l Bulaşım HBV ve HCV’ye benzer l

Klinik Bulgular l l İnkübasyon süresi: 2 -4 haftadır Asemptomatik ya da hafif klinik seyirlidir Sarılık nadirdir l Karaciğer dışı bulgulara rastlanmaz l Kronik hepatit, siroz, l Karaciğer enzimlerinde kanser oluşturmaz belirgin yükselme yapmaz l Fulminan hepatit l 6 -8 hafta süren oluşturması transaminaz yüksekliği ve tartışmalıdır uzun viremi dönemi bulunur l

Laboratuvar Tanısı l l l Moleküler yöntemlerle tanı konulur Henüz basit serolojik yöntemler geliştirilememiştir ELISA ile E 2 proteinlerine karşı oluşan antikorlar araştırılabilir l l Viremi temizlendikten sonra oluşur İyileşmenin göstergesidir

Epidemiyoloji Genel populasyonda % 1 -3 oranındadır l Risk gruplarında % 30’a ulaşır l Risk grupları: l l kan ve kan ürünü alanlar, l damar içi uyuşturucu kullananlar, l çoklu kan transfüzyonu yapılanlar, l hemodiyaliz hastaları

TT VİRUS

TT VİRUS 1997 yılında tanımlanmıştır l Japonya’da transfüzyon sonrası hepatit gelişen bir hastanın kanından izole edilmiştir l Virus ismini başlangıçta baş harfleri TT olan hastadan almıştır l “Transfüzyon Transmitted” anlamında da kullanılır l

Morfolojik Özellikleri l l 30 -50 nm büyüklüğünde Zarfsız, ikozahedral simetrili Tek sarmallı DNA’ya sahip Genomu çok değişkendir l l Çok sayıda genotipi mevcut Tam olarak sınıflandırılamamıştır l Circoviridae ailesine ait olabileceği düşünülmekte

Patogenez l l l İnkübasyon süresi ortalama 6 haftadır Karaciğer, kemik iliği ve akciğer dokusunda çoğalabilir Karaciğerde çoğalan virus safra yoluyla barsaklara ulaşır l l l Dışkıyla atılım da söz konusudur Tek başına karaciğer hasarına neden olmadığı düşünülmektedir Hepatit virusu olup olmadığı şüphelidir

Epidemiyoloji Sağlıklı donörlerde yüksek oranda TTVDNA olumluluğu bildirilmiştir l Parenteral, fekal-oral ve vertikal yollarla bulaşır l Transfüzyon sonrası gelişmesi hepatit virusu olabileceğini düşündürür l

SEN VİRUSU l l 1999 yılında İtalya’dan bildirilmiştir İsminin baş harfleri SEN olan bir hastadan elde edilmiştir Paranteral yolla bulaştığı bildirilmektedir Virusun henüz intrahepatik replikasyonu gösterilememiştir l l SEN virusu tesbit edilenlerin hepsinde hepatit gelişmediği görülmüştür Hepatit virusu olup olmadığı yönünde kuşkular vardır

ÖZET HAV HBV HCV HDV HEV Familya Picornav Hepadnav Flavivirus Sirküler Calicivirus RNA benzeri Nukleik asit RNA DNA RNA (+ sense) (kısmen çift iplik) (+ sense) (- sense) (+ sense) Hastalık Infeksiyöz Serum NANBH - Enterik hepatiti NANBH Büyüklük ~ 28 nm ~ 40 nm 30 - 60 nm ~ 40 nm 30 - 35 nm Zarf Yok Var Yok

SONUÇ l l l Viral hepatitler tüm dünyanın en önemli sağlık problemlerinden biridir Moleküler biyoloji ve diğer tekniklerinin gelişimine paralel olarak viral hepatit tanısında yeni ufuklar açılmaktadır Klasik doğruların zaman içinde değişime uğradığı görülmektedir l l Nedeni belirlenemeyen hepatit tablolarından sorumlu yeni viruslar ortaya konmaktadır Bilinmeyen hepatit virüslerinin de tanımlanmasıyla zaman içinde hepatit viruslarının sayısının daha da artacağı düşünülmektedir