HPV ve Servikal Kanser likisi Dr Mehmet Anl

HPV ve Servikal Kanser İlişkisi Dr. Mehmet Anıl ONAN Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD Jinekolojik Onkoloji BD 16. 05. 2013 – 11. TJOD ve 5. FGOM Kongresi

Human Papilloma Virus • Küçük (55 nm), zarfsız çift sarmal DNA virüsü, 72 kapsomerli • > 130 tip, 30 -40 tanesi anogenital • 15 -20 tipi onkojenik • • Tip 16, 18 en riskli 31, 33, 45, 52, 58 yüksek riskli 35, 39, 51, 56 diğer onkojenik tipler 6, 11 non-onkojenik

HPV tipleri – Yüksek riskli (16, 18, 31, 33. . . ) • Yüksek dereceli servikal anormallikler • Anogenital kanserler – Düşük riskli (6, 11. . . ) • Düşük dereceli servikal anormallikler • Genital kondülomlar • Respiratuar papillomlar

HPV Filogenetik Ağaç A 7 Serisi A 9 Serisi

Bulaş Yolu • Seksüel temas ile – Vajinal, oral, anal – Cilt teması yeterli • Virjinlerde HPV enfeksiyon oranı % 14. 8 Pao CC, Tsai PL, Chang YL, Hsieh TT, Jin JY. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1993: 12: 221– 222.

Risk Faktörleri • Adolesan evlilikler • Erken yaşta cinsel ilişki • Partner sayısının fazla olması • Partnerlerin partner sayısı

Risk Azaltan Faktörler • Bariyer yöntem (Kondom ) • Sünnet • Monogami

Chelimo C. Risk factors for and prevention of human papillomaviruses (HPV), genital warts and cervical Cancer. Journal of Infection. 2013

Bahmanyar E R. Gynecologic Oncology. 2012

Risk Faktörleri ve Kanser Gelişimi

HPV Subtipleri *N=1918 Cx Ca, N=1928 kontrol grubu *HPV DNA Pozitifliği (PCR ile) ; – Cx Ca grubu %96. 6 – Kontrol grubu %15. 6 Yüksek risk Orta risk Düşük risk Munoz N, N Engl J Med, 2003 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 26, 53, 66 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81

Prof. Dr. Harald zur Hausen German Cancer Research Center Heidelberg, Germany (1936 - )

HPV-Kanser Parkin DM, Int J Cancer, 2006

HPV ilgili kanserler

Globocan 2008 Serviks Kanseri Dünya Gelişmiş Ülkeler Gelişmekte Olan Ülkeler Türkiye Vaka (n) Ölüm (n) 529. 000 274. 000 76. 000 33. 000 452. 000 241. 000 1. 443 Insidans 4, 2 / 100. 000 Mortalite 1, 6 / 100. 000 556

HPV – Serviks Kanseri

16 18

From L. J. Kleinsmith, Principles of Cancer Biology. Copyright (c) 2006 Pearson Benjamin Cummings.

Serviks Kanseri Gelişimindeki Basamaklar • Transformasyon zonunun HPV tarafından enfeksiyonu • Viral Persistans • Enfekte epitelin serviks kanserine ilerlemesi (CIN-2, CIN-3) • İnvazyon ve metastaz

HPV ve Servikal Kanser Gelişimi • Enfekte olmuş her bir milyon kadından sadece %10’unda servikal displazi • Yaklaşık %8’inde kanserleşme ve bunların yaklaşık 1. 600’ü invaziv Ca Servikal displazi Karsinoma insutu İnvaziv Servikal kanser HPV infekte kadınlar Clin Microbiol Infect 2009; 15: 977

Asemptomatik HPV Enfeksiyonu %67 Regresyon %27 Persistans %6 Progresyon %2 -5/yıl LGSI L %58 Regresyon %27 Persistans %15 Progresyon %15/2 yıl HGSIL %15 Regresyon %15 Persistans %70 Progresyon %33/10 yıl İnvaziv Servikal Karsinom Garland SM et al. , Pathology 2002; 34: 213 -24

Servikal Karsinogenez Progresyonu Progresyon* Normal epitel Yıllar Aylar Zaman HPV enfeksiyonu koilositoz CIN 1 Low-grade squamous intraepithelial lesion (ASCUS/LSIL) CIN 2 CIN 3 Invaziv karsinoma High-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) Regresyon * With increasing probability of viral DNA integration. CIN = cervical intraepithelial neoplasia; ASCUS = atypical squamous cells of undetermined significance. Burd EM. Clin Microbiol Rev 2003; 16: 1– 17; Solomon D, et al. JAMA 2002; 287: 2114– 2119.

HPV DNA Genomu Kontrol Bölgesi(URR)(LCR)(NCR) + ORF : Open Reading Frames Erken Bölge Genleri E 6, E 7, E 1, E 2, E 4, E 5 Geç Bölge Genleri L 1, L 2

Erken Proteinlerin Rolü E 1 E 2 E 4 E 5 E 6 E 7 Replikasyon ve transkripsiyonun regülasyonu Viral(VLP) serbestleşme Transformasyon, EGF aktivasyonu p 53’e bağlanarak-Onkojenik transformasyon p. Rb bağlanarak- Onkojenik transformasyon

Karsinogenez Süreci Virüsün epitel hücrelerine ekilmesi Servikal kanal Viral yayılım (L 1, L 2, E 4) Matur skuamoz tabaka Viral DNA replikasyonu (E 6 & E 7) Squamoz tabaka Parabazal hücreler Hücre çekirdeğinde Epizomal viral DNA (E 1 & E 2, E 6 & E 7) Bazal (kök) hücreler Bazal hücrelerin enfeksiyonu (E 1 & E 2) Bazal membran Normal epitel enfekte epitel Adapted from Frazer IH. Nat Rev Immunol 2004; 4: 46– 54.

p 21 Inhibited Inactive p 21

E 6 • Hücre içinde, p 53’ün ubiquitin yolu ile yıkılmasını sağlar. • Telomeraz aktivasyonu ile apoptozisi engeller • VEGF transkripsiyonunu sağlar. • Proapoptotik “Bax” proteininin yıkılmasını sağlar. • Hücre adezyon PDZ proteinlerini parçalar. • Paksilin ile etkileşerek hücre iskeletini zayıflatır.

Büyüme sinyali yok E 2 F P E 2 F Rb Rb Rb P Bölünme inhibisyonu Büyüme sinyali ile P Rb P cdk/cyclin E 2 F Rb E 2 F çoğalma Büyüme sinyali yok + E 7 E 2 F Rb E 7 Rb

SERVIKAL KARSINOGENEZ E 6 E 7 p 53 Rb Karsinogenez Mekanizması P 53 azalışı Telomeraz Aktivasyonu Rb Azalışı Siklin A, E stimülasyonu SERVIKAL KARSINOGENEZ

Eve Götürülecek Mesajlar • HPV enfeksiyonu prevalansı genç yaş grubunda oldukça yüksektir. • Enfekte 1 milyon kadının ancak % 10’unda displazi gelişmektedir. • Enfeksiyon ile kanser gelişimi arasında yaklaşık 10 yıllık bir süreç söz konusudur. • HPV ile Servikal kanser gelişimi arasında % 100’e yakın bir ilişki bulunmaktadır.

Eve Götürülecek Mesajlar-2 • Karsinogenez için ko-faktörler de rol oynamaktadır. • HPV tip 16, 18 servikal kanserlerin yaklaşık % 70’inden sorumludur. • Hücre içine giren HPV genomu epizomal formda iken kanser oluşumuna neden olmaz. • HPV genomu hücre DNA’sına entegre olduğunda karsinogenez süreci başlar.

Eve Götürülecek Mesajlar-3 • E 6 onkogen ürünü • E 7 onkogen proteini ise p 53; Retinoblastom; tümör süpresör genlerinin fonksiyonlarını bozarak kanser gelişimine yol açarlar.

TEŞEKKÜRLER…