Viral Hepatitler Prof Dr Fehmi TABAK Akut Hepatit

Viral Hepatitler Prof. Dr. Fehmi TABAK

Akut Hepatit İkter AST, ALT Bilirubin Karaciğer hücresi nekrozu Virüsler İlaçlar & Alkol İskemik hepatit Otoimmun hepatit

Tarihçe • • HBV-1963 HAV-1973 HDV-1977 HCV-1989 HEV-1992 HGV-1996 TTV – 1997 SENV-1999

Epidemiyoloji • Tüm dünyada ~350 milyon kişi taşıyıcı • Ülkemizde taşıyıcılık oranı : ~%5 • Ülkemizde ~3 -4 milyon kişi taşıyıcı • Ülkemizde yaklaşık yılda 15. 000 kişi gelişen komplikasyonlar nedeniyle kaybedilmektedir.

KHB – Coğrafik dağılım 1/3 - %5 HBs. Ag Prevalansı 1/3 -%5 8% - Yüksek 2 -7% - Orta <2% - Düşük

Etkenler Primer hepatotropik virüsler • • • HAV HBV HCV HDV HEV Sekonder hepatotropik etkenler • Virüsler • Bakteriler • Parazitler • Mantarlar

Tüm AVH olgularında klinik, laboratuvar ve tedavi benzer olup, özgül tanı farklılıklar gösterir.

Klinik - AVH • • • Asemptomatik seyir Semptomatik seyir Uzamış kolestaz Relapslarla seyreden hepatit Fulminant hepatit

Asemptomatik seyir • Sıklık : ~%70 • Yaş arttıkça sıklığı azalır. • HBV’nde asemptomatik seyreden olgularda kronikleşme daha sık.

Yaş-Seyir ilişkisi 100 80 80 60 60 Kronikleşme 40 40 20 20 Semptomatik enfeksiyon 0 Doğum 1 -6 ay 7 -12 ay 1 -4 yıl Enfeksiyon yaşı 0 Yetişkinler Semptomatik enfeksiyon (%) Kronik enfeksiyon (%) 100

Semptomatik seyir • • Kuluçka evresi Prodromal evre İkterik evre İyileşme evresi

Kuluçka evresi § HAV: 2 -7 hafta § HBV: 2 -6 ay § HCV: 6 -7 hafta § HDV: Koenfeksiyonda 2 -6 ay Süperenfeksiyonda 2 -8 hafta § HEV: 2 -8 hafta

Prodromal evre • İkter öncesi 3 -4 gün sürer • Halsizlik, iştahsızlık, bulantı, kusma, ishal, ateş, karın ağrısı • Grip benzeri tablo : A tipi • Serum hastalığına benzer tablo : B tipi

İkterik evre • Sklerada ikter, idrar renginde koyulaşma, akolik dışkı • Kaşıntı • FM : İkter, hepatomegali, splenomegali • Ciddiyeti ve seyir süresi etkenin tipi ile değişir

Yakınma B tipi Cerrahpaşa / Enfeksiyon-1992&1997

Fizik muayene bulguları Cerrahpaşa / Enfeksiyon-1992&1997

İyileşme evresi • 1 -4 hafta sürer. • Klinik iyileşme • Biyokimyasal iyileşme – A tipi : 12 5 gün – B tipi : 20 8 gün • Virolojik iyileşme (2 -3 ay) • Histolojik iyileşme (6 ay)

Fulminant hepatit • Semptomlu olguların %0. 11’inde görülür. • Sıklık etkene göre değişir. • İkterden sonraki 12 hafta içinde gelişir. • Bilinç bulanıklığı, beklenenden daha hızlı ALT düşüşü, PZ’nda uzama düşündürmeli • C tipinde çok nadir, D tipinde en fazla • Mortalite yüksek (~%90)

Komplikasyonlar • • • FH Aplastik anemi Esansiyel Mikst Kriyoglobulinemi Glomerulonefrit PAN Kronik hepatit ve HCC

Laboratuvar - AVH • Transaminazlarda artış – x 8 -10 – ALT>AST • Bilirubinlerde artış – Direkt>İndirekt – AF artışı < x 3 • Protrombin zamanı • Genellikle değişmeyen parametreler – Proteinler, A/G, CPK, GGT, LDH, ESR

J Clin Gastroenterol. 2003 Jul; 37(1): 87 -8.

Kronik Hepatit B (KHB) • HBV’nün sürekli enfeksiyonuna bağlı karaciğerde “kronik nekroinflamatuvar hastalık” Hafif KHB – HBe. Ag + KHB ALT : N veya <x 2 yüksek Orta-Ciddi KHB – HBe. Ag - KHB kezyüksek kontrol/yıl) ALT : (3>x 2 Biyopsi gereksiz BX: Orta-Ciddi BX: Hafif nekro-inlamasyon Fibroz: Yok veya hafif Fibroz: Değişen derecelerde

HBe. Ag (-) KHB Türkiye prevalansı Merkez (n) Cerrahpaşa (351) HBe. Ag- %34 %37 %66 %60 %43 %15 %50 %55 %80 %51 %85 %46 %45 %20 %50 %20 -85 %60 Samsun (121) İstanbul Tıp Fak. Ankara / GE (758) Adana (134) HBe. Ag + Diyarbakır (106) Trabzon (66) Ankara /SSK (40) HBe. Ag/Anti. HBe- %3 %4

KHB – Tanı kriterleri 1. HBs. Ag pozitifliği > 6 ay 2. HBV-DNA > 105 kopya/ml (>20. 000 IU/ml) 3. Sürekli veya aralıklı ALT/AST yüksekliği 4. KH ile uyumlu karaciğer biyopsisi (HAİ 4)(İsteğe bağlı)

KHB: Hastalığın seyri İmmun tolerans İmmun klirens HBe. Ag+ < HBV-DNA 109– 1010 kp/m. L Immun kontrol Immun kaçış HBe. Ag– >< >105 kp/m. L <105 kp/m. L 107– 108 kp/m. L ALT İzle Tedavi et HBe. Ag + Kronik hepatit İzle İnaktif taşıyıcılık Tedavi et HBe. Ag – Kronik hepatit >

DEĞERLENDİRME İZLEM

Başlangıç değerlendirme • Anamnez ve fizik muayene • Karaciğerdeki hastalığı değerlendirmek için laboratuvar testleri • HBV replikasyonunu değerlendirme • Diğer karaciğer hastalıklarını dışlamak için yapılan testler • HCC için değerlendirme • Karaciğer biyopsisi (Grade ve Stage)

Anamnez ve fizik muayene • • Ko-enfeksiyon Alkol kullanımı Aile anamnezi Sirozun periferik bulguları yönünden FM

Karaciğerdeki hasarı değerlendirme • • AST ALT Albumin Globulin AF&GGT Bilirubinler PZ Tam kan sayımı

Transaminazlar : Nekro-inflamasyon Bilirubin, Albumin, PZ, Trombosit sayısı : Siroz

HBV replikasyonunu değerlendirme • HBe. Ag • Anti. HBe • HBV-DNA

HBV-DNA • Hangi test ? • Tanı için >105 kopya/ml? 1 pg=283. 000 kopya (~3 x 105) 1 IU/ml=5. 6 k/ml Roche COBAS Taqman : <50 -109 k/ml

Diğer karaciğer hastalıklarını dışlama • • • Anti-HCV Anti-HDV Anti-HAV T. kolesterol Trigliserid

HCC için değerlendirme • AFP • US

Tedavi düşünülmeyen hastanın izlemi HBe. Ag (+), HBV-DNA ( ), ALT (N) • 3 -6 ayda bir kontrol • Tedavi düşünülmüyorsa biyopsi gereksiz • Spontan HBe. Ag klirensi öncesi alevlenme (<%40) • HBe. Ag +, HBV-DNA > 105 kopya/ml ve ALT yüksek bulunursa : Biyopsi ve tedavi düşünülmeli

TANI Özgül tanı, serolojik testlerle konur

HBV

Hangi serolojik testleri isteyelim? • HBs. Ag • Anti. HBc-Ig. M • Anti-HAV- Ig. M • • Anti-HCV HCV-RNA Anti-HEV- Ig. M/Ig. G Kliniğinin düşündürdüğü sekonder etkenler

Ayırıcı tanı • • • Toksik hepatitler İskemik hepatit Otoimmun hepatit Alkolik hepatit Leptospiroz

İlaçlara Bağlı Karaciğer Yaralanması • ALT, AST, T. Bilirubin, AF değerlerinde normalin 2 katından daha fazla artış (Uluslararası uzlaşı 1989) • Tüm ilaçlar • Asemptomatik. . FH • 1 -Uygun klinik 2 -Dışlama 3 -Yeniden başlama ile kliniğin geri dönmesi • Hepatosellüler-Kolestatik-Mikst • Etkinlik oranı=ALT (x) artışı / AF (x) artışı – HS ise 5 – Kolestatik ise 2 – Mikst ise 2 -5

Tedavi - AVH • Semptomatik • Yatak istirahati • FH gelişirse YBÜ’nde izlenmelidir ve transplantasyon düşünülmelidir. • Alkol ve hepatotoksik ilaçlar yasaklanır. • Akut HCV enfeksiyonunda özgül tedavi düşünülebilir. • Kortikosteroidler yararsız.

AASLD-2005 Raporu • FH’lerin %12’si AVH (%8 -HBV, %4 -HAV)’lere bağlı • Tedavi: Destek tedavi (YBÜ) • HBV’ne bağlı FH olgularında LAM veya Adefovir kullanılabilir (Kontrollü çalışma yok) • KT görecek HBV taşıyıcılarında LAM

TEDAVİ KHB

Amaç • HBV replikasyonunun kalıcı olarak baskılanması • Karaciğer hastalığında remisyon

KHB’de Tedavi Seçenekleri Interferon -alfa Immunomodulatuvar etki APC T helper B lenfosit Antiviral etki Sitotoksik T lenfositi NK hücresi Antiviral etki Nükleozid/ nükleotid analogları

KHB Tedavisi • • • İnterferon Lamivudin Adefovir Entekavir Telbivudin Tenofovir

Antivirallerde direnç

TEDAVİ KHC

KHC tedavisi - 15 yıllık gelişimi %100 % Kalıcı Virolojik Yanıt 100 ? 80 54% 60 61% 40 16% 20 0 25% 6% IFN 24 hafta 1991 IFN 48 hafta PEG-IFN IFN+ RIB PEG-IFN + Rl. B PEG-IFN + RIB >10. 6 mg/kg 2007

Günümüzde seçkin tedavi PEG IFN- + RIB (+Boceprevir veya Telaprevir)

Önerilen Klinik Tedavi Algoritmi KRONİK HEPATİT C Peg-IFN / Ribavirin Tedavisi Kantitatif HCV RNA Tedavinin 12. haftası HCV RNA ≥ 2 -log azalma HCV RNA negatif HCV RNA Minimal/değişiklik yok HCV RNA pozitif TEDAVİYE ARALIKSIZ DEVAM Fibrozis değerlendir/TEDAVİYE SON HCV RNA 24. Haftada tekrar HCV RNA neg HCV RNA poz TEDAVİYE DEVAM TEDAVİYE SON

İnaktif Taşıyıcıların Takibi

Epidemiyoloji • Tüm dünyada ~350 -400 milyon kişi taşıyıcı • Çoğunluğu (%70 -90) “İnaktif taşıyıcı” ve immün toleran dönemdeki hastalar” • İnaktif taşıyıcı: ~300 milyon • Ülkemizde taşıyıcılık oranı : ~%5 • Ülkemizde ~3 -4 milyon kişi taşıyıcı

İnaktif HBs. Ag taşıyıcılığı Karaciğerde önemli nekroinflamatuvar hastalık olmaksızın sürekli HBV enfeksiyonu • • • NIH - Workshop on Management of Hepatitis B 2000 Lok AS, Mc. Mahon B. Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology 2004; 39: 857 -61. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SB, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: An update. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 936 -62.

İnaktif HBs. Ag taşıyıcılığı 1. 2. 3. 4. 5. HBs. Ag pozitifliği > 6 ay HBe. Ag – ve Anti-HBe + HBV-DNA < 105 kopya/ml Sürekli normal ALT/AST Karaciğer biyopsisinde önemli derecede KH bulgularının yokluğu (HAİ<4) (İsteğe bağlı)

HBe. Ag (-) KHB ile İnaktif taşıyıcı ayrımı • Sürekli normal AST/ALT seviyesi (12 aylık sürede en az 4 kez) veya (İlk 3 ay ayda bir kez 6. ay ve 12. ay) • Düşük (<105 kopya/ml) veya saptanamayan HBV-DNA seviyesi • Lok AS, Heathcote J, Hoofnagle JH. Management of hepatitis B. Summary recommandations. Gastroenterology 2001; 120: 1828 -53. (A) • Martinot-Peignoux M, Boyer N, Colombat M, et al. Serum hepatitis B virus DNA levels and liver histology in inactive HBs. Ag carriers. J Hepatol 2002: 36: 543 -46. (A) • EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatology 2003; 39: S 3 -25. (A)

ÖNERİ • Tedavinin de belirleyicisi olduğu için ALT izlemi yapılması • Başvuruda yapılan tek bir kez değerlendirme ile “İnaktif taşıyıcı” tanısı koyulamayacağından en az 1 yıllık izlem sonrası tanının kesinleştirilmesi

Prognoz • Çok iyi • Uzun süreli izlemlerde (18 yıla kadar) transaminazların sürekli normal seyrettiği, siroz veya HCC riskinin de çok düşük olduğu görülmüştür. • İtalya’da yapılan uzun süreli (30 yıl) izlemde 259 HBs. Ag + kan vericisi ile 157 enfeksiyonu bulunmayan kontrollerde sürvi farkı bulunmamıştır ve dekompansasyon gözlenmemiştir

Başlangıç değerlendirme • Anamnez ve fizik muayene • Karaciğerdeki hastalığı değerlendirmek için laboratuvar testleri • HBV replikasyonunu değerlendirme • Diğer karaciğer hastalıklarını dışlamak için yapılan testler • HCC için değerlendirme • Karaciğer biyopsisi (Grade ve Stage)

Anamnez ve fizik muayene • • Ko-enfeksiyon Alkol kullanımı Aile anamnezi Sirozun periferik bulguları yönünden FM

Karaciğerdeki hasarı değerlendirme • • AST ALT Albumin Globulin AF&GGT Bilirubinler PZ Tam kan sayımı • ALT izlemi (İlk yıl) • İlk 1 yıl en az 4 kez veya • İlk 3 ay ayda bir kez, 6. ay ve 12. aylarda • Bir yıldan sonra ALT, A/G, PZ • 6 -12 ayda bir Tüm rehberler

HBV replikasyonunu değerlendirme • HBe. Ag • Anti. HBe • HBV-DNA

Diğer karaciğer hastalıklarını dışlama • Anti-HDV • Anti-HAV

HCC ve Splenomegali için başlangıç değerlendirmesi • AFP • US İzlemde • Ailede HCC anamnezi varsa veya yaş>50 • 6 -12 ayda bir kez • Mc. Mahon BJ. Selecting appropriate management strategies for chronic hepatitis B: who to treat. Am J Gastroenterol 2006; 101: S 7 -S 12. • Keeffe EB, Dieterich DT, Han SB, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: An update. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 936 -62.

HBV-DNA • HBe. Ag + • ALT yüksek ise • ALT normal seyrettiği müddetçe HBVDNA ölçümü gereksiz.

Aile taraması gerekir mi? Mutlaka gerekir

HCC – kümülatif insidens (%)* HBV DNA düzeyi ile HCC insidensi *İzlemin 19. yılının sonunda 14. 89 12. 17 3. 57 1. 30 1. 37 PCR negatif <104 104– 105– 106 ≥ 106 HBV DNA düzeyi (kp/m. L) Chen CJ, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 2006; 295: 65 -73.

Öneri • Taşıyıcının yaşı >50 ve ailede HCC anamnezi varsa AFP ve US kontrol 6 -12 ayda bir kez kontrol edilmelidir. • • • Lok AS, Mc. Mahon B. Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology 2004; 39: 857 -61. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SB, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: An update. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 936 -62. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatology 2003; 39: S 3 -25.

Sonuç • İnaktif taşıyıcı tanısı koymadan önce hasta yeterli süre izlenmeli • İnaktif taşıyıcılarda prognoz çok iyidir • İzlem aralığı : 6 -12 ay olmalıdır • HCC gelişimi açısından endişe etmememiz gerekir • Aile taraması ve aşılama ihmal edilmemelidir.

Sık karşılan sorunlar ve izlemi

Yakınmasız hastada ALT yüksekliği - HBs. Ag Anti-HCV + KH açısından ileri tetkik • Toksik/Alkolik hepatit • Yağlanma • Metabolik Karaciğer Has. • Diğer nedenler