Primer Ovaryan Yetersizlik Dr Mehmet SAKINCI Akdeniz niversitesi

Primer Ovaryan Yetersizlik Dr. Mehmet SAKINCI Akdeniz Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

Tanı Kriterleri • < 40 yaş , • ≥ 4 ay amenore, • FSH 1 ay ara ile iki ölçümde >40 IU/L saptanması

• Tanı konduktan yıllar sonra bile klinik tablo spontan olarak geri dönebilmektedir. • %15 -50’sinde ovulasyon, %5 -10’unda spontan gebelik görülebilmektedir. • Bu nedenle prematür ovarian failure, erken menopoz gibi terimler kullanılmamalıdır.

• İatrojenik-indüklenmiş POY: cerrahi, radyoterapi, kemoterapi gibi iatrojenik etkenler nedeniyle • Spontan POY: Kendiliğinden ve çoğu kez sebebi belli olmadan

Fonksiyonel Sınıflandırma Ovaryan foliküllerin tükenmesi Kendiliğinden Azalmış Rezerve - Saf (46 XY) gonadal dysgenesis - Thymic hypo/aplasia - Idiopathic Hızlanmış Atrezi - X-related (Turner synd) - FMR-1 gene mutation - Galactosemia - Toxins - Iatrogenic - Viral oophoritis - Ataxia telangiectasia - Idiopathic (%75 -90) Ovaryan folikül disfonksiyonu Steroidojenik enzime kusurları - 17 hidroksilaz eksikliği - 17 -20 desmolaz eksikliği - Aromataz eksikliği Otoimmün - Lenfositik ooforit - Gonadotropin reseptör antikorları? Reseptör ve iletim defektleri - Anormal gonadotropin reseptörü - Anormal G protein sinyali Spesifik genetik kusurlar - Blepharophimosis-epicantus-ptosis sendromu - BMP 15 mutasyonu İdiopatik - Rezistan over sendromu 31. 10. 2020 Nelson et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 2003; 32(3): 613 -37

Sıklık • • Yirmi yaş altında 10. 000’de bir 30 yaş altında 1000’de bir 35 yaş altı 250’de bir 40 yaş altı 100’de bir

Etiyoloji • İdiopatik: Çoğunun altında yatan neden henüz saptanamamış bile olsa genetik faktörlerdir. (%60 -90) • Genetik sebepler: karyotipik anomaliler, tek gen mutasyonları, X kromozom anormallikleri, kompleks multifaktoriyel poligenik faktörler. Ailesel yatkınlık (%20 -25) • Otoimmünite : %10 -20

Klinik Bulgular • Amenore (primer, sekonder amenore olabilir, çoğunlukla oligomenoreiktirler) • Bu nedenle tanıları gecikebilmektedir. [Oligomenorenin diğer nedenleri ön planda düşünüldüğünden] Vakaların %25’i 5 yıl sonunda tanı alıyor • Hipoestrojenizm bulguları ve menopozal semptomlar (vazomotor semptomlar, ürogenital atrofi) • Psikiyatrik problemler • Seksüel disfonksiyon • Menopozun uzun dönem risklerinde artış (osteoporoz, kardiovasküler riskler, Alzheimer) • İnfertilite

• %15 -50’sinde ovulasyon, %5 -10’unda spontan gebelik görülebilmektedir. • %4 -31’inde aile öyküsü vardır. (Anne ve kız kardeş menopoz yaşı). İkizlerde beraber görülme sıklığı %30 -50 • Hastaların yaklaşık %20’sinde otoimmünite vardır. %25’inde otoimmün tiroidit-hipotiroidi, %4’ünde adrenal yetersizlik, %2. 5’inde diabet vardır. • %3. 2’sinde asemptomatik otoimmün adrenal yetersizlik vardır. Anti-adrenal ve anti-21 hidroksilaz antikorları ölçülmesi gerekiyor. Bu antikolar pozitif gelirse hastanın %50 klinik adrenal yetersizlik geliştirme riski vardır. Bu yüzden bu hastalara yıllık ACTH stimülasyon testi yapmak gerekir.

• Otoimmün polyglandüler sendromu olan hastaların %60’ında primer ovaryan yetersizlik vardır. Özellikle tip 1 ve tip 2 ile birlikteliği daha fazla. Steroid tedavisi bu olgularda fayda sağlayabilir. • Türkiye’den yapılan çalışmalarda; primer ovaryan yetersizlik olgularının %50 -72’sinde antitiroid antikorları pozitif bulunmuştur. • Primer amenoreli olgularda %50, sekonder amenoresi olan olgularda %13 karyotip anomalisi vardır. En çok X kromozomu anomalileri (monozomy, mozaik, trisomi, delesyon, translokasyon…)

Hastaya Yaklaşım • • Öykü Aile öyküsü • Laboratuar : — FSH, LH, E 2, s. T 4, TSH, Prolaktin Eğer FSH yüksekse tekrarlanmalı! Ek olarak: ― AMH, İnhibin B • Otoantikorlar ve otoimmun poliglandüler sendrom (APS) açısından inceleme – s. T 4, TSH, Tiroid otoantikorları (antitiroglobulin, anti. TPO) – 21 -hidroksilaz enzimine karşı otoantikorlar (diğer antiadrenal antikorlar) – Açlık kortizol düzeyi – AKŞ/Açlık İnsülin – Kalsiyum, Fosfor Ovaryan biyopsi ve Ovaryan antikorları çalışmanın bir faydası yok

Hastaya Yaklaşım • Kromozom analizi – Karyotip (Başlangıç yaşının ileri olması veya önceden çocuğu olması kromozom anomalisini ekarte ettirmez, bu yüzden hastaların hepsine yapılması lazım) – FMR 1 gen mutasyonu ( Ailede POY / Frajil X öyküsü, mental retardasyon )

Frajil X mental retardasyon 1 (FMR 1): %6 • Üçlü CGG tekrarları 41 -55 orta… Primer Ovaryan Yetersizlik riskini arttırır? 55 -200 premutasyon…FXPOI (primer ovaryan yetersizlik) FXTAS (tremor-ataxia sendromu)… >200 Tam mutasyon… Frajil X sendromu • İzole spontan 46 XX primer ovaryan yetersizliğin %2’si • Ailesel spontan 46 XX primer ovaryan yetersizliğin %14’ü

Otoimmün Lenfositik Ooforit “%4” • Luteinize kistler içeren belirgin olarak büyümüş overler (PCOS benzeri fakat androjen eksik) • Teka’da yoğun lenfositik infiltrasyon • Primordial foliküller korunur • İlk olarak Addison Hastlığı ile birlikte tanımlandı • Tipik olarak (bazan yıllar sonra), Addison Hastalığı gelişir. Fertil Steril 2005 Bakolov et all

Otoimmün Lenfositik Ooforit • Adrenal korteks otoantikorları • Otoimmün poliendokrinopati sendrom tip 1’in bir parçası olarak görülebilir • Primordial foliküller korunur • Reversible olduğu düşünülebilir. • Steroid hormon salan hücre otoimmünitesi over ve adrenal 31. 10. 2020

Hasta ile İletişim • Hastaya durumunun menopozdan farklı olduğu, yumurtalık aktivitesinin (%15 -50) ve gebeliğin (%5 -10) mümkün olabileceği açıklanmalıdır. • Erken menopoz değil, primer ovaryan yetersizlik denilmelidir. • Hastayla yüzyüze görüşülmeli, yeterli vakit ayrılmalı, duygudurumuna dikkat edilmeli, gerekirse psikiyatri, endokrin ve genetik bölümlerine konsülte edilmeli

Tedavi • Siklik HRT: Semptomların düzelmesi [vazomotor semptomlar ve ürogenital atrofi semptomları] ve kemik mineral yoğunluğunun-kemik gücünün korunmasını sağlar, kardiyovasküler profilakside rolü olabilir. • Doğal menopozun ortalama yaşı olan 50 yaşına kadar hormon tedavisi devam ettirilmelidir. • Transdermal veya oral verilebilir • Kontrasepsiyon sağlamaz, gebe kalınırsa kesilir

• Turner sendromlulara 12 yaşında tek başına düşük doz estrojen 2 yıllığına verilir. Meme gelişiminin optimize edilmesi ve normal fizyolojinin taklidi için tek başına verilir. Sonra siklik HRT • Growth hormon başlanır. • Turner sendromunda da oosit donasyonu ve gebelik olabilir. Ama kardiak komplikasyonlardan dolayı gebelikleri riskli (aort koarktasyonu ve diseksiyonu)

Takip v Hormonal değerlendirme, tiroid ve adrenal otoantikorları, diabet taramaları yıllık takip edilmeli v Adrenal otoantikorlar pozitif ise yıllık ACTH stimulasyon testi yapılmalı v 2 yılda bir KMD yapılmalı (Panay N, 2009)

İnfertilite Tedavisi Oosit donasyonu Siklik HRT DHEA Ovulasyon indüksiyonu öncesinde veya sırasında estrojen, KOK, steroid kullanımı, Gn. RH agonist veya antagonist kullanımı • Otoimmün olgularda kortikosteroid tedavisi • •

Gelecekteki Yaklaşımlar • Spesifik LH inhibitörü v Karyotipi normal spontan primer ovaryan yetersizliği olan hastaların %75’inde overlerinde potansiyel olarak fonksiyon görebilecek folliküller vardır. v foliküler dönemde kronik olarak yüksek seyreden LH dominant folikül başta olmak üzere foliküllerde uygunsuz luteinizasyona yol açmaktadır. v Uygunsuz luteinizasyon ovulasyonu bozmaktadır. Nelson et al. Fertil Steril. 2010 October ; 94(5): 1769– 1774. • Gonadotropin reseptör duyarlılaştırıcısı