VAJNAL ENFEKSYONLARIN FARMAKOLOJK TEDAVS Tm midazoller Ayn m

VAJİNAL ENFEKSİYONLARIN FARMAKOLOJİK TEDAVİSİ: Tüm İmidazoller Aynı mı? Prof. Dr. Eray ÇALIŞKAN Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilimdalı “scientia et amore vitae”

NORMAL VAJENİN YAPISI p. H < 4, 5 Mukoza Yüzey hücre Intermediate hüc. Parabazal hüc. Bazal hücre

ANORMAL VAJENİN YAPISI p. H > 4, 5 p. H > 5 Ara hücreler Parabazal hüc. Bazal hüc. Bakteriyel vajinoz Aerobik vajinit Atrofik vajinit

SAĞLIKLI VAJİNAL EKOSİSTEM östrojenler laktoz laktobasiller laktat Asidik ortam proliferasyon H 2 O 2 yapışma

Vajinit İçin Risk Faktörleri Vajinit tipi Risk faktörleri Bakteriyel vajinozis Düşük sosyo-ekonomik statü, vajinal duş, sigara, sterilet kullanımı, yeni/birden fazla seks partneri, korunmasız cinsel ilişki, homseksüel ilişkiler, sık yüksek dozlarda spermisid nonoksinol-9 kullanımı Trikomoniyaz Düşük sosyo-ekonomik statü, yeni/birden fazla seks partneri, yaşam boyu cinsel aktivite sıklığı, seks yoluyla geçen diğer enfeksiyonlar, engelleyici kontraseptif kullanılmaması, yasa dışı ilaç kullanımı, sigara Vulvovajinal kandidoz Vajinal veya sistemik antibiyotik kullanımı, bol miktarda rafine şeker içeren diyet, kontrolsüz şeker hastalığı Hainer BL, Gibson MV. Am Fam Physician 2011; 83(7): 807 -15.

Vajinit tanı algoritması JİNEKOLOJİK MUAYENE AKINTI YOK VEYA FİZYOLOJİK AKINTI + BOL KÖPÜKLÜ SARI YEŞİL TRİCHOMANAS VAGİNALİS BEYAZ ŞEFFAF BOL KÖTÜ KOKU BAKTERİYAL VAGİNOZ VAGİNAL PH ÖLÇÜMÜ HASTAYI BİLGİLENDİR WHİFF TESTİ TAZE YAYMA ± BOYAMA HIZLI TESTLER, NAAT GEREKİRSE KÜLTÜR <4 >4. 5 NORMAL, CANDİDA BAKTERİYAL VAGİNOZ T. VAGİNALİS - NORMAL, CANDİDA + BAKTERİYAL VAGİNOZ T. VAGİNALİS TRİKOMONAD (+), BOL WBC CLUE CELL T. VAGİNALİS BAKTERİYAL VAGİNOZ

p. H 4. 0 -4. 5 Normal KANDİDA Semptomatik kadında Semptomları rahatlatmak Asemptomatik Tedaviye gerek yok Asemptomatik gebe Tedaviye gerek yok Almanya 3. tr’de ted +

KOMPLİKE OLMAYAN KANDİDA Oral YE-GIS intolerans, başağrısı, KCFT Flukonazol 150 mg tek doz Sporadik, ≤ 3/yıl Hafif-orta sempt C. albikans Sağlıklı, gebe >%90 Topikal >%90 YE daha (irritas) Hemen etki Fentikonazol 600 mg, 1 kez Klortrimazol %1 Mikonazol %2 Günde 1 kez, 7 gün

ETKEN MADDE İLAÇ DOZ VE SÜRE Flukonazol 150 mg tek doz, oral Klortrimazol %1 krem Günde 1 kez, 7 gün Klortrimazol 500 mg, vajinal tb Günde 1, 7 gün Mikonazol %2 krem Günde 1 kez, 7 gün Mikonazol 500 mg vajinal fitil, tek doz

Fentikonazol • 1973 yılında keşfedilen bir imidazol türevidir. • Geniş etki spektrumuna sahiptir.

Fentikonazol’ün Etki Spektrumu 1, 2, 3 Fentikonazol, mikst enfeksiyonların tedavisi için uygun görülmektedir. 3 1. Fernandez-Alba J, et al. J Chemother 2004; 16(2): 179 -86. 2. Veronese M et al. Arzneim Forsh/Drug Res 1981; 31: 2133. Jones BM et al. Antimicrob Agents Chemother 1989 Jun 33 (6) : 970 -2

Mantar hücresi doğal mekanizması De Bernardis et al. Contracept Fertil Sex. 1996 Feb 24 (2) 165 -3

Fentikonazolun mantar önleyici etki mekanizması Fentikonazol, benzer bir mantar önleyici etki mekanizmasına sahiptir 1. Candida albicans tarafından proteaz salgısının inhibisyonu 2. Sitoplazmik membrana hasar 3. Sitokrom oksidazlarının ve peroksitlerinin engellenmesi, dolayısıyla lanosterolü ergosterole dönüştüren lanosterol 14 -αdemetilazın inhibisyonu Veraldi S, Milani R. Drugs 2008; 68(15): 2183 -94.

Fentikonazol tarafından Candida aspartat proteazın inhibisyonu İmidazoller arasında, mikonazol, flukonazol, ketokonazol veya ekonazol değil de sadece fentikonazol aspertik proteazı güçlü bir şekilde engellebilmektedir Angiolella L, ve diğ. J Chemotherapy 1990; 2: 55 -61. De Bernardis F, Cassone A. Contracept Fertil Sex 1996; 24: 163 -5.

İmidazol türevi antifungaller ne yapar? De Bernardis et al. Contracept Fertil Sex. 1996 Feb 24 (2) 165 -3

Fentikonazol Çift Yönlü Etki Mekanizması De Bernardis et al. Contracept Fertil Sex. 1996 Feb 24 (2) 165 -3

Fentikonazolün p. H 4’te Candida albicans’a karşı etkinliği diğer imidazollerden yüksektir. Veronese M et al. Arzneim Forsh/Drug Res 1981; 31: 2133.

Fenticonazole activity shows good correlation with European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing and CLSI Susceptibilities of 260 VVC isolates and quality control strains determined by the CLSI M 27 -A 2 and EUCAST broth microdilution methods Generally, lower MICs were recorded for fenticonazole than for other antifungals Antonopoulou S, et al. Antimicr Agents Chemother 2009; 53: 2181 -4.

Fentikonazol – Kullanım Alanları • Vulvovajinal kandidiyazis • Mantar, küf, maya ve gram pozitif bakterilerin neden olduğu dermatolojik ve jinekolojik enfeksiyonlar • Diğer patojenlerin sebep olduğu tek etkenli ve mikst vulvovajinal enfeksiyonlar Gyno Lomexin Kısa Ürün Bilgisi

Fentikonazol – Doz ve Uygulama • 600 mg’lık vajinal ovül gece yatmadan önce 1 kez vajina derinine yerleştirilmelidir. • Klinik bulgu ve belirtilerin sürmesi durumunda 3 gün sonra 2. bir uygulama yapılabilir. • %2 krem eksternal olarak 3 gün süre ile uygulanır. Gyno Lomexin Kısa Ürün Bilgisi

Vulvovajinal enfeksiyonlar ve eş tedavisi için %2 fentikonazol krem Vulvovajinal Enfeksiyonlar: Dış genital bölgeye yayılmış enfeksiyonlarda ovülle kombine kullanılması tedaviyi güçlendirir, nüksleri azaltır. Eş tedavisi: Erkeğe de bulaşabilen enfeksiyonların tedavisini sağlar ve kadınlardaki reinfeksiyonu önler. Gyno Lomexin Kısa Ürün Bilgisi

Fentikonazol Klinik Çalışmalar

Vajinal kandidiyaziste etkinlik Athow-Frost TA et al. Curr Med Res Opin. 1986; 10 (2) 107 - 16

Vajinal kandidiyaziste etkinlik Vajinal kandidiyazisin 600 mg tek doz fentikonazol vajinal ovül ile tedavisi klotrimazol kadar etkili bulunmuş ve 30 günde nüks oranı nın daha düşük olduğu saptanmıştır. Lawrence A G et al. Curr Med Res Opin. 1990; 12 (2) 114 -20

Vajinal kandidiyaziste etkinlik 1 doz vajinal ovül uygulamasını takiben mikolojik tedavi oranları. Semptomatik tedavi 2. gün ortaya çıkar. Lawrence A G et al. Curr Med Res Opin. 1990; 12 (2) 114 -20

Fentikonazolün diğer özellikleri • p. H 4’te son derece aktiftir. • Uygulama bölgesinde uzun süre kalır. • Uygulamadan 48 -72 saat sonra vajinada hala inhibitör konsantrasyonlarda bulunur. Periti P & Periti E. Farmaci&Terapia 1996, 13(3): 1 -34

Enfeksiyon alanında en az 72 saat boyunca yüksek miktarda kalır Fentikonazol ile ön tedaviden 48 ve 72 saat sonra tetiklenen enfeksiyondan sonra mikotik büyüme 72 saat 5 4 3 2 Kontrol Fentikonazol 1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Lezyon skoru (ortalama) 48 saat 5 4 3 2 1 0 0 1 2 3 Gün 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Gün 96 saat sonra, fentikonazol konsantrasyonu enfeksiyonun ilerlemesini engeller M. Veronese ve diğ. Mykosen 1987; 30 (8): 386 -90.

Fentikonazolün sistemik emilimi düşüktür Percent radioactivity recovery of tritium-bound fenticonazole five days after vaginal application 100 92% 0. 40% 0. 18% 0 Vajen mukozasında kalış süresi İdrarda atılım Fecal atılım Sistemik yan etki azdır Periti P. et al Journal of Chemotherapy 1999; 11(3): 3 -42.

Fentikonazolün tolerabilitesi yüksektir Wiest W, Ruffmann R. J Int Med Res 1987; 15(5): 319 -25.

Olgu Ciddi inflamasyon Ekskoryasyon/fissür Fentikonazol 600 mg 3 gün ara ile + %2 krem • Düşük potens topikal ks Flukonazol 150 mg 3 gün arayla 2 doz ya da • 48 saat Topikal azol 14 gün

«Uzun süreli» etki Farklı ön tedavi dönemlerinde gine domuzlarında Trikofiton mentagrofitlerinden kaynaklanan mikotik kütanöz lezyonların ortalama skoru 24 saat 72 saat 5 Lezyon ortalama skoru 5 4 3 2 1 0 0 0 3 5 7 10 14 Gün Kontrolle r Fentikonazol Bifonazol Mikonazol Günde bir kez uygulaması, fentikonazol ciltte tutma zamanının ön tedavi uygulanmış gine domuzlarında tek bir uygulamadan sonra 72 saate ulaştığı gerçeğine dayanmaktadır Veronese M, ve diğ. Mykosen 1987; 30: 386 -90. Periti P. ve diğ. Journal of Chemotherapy 1999; 11(3): 3 -42.

Pozoloji ve uygulama yöntemi %2 vajinal krem: (100 g vajinal krem, 2 g Fentikonazol nitrat içerir) ü Aplikatör içeriği (yaklaşık 5 g) günde bir kez yatarken (veya yatarken ve sabah olmak üzere günde iki kez ) arkaya 3 gün vajina içerisinde derine sokulmalıdır. Vulvit durumunda, krem ince bir tabaka halinde topikal olarak vulvaya da uygulanabilir. ü Uygun olduğu takdirde partner de kremle lokal olarak tedavi edilebilir. GELENEKSEL, KISA, ESNEK TEDAVİ CCDS

Belaisch 1996 Açık uçlu çalışma Pruritus ve yanmada tamamen iyileşme veya gelişme olan kadınların yüzdesi Pruritus 100 90 80 70 60 % 50 40 30 20 10 0 Gün % 1 2 3 4 5 6 Tamamen iyileşme 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Gün Yanma 1 2 3 4 5 6 Gelişme Fentikonazol hızlı etkiye sahiptir: tedavinin ikinci gününde, kadınların sırasıyla %78 ve %85’inde pruritus yatışmıştır Belaisch J. Contracept Fertil Sex 1996; 24 (5): 417 -22.

mikonazol Munoz Reyes 2002 Başlangıçta ve takipte semptom skorları 4 Fentikonazol Ortalama skor Bazal 3 Vizit 1 Vizit 2 2 Mikonazol Bazal 1 Vizit 2 0 Erythema Leuchorrea Oedema Pruritus Dispareunia Hem fentikonazol hem de mikonazol, bakteriyel vajinozis ile ilişkili semptomların iyileştirilmesinde eşit oranda etkili olmuştur Vizit 1: 7 -10 g; vizit 2: 21 -28 g Munoz Reyes JR, ve diğ. Ginecol Obstet Mex 2002; 70: 59 -65.

Non-albikans Kandida Vajiniti C. glabrata Borik asit İntravajinal 600 mg/g, 14 gün Oral alınırsa öldürücü !!! C. krusei Fentikonazol 600 mg 3 gün ara ile Topikal azol %1 klortrimazol %2 mikonazol 14 gün Diğer tüm tipler Konvansiyonel doz flukonazol

Sağlık Hizmeti verilen yerlerde son 30 yılda Kandidemi epidemiyolojisi decades Diekema D et al; Diagn Microbiol Inf Dis 2012; 73: 45– 48

Olgu Tedavi semptomları azaltmak için endikedir. Fentikonazol 600 mg 1 ovül Fentikonazol %2 vajinal krem Topikal imidazol %1 klortrimazol %2 mikonazol 7 gün • 1. trimesterde oral kullanım önerilmez • FDA C-D

Fentikonazolün sistemik emilimi düşüktür Novelli A et al. J Chemother 1991, 3 (1) 23 -27

Kalp, Böbrek, KC hastaları KOAH Kistik fibroz Ca kanal blokörleri Teofilin Statinler FLUKONAZOL Sulfonilüre Kumadin

Olgu İmmün yetmezlik HIV+ Nötropenik hasta Lipozomal Amfoterisin B Itrakonazol • İntravenöz tedavi Kaspofungin Varikonazol

Olgu Diaper dermatit Etken: C. albikans İdrar feçesle kontaktı kes, sık değiştir, açık bırak Vazelin, çinko oksit Antifungal (>3 gün sürerse) Geniş spekturumlu ant Immün yetmezlik Bez

Postantibiyotik Vulvovajinit Antibiyotik kullanırken semptomatik kandida enfeksiyonuna yatkın Antibiyotik tedavisinin başında ve sonunda Vajinal Fentikonazol Veya 150 mg flukonazol

Rekkürren VVC (≥ 4/yıl) Risk f Davranışsal değişiklikler >3 hf kullanımda KCFT kontrolü Flukonazol 150 mg 3 gün arayla 3 doz Haftada 1, 6 ay Fentikonazol 600 mg 3 gün ara ile Topikal azol %1 klortrimazol İndüksiyon: 10 -14 gün İdame: Haftada 2, 6 ay

Probiyotikler Rekürren VVC’de laktobasil yetm Çoğalmasını engeller Yapışarak vajen epiteline tutunmasını engeller Bakteriocin benzeri peptid ve biosurfaktan üreterek yapışmasını bozar Haftada 1 ya da 2 İyileşme hızlanır Kür uzar Semp relaps

Eş Tedavisi Seksüel aktivite Rekürren VVC Semptomatik ♂ (Balanit)

Semptomatik etkili kremler Yoğurt ALTERNATİF TEDAVİLER DMPA Gention violet

Taze yayma: Trichomoniasis Whiff test + p. H>5. 4 PMN Yeast buds SF: 40 X büyütme Trichomonas* PMN Squamous epithelial cells *Trichomonas büyüklüğünün diğer flora elemanlarıyla karşılaştırılması

STD için tara TRİKOMONAS TEDAVİ Semp-asempt ♀♂ Taşıyıcılık Sempt Oral > Vajinal Sekel riski Metronidazol Tinidazol 2 g oral tek doz Fentikonazol 600 mg 2 kez Metronidazol oral 500 mg, 2 X 1, 7 gün Alkol Koitus

Refrakter Trikomonas Standard tekrarı Metronidazol 500 mg, 2 X 1, 7 gün %70 cevap Metronidazol 2 g/gün, 5 gün İn vitro kültür Rezistans testleri Tinidazol 3 x 1 g, 14 gün Ülkemizde %7. 5 Metranidazole direnci %40 cevap

Bulantı az Metronidazol 500 mg + Semptomatik 2 X 1, 5 -7 gün Metronidazol 2 g oral tek doz = EDE DDA Asemptomatik Tarama önerilmiyor Ted ile EDE riski

BAKTERİYEL VAJİNOZ GRADE III NUGENT >7 p. H>4. 5 Whiff test +

BAKTERİYEL VAGİNOZİS Asempt ise tedavi Sempt ♀rahatlatmak Kürtaj-histerektomi öncesi asempt enf Asempt riskli gebe

BAKTERİYEL VAGİNOZİS Oral = Vajinal Metronidazol>klindamisin Metronidazol 500 mg oral, 2 X 1, 7 gün Klindamisin 300 mg oral 2 x 1, 7 gün Eş tedavisi yok Takibe gerek yok Fentikonazol 600 mg 3 gün ara ile 2 kez Metronidazol %0. 75 jel, 1 x 1, 5 gün Klindamisin krem %2, 1 x 1, 7 gün, yatarken KONDOM

FDA B kategori Metalik tat Dışkı yumuşar Candida Nötropeni %7 Tek doz oral uygulamada sütü 24 s verme ALKOL Disulfuram benzeri etki (flushing, çarpıntı, B-K) METRONİDAZOL Periferal nöropati Bulantı %10 INR uzar

PROBİYOTİKLER Tedavi Tek başına Relaps prevansyonu Antibiyotikle kombine

%30 3 ayda %50 12 ayda rekürrens Relaps ve Rekürren BV 7 günlük oral ya da vajinal metronidazol ya da klindamisin >3 BV /yıl - uzun dönem devam ted: Metronidazol jel, haftada 2, 4 -6 ay Probiyotikler 1 -7. gün + 15 -21. gün

Semptomatik Gebelikte rutin tarama ED için riskli olan hastayı tara, <20 hf tedavi ver Metronidazol 500 mg oral Klindamisin, 300 mg oral 2 x 1, 7 g Vajinal Önleme için tedavi vereceksen oral ver Vajinal 1 ay sonra kontrol Gebelik terminasyonu yapılacak asemptomatik hastayı tara ve tedavi et

Mikst enfeksiyonların tedavisinde fentikonazol Fernandez-Alba J, et al. J Chemother 2004; 16(2): 179 -86.

Mikst enfeksiyonların tedavisinde fentikonazol Bukovsky I, et al. Adv Ther 1991; 8: 166 -71.

Mikst enfeksiyonların tedavisinde fentikonazol Bukovsky I, et al. Adv Ther 1991; 8: 166 -71.

Mikst enfeksiyonların tedavisinde fentikonazol Bukovsky I, et al. Adv Ther 1991; 8: 166 -71.

Fentikonazol güçlü antifungal, antibakteriyel ve antiprotozoal etkiye sahiptir. 1 1. Veraldi S, Milani R. Drugs 2008; 68(15): 2183 -94. 2. Scienza G, et al. G Ital Ost Gin 1987; 9(9): 758 -60. 3. De Cecco L, et al. Int J Drug Ther 1988; 5 (4): 296 -301. 4. Gyno Lomexin Kısa Ürün Bilgisi

Fentikonazol ile düşük nüks oranı Fernandez-Alba J, et al. J Chemother 2004; 16(2): 179 -86.

Fentikonazol ile hızlı bulgu giderimi Fernandez-Alba J, et al. J Chemother 2004; 16(2): 179 -86.

Tek doz fentikonazol ile hızlı bulgu giderimi Mencaglia E et al. Med Praxis 1987 (8) 4

Özetle Fentikonazol • Candida asit proteaz sekresyonunu tek dozda baskıladığı ispatlanmış tek imidazol türevidir. • Fentikonazol Candida spp. ve diğer mayalar, dermatofitler, Trichomonas spp. ve deri ve vajinal enfeksiyonlara yaygın olarak ilişkili olan bakterilerin birçoğuna karşı geniş etki spektrumuna sahiptir. • Fentikonazol tek dozla tedavi imkanı sunmakta, bu özelliği ile hastanın tedaviye uyumunu artırmaktadır. • Çok çeşitli deri ve vajinal enfeksiyonlarda hızlı kontrol sağlamakta ve iyi tolere edilmektedir. • 20 yılı aşkın kullanımda herhangi bir sistemik ya da ciddi lokal yan etki gözlenmemiştir. Veraldi S, Milani R. Drugs 2008; 68(15): 2183 -94.

Sonuç Geniş etki spektrumuna bağlı güçlü antimikrobiyal etkisi ve tolerabilitesi nedeni ile fentikonazol; Candida, Trichomonas, Gardnerella ve mikst enfeksiyonların tedavisinde ilk seçenek olarak düşünülebilir. Periti P & Periti E. Farmaci&Terapia 1996, 13(3): 1 -34

NORMAL LAKTOBASİLLİ FLORA GRADE I

ARA LAKTOBASİLLİ FLORA GRADE II

Desquamatif İnflammatuar Vajinit Aerobik Vajinit p. H > 4. 5 Parabazal h , WBC • Atrofik vajende bakteriyel çoğalma • S. aureus, Grup A strep, E. coli • %2 klindamisin krem 5 g/gün, intravaginal • %10 hidrokortizon 5 g/gün, intravajinal • 4 -6 hf

SİTOLİTİK VAJİNİT • Tampon • Ivj uygulamalar • DM Laktobasil Squamoz h sitolizi Klinik kandidaya benzer Lökosit görülmez, p. H=3. 5 -4. 5 1 çay kaşığı karbonat-600 ml su Günde 1 kez, 7 -14 g

Vajinal atrofi (Atrofik Vajinit) Nonhormonal vajinal • Haftada 1 lubrikanlar (Viga Viaxi. . ) Progesterona ihtiyaç Düşük doz vajinal • Günlük, 2 östrojen E 2 25 mcg 15 vj tb hafta ≤ 0. 3 mg CEE/0. 5 g krem • Haftada 2 ≤ 50 mcg E 2 0. 03 mg estriol

VAJİNAL KÜLTÜR NE ZAMAN? Kandida Bulgu + p. H N Mikr-N Sabaro agar BV Yeri Desquamatif inflam. vajinit Vajinal bakteriyel kültür Trikomonas p. H PNL Mikr-N Diamond besiyeri