Kemoteraptikler ve Etki Mekanizmalar Prof Dr Nurten ALTANLAR

Kemoterapötikler ve Etki Mekanizmaları Prof. Dr. Nurten ALTANLAR

“Kemoterapötik”lerin infeksiyon hastalıklarının tedavisinde kullanılması 17. yüzyılda tedavilerin bilimsel bir temele oturması, bu yüzyılın başında Paul Ehrlich’in “seçici toksik etki” kavramı

19. Yüzyıl Louis Pasteur Robert Koch Bakteriyi hasta. Iık etkeni olarak tanımladı (Germ teorisi) hastalığa neyin neden olduğu bilindikten sonra nasıl durdurulacağını bulmak 1877 Pasteur Toprak bakterilerini hayvanlara enjekte korunmayı hedefledi ederek şarbon hastalığından 1888 de Freudenreich Antibakteriyel özellikleri olan bakteri ürünleri izole edildi. Toksik ve stabil olmayan.

Antimikrobiyal tedavi 1935 yılında Domogk’un sulfamidleri tedavide kullanması 1929’da Fleming’in gözlemi 1929 - Sir Alexander Fleming’in penisilini keşfetmesi (Penicillium notatum) 1940’da Chain ve Flarey’in Penicillium notatum’dan elde ettiği bir madde mikroorganizmalar üzerine öldürücü etkisi ile antibiyotiklerle tedavi

Fleming Hafta sonu laboratuvarda bırakılan plaklar (1928) Lizis olan/ölen Staphylococcus kolonileri Stafilokokların yanındaki mantarlar. saflaştırılamadı Hayvan veya insan testi yapılmadı.

20. Yüzyıl Florey, Chain Funguslardan penisilini saflaştırdı. Heatley (1939) 1940 (World War II) Avrupa ve Amerika fazla miktarda penisilin üretimine izin

20. Yüzyıl Waksman (1943) Toprak bakterisi Streptomyces’den streptomisini izole Mycobacterium tuberculosis ve Gram negatiflere etkili Toksik antibiyotik. Kısa dönemli tedavide isoniazid kullanımına kadar, 1950’lerde kullanılmıştır

Antibiyotik, bakterileri inhibe eden veya öldüren doğal olarak bulunan maddedir. Antimikrobiyal, mikroorganizmaları inhibe eden doğal, semi-sentetik veya sentetik olarak bulunan maddedir.

Antibiyotik Bakterilerden veya mantarlardan elde edilen veya sentetik olarak üretilen Bakteriler üzerinde öldürücü ya da üremelerini engelleyici etki gösteren buna karşın insana zararı olmayan veya çok az olan (seçici toksik etki) Bakteriyel infeksiyonların tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Kemoterapötik Antibiyotiklerle aynı özellikleri gösteren Mikroorganizmalardan elde edilmeyen kimyasal veya sentetik maddelerdir

Antibiyotik, bakterileri inhibe eden veya öldüren doğal olarak bulunan madde Kemoterapi, ilaçların bir hastalığın tedavisinde kullanılması antibiyotiklerin çoğunun sentetik ya da semisentetik yöntemlerle elde edilmesi mümkün olduğundan, antibiyotik terimi tedavide kullanılan kemoterapötik ve antibiyotik niteliğindeki maddeler için genel bir ad

Seçici toksisite Mikroorganizmaya etkisi yüksek insanlarda oluşturacağı toksik etkileri daha düşük bir düzeyde Geniş dar spektrum Enfekte eden organizma henüz tanımlanmamışsa geniş spektrum tercih edilir. Organizma tanımlandıysa dar spektrum tercih edilir.

Bakteriyostatik etki Bakteri hücrelerinin gelişmesinin ve üremesinin durdurulması Bakteriyostatik etki gücünün göstergesi minimum inhibitör konsantrasyon [MİK]. Bakterisidal Bakteri hücresinin direkt olarak öldürülüp yok edilmesi Bakterisid etki gücünün göstergesi minumum bakterisid konsantrasyon [MBK]

sınıflandırma Hedef hücreye etki Etki mekanizmaları Etki gösterdiği mikroorganizma grubu Etki spektrumu İmmunmodülatör etkileri

Antibiyotiklerin Etki Güçlerine Göre Sınıflandırılmaları Bakterisidler Penisilinler Sefalosporinler Aminoglikozidler Vankomisin Rifampisin Florokinolonlar Polimiksinler Teikoplanin

Bakteriyostatikler Tetrasiklinler Kloramfenikol Sülfonamidler Eritromisin Klindamisin Mikonazol Etambutol

Kemoterapötiklerin mikroplara etki mekanizması DNA oluşmasını ve DNA transkripsiyonunu engelleyerek etki a- Folik asit sentezini engelleyip purin ve timidin oluşmasını dolayısıyla DNA sentezini bloke ederek etki b- DNA’ ya bağlı RNA polimerazı inhibe ederek etki c- Thymidilate synthetase’ı bloke ederek transkripsiyonu engelleme etkisi d- DNA sentezini ve bu suretle DNA viruslarının replikasyonunu önleyerek etki e- DNA gyrase enzimine bağlanıp onu bloke ederek etki

Bakteri hücre duvarının sentezini inhibe etmek ve litik enzimleri aktive etmek suretiyle etki (Hücre duvarı sentezine etki) Sitoplazma membranının permeabilitesini arttırmak suretiyle etki (Hücre zarına etki) Bakteri ribozomlarında protein sentezini inhibe etmek suretiyle etki (Protein sentezine etki)

Penisilinler 1928 yılında Alexander Fleming penisilini keşfetti. Penicillium notatum türü mantar etrafında üreme olmaması 1949 penisilin G geliştirildi

Bakteri hücre duvar sentezini inhibe ederek ve otolitik enzimlerini aktive ederek Beta-laktam antibiyotikler Penisilinler • Sefalosporinler • Sefamisin • Monobaktamlar • Karbapenemler (Meropenem, imipenem, ertapenem) • Beta laktamaz inhibitörleri Hücre duvar yapılanmasını bozan diğer antib Vankomisin İkinci kuşak lipoglikopeptidler Sikloserin Ristosetin Basitrasin Teikoplanin

Etki mekanizması Bakterisidal etki Bakteri hücre duvar sentezini inhibe ederler. Bakteri hücre duvarı sentezinin peptidasyon aşamasında görevli transpeptidaza (Penisilin Bağlayan Protein) bağlanır. Peptidoglikan tabakasına sağlam peptidoglikan monomerlerinin eklenmesini engeller. Bakterilerin endojen otolitik sistemini de aktive ederler.

Antibiyotik etkiden sorumlu çekirdek kısmında beta-laktam halkası içerirler Eklenen halkanın yapısına göre: 1. PENİSİLİNLER (PENAMLAR) 2. SEFALOSPORİNLER (SEFEMLER) 3. KARBAPENEMLER 4. MONOBAKTAMLAR 5. BETA-LAKTAMAZ İNHİBİTÖRLERİ

Ø Penisilin grubu beta laktamlar l 6 aminopenisiloik asit halkası Ø Sefalosporin grubu beta laktamlar l Dihidrotiazin halkası Ø Monobaktamlar l Monosiklik beta laktam halkası Ø Karbapenemler l Bisiklik beta laktam halkası

PENİSİLİNLER Penisilin molekülünde ana iskelet 6 -APA (6 - Aminopenisilanik asit) 6 -APA…(6 Aminopenisilanik asid (Bir beta laktam halkası+tiazolidin halkası)+yan zincirden oluşur. ………… 6 -APA’nın beta-laktam halkası, beta-laktamaz enzimleri tarafından açılırsa, penisilinler kendilerine uyan penisiloik asid türevlerine dönüşür.

6 grupta sınıflanırlar Doğal penisilinler (Penisilin G ve penisilin V, prokain penisilin) Penisilinaza dirençli penisilinler (metisilin, nafsilin, isoksazil penisilinler) Aminopenisilinler Karboksipenisilinler Üreidopenisilinler Betalaktamaz inhibitörlü penisilinler

1. PENİSİLİNLER Kimyasal yapılarına göre (Beta-Laktam halkasındaki -NH 2 üzerindeki yan zincire göre): Benzilpenisilin (Penisilin G) tuz/esterleri Fenoksipenisilinler (Aside dayanıklı, ağızdan) Beta-Laktamazlara (BL) dayanıklı penisilinler Aminopenisilinler Karboksipenisilinler Asilüreidopenisilinler (Daha güçlü antipsödomonal)

penisilinler Doğal penisilinler. Penisilin G Penisilin V Penisilinaza dayanıklı penisilinler Flukloksasilin, kloksasilin ve dikloksasilin oral (Hafif şiddetli deri –yumuşak doku infeksiyonlarında) Metisilin, nafsilin, oksasilin parenteral yol ile Metisilin böbreklerden atılır nefrit yapar Nafsilin ve oksasilin safra ile atılır.

Aminopenisilinler –Ampisilin-amoksisilinbakampisilin Streptokoklara aktiviteleri daha az, enterokok ve Listeria etkileri daha fazla Betalaktamazlara dayanıksız Clostridium Corynebacterium Aktinomiçet Menengokok Endokardit profilaksisi

Ampisilin, amoksisilin, oral parenteral Bakampisilin oral yolla, Ampisilin oral biyoyararlanımı daha düşük, gıdalardan etkilenir. Otitis media, pnömoni, bronşit, sinüzit, üriner sistem enfeksiyonu

PENİSİLİNLER Antibakteriyel spektrumlarının (AS) genişliğine göre: Dar spektrumlu penisilinler: Penisilin G Fenoksipenisilinler (Penisilin V, Fenetisilin, Propisilin) Beta-Laktamazlara dayanıklı penisilinler

Genişçe spektrumlu penisilinler: Ampisilin Amoksisilin Bakampisilin Pivampisilin Talampisilin Geniş spektrumlu penisilinler (Antipsödomonal Penisilinler): Karbenisilin Karindasilin Karfesilin Mezlosilin Piperasilin Azlosilin

Antipsödomonal penisilinler Karbenisilin Azlosislin Tikarsilin Karbenisilin ve tikarsilin Psödomonaslara , gram negatif bakterilere, anaeroplara etkili Bakteremi, üriner sistem, solunum yolu inf) Beta laktamaz yapan suşlara etkili değildir Parenteral (İm veya i. v) uygulanır. Üreidopenisilinler Mezlosilin Piperasilin

Beta-laktamaz inhibitörleri ile kombine penisilinler Ampisilin-sulbaktam (DUOCİD, ALFACİD) Amoksisilin-klavulanik asit (AMOKSİLAV, AUGMENTİN) Tikarsilin-klavulanik asit Piperasilin-tazobaktam BL İNHİBİTÖRLERİ VE PENİSİLİNLERLE KOMBİNASYONLARI Bakteride BL üretimi, penisilinlere karşı doğal rezistansta en önemli ve en yaygın faktör, Penisilinlerin etki gücünü arttırmak ve spektrumlarını genişletmek amacıyla, irreversibl BL inhibitörleri geliştirilmiştir. SULBAKTAM

Tip 1 beta laktamaz yapan Enterobacter, Citrobacter, Serratia hariç betalaktamaz yapan bakterilere etkili Alt solunum yolu enfeksiyonları, deri- yumuşak doku, diabetik ayak, genital, abdominal enfeksiyonlar Amoksisilin/klavulanat, oral Ampisilin/sulbaktam, i. v, oral, i. m Piperasilin/tazobaktam,

Doğal penislinler Penisilin G kullanımı Beta laktamaz yapmayan gram pozitif bakterilere etkili Toleran suşlar hariç S. pyogenes, S. agalactiae, S. viridans, Peptokok, peptostreptokok enfeksiyonları Pnömokok Menengokok Corynebacterium Pasteurella multocida Treponema pallidum Leptospira Clostridium türleri (C. difficile hariç) Aktinomiçet B. antracis Gram negatif anaerop bakterilere etkili (Fusobacterium türleri hariç)

Penisilin G Kristalize penisilin G Na veya K tuzu(i. v)4 -6 saatte bir otit, alt solunum yolu enf. , deri-yumuşak doku enf, duyarlı mikroorganizmalarla oluşan endokardit, menenjit. Prokain penisilin (i. m, 2 x 1) (alt solunum yolu infeksiyonu) Benzatin penisilin G (i. m, tek doz) (Streptokoksik farenjit, ARA profilaksisi, Erken ve latent sifiliz) Penisilin V (fenoksimetil penisilin oral) Streptokoksik farenjit, ARA profilaksisi

Allerjik reaksiyonlar Ig. E ilişkili Erken Ürtiker (72 saatin altında) Anafilaksi Nadiren hemolitik anemi Anafilaktik reaksiyonlar milyonda 4 -15 oranında İdopatik Geç ürtiker deri döküntüleri İlaç ateşi Serum hastalığı GİS yan etkileri, İshal, bulantı, kusma, psödomembranöz kolit Yaşlılarda uzun süreli kullanımda nötropeni, trombositopeni, hemolitik anemi Na yüklenmesi, hipokalemi, interstisiyel nefrit

Sefalosporinler Sephalosporicum acremonium adlı mantardan elde edilmiş 4 kuşakta yer alırlar 1. kuşak gram pozitiflere etkili, 3. kuşakta gram negatif etki daha iyi, 2. kuşak her ikisi arasında, 4. kuşakta indüklenebilir beta laktamlara etki iyi Birinci kuşak: Sefazolin – Sefalotin – Sefadroksil – Sefaleksin – Sefradin İkinci Kuşak: Sefoksitin – Sefuroksim – Sefaklor – Sefuroksim aksetil Üçüncü kuşak: – Sefiksim – Sefotaksim – Seftizoksim – Seftriakson – Moksalaktam – Sefoperazon – Seftazidim Dördüncü kuşak: – Sefepim

Hücre duvarında PBP sentezini inhibe eder. Dihidrotiyazin halkasına dört üyeli beta laktam halkası eklenmiştir. Direnç PBPlerde değişiklikler İlacın geçişini engellenmesi Betalaktamaz üretimi

Beşinci Kuşak Sefalosporinler Seftobiprol medakaril (Zeftera/Zevtera) Etki mekanizması: S. aureus Pbp 2 a, S. pneumonia Pbp 2 x, MRSA, Penisillin-resistant Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, ve Enterococci

Glikopeptidler Hücre duvarı sentezinde D-alanin D- alanin içeren peptidlerle kompleks oluşturur, Peptidoglikan sentezini inhibe ederler. Vankomisin Teikoplanin

Gram pozitif bakteri enfeksiyonlarında aerop ve anaerop gram pozitif bakteriler Pnömokok, stafilokok, streptokok, Corynebacterium, Clostridium bakterisid Enterokoklara bakteriostatik etkili

Protein sentezini inhibe eden antibiyotiklerin mekanizmaları Aminoasitlerin aktivasyonunu yani t. RNA’ya bağlanmasını inhibe m. RNA’nın ribozomlara bağlanmasını inhibe Peptidil transferaz etkinliğini azaltarak peptid bağlarının oluşumunu inhibe m. RNA üzerindeki kodonların, t. RNA’lar tarafından yanlış tercümesine neden

Aminoglikozidler (30 S) Tetrasiklinler (30 S) Tigesiklin (30 S) Eritromisin (50 S) Klindamisin (50 S) Kloramfenikol (50 S) Fusidik asit (50 S) Quinopristin+Dalfopristin (50 S) Oxazolidinone: Linezolid (50 S) Telitromisin (50 S)

S. griseus’ tan Streptomisin izole Aminoglikozidler (gentamycin, tobramycin, amicacin streptomycin, kanamycin, netilmycin, neomycin) Ribozomların 30 S alt birimine bağlanarak protein sentezine engel olurlar ayrıca m. RNA’nın yanlış okunmasına , poliribozomların parçalanmasına neden olurlar

Makrolidler; 12 -16 üyeli makrosiklik lakton halkasına Glikozid bağları ile şekerler bağlanmıştır. Bakteri ribozomlarının 50 S birimindeki r. RNA proteinine bağlanarak etkili olurlar, peptid zincirinin başlatılması engellenir Eritromisin • Roksitromisin • Klaritromisin Diritromisin • Azitromisin • Spiramisin Linkozamidler; ribozomların 50 S birimlerine bağlanırlar Klindamisin • Linkomisin

Sitoplazma membran permeabilitesini bozarak Polimiksinler Amfoterisin B Gramisidin Nistatin Ketokonazol ve diğer imidazoller Flukonazol ve diğer triazoller Daptomisin (hücre membranına bağlanarak) Sınıf: Lipopeptid , Jenerik adı: Cubicin Hücre membran potansiyelini değiştirerek

DNA ve RNA sentezini [nükleik asid sentezini] bozarak etki gösterenler DNA ve RNA sentezini [nükleik asid sentezini] bozarak memeli hücresine de etkili (sitotoksik) antineoplastik Memeli hücresine etkili olmayan kinolonlar ve rifamisinler antibiyotik olarak kullanılır Kinolonlar Rifampisin Metronidazol Ornidazol Mitomisin Aktinomisin

kinolonlar Birinci kuşak Nalidiksik asit İkinci kuşak Siprofloksasin – Ofloksasin – Pefloksasin – Norfloksasin – Enoksasin Üçüncü kuşak Grepafloksasin – Sparfloksasin – Levofloksasin Dördüncü kuşak Trovafloksasin – Moksifloksasin

Antimetabolit etki Sülfonamidler Trimetoprim PAS (paraamino salisilik asit) Sulfonlar İzoniazid Etambutol Klorokin Dapson

Etki ettiği mikroorganizma grubuna göre Antibakteriyel Antiviral Antifungal Antiparaziter Antimikobakteriyel

Antiviraller Amantadin • Asiklovir • Famsiklovir • Gansiklovir • Lamivudin • Oseltamivir Ribavirin • Rimantadin • Valasiklovir • Vidarabin • Zanamivir

Antiviral kemoterapötiklerin etki mekanizması Idoxuridine; DNA viruslarında, DNA’nın timidini yerine geçmek suretiyle bu virüslerin replikasyonunu baskılar. İnsanlar için çok toksiktir. Herpes virus enfeksiyonlarında yerel olarak krem ve pomadlar şeklinde kullanılır Cytarabine; DNA’nın replikasyonunu engelleyerek antiviral etki gösterir Amantadine; Bazı virüslerin duyarlı konak hücre içerisine girmesini baskılar Vidarabine; Purin ve pirimidin analogu olarak viral DNA polimerazını inhibe eder Acyclovir; Herpes viruslarının DNA polimerazını inhibe ederek etkili olurlar. Methisazone; Pox viruslarının replikasyonunu inhibe eder

Antifungaller Polienler – Amfoterisin B (konvansiyonel) – Amfoterisin B lipid kompleks – Amfoterisin B lipozomal Azoller – Ketokonazol – Flokonazol – İtrakonazol Primidin – Flusitozin

Antifungal kemoterapötiklerin etki mekanizması Polyenler; Hücre zarının geçirgenliği üzerine etkilidir zardaki ergosterol ile bileşik oluşturarak etki gösterir İmidazole; mantarlardaki ergosterollerin oluşumunu engelleyerek etki gösterir mikonazole, ketoconazole, Fluconazole 5 - Flucytosine; Mantar RNA’larının yapısının bozulmasına yol açarak protein sentezini engeller Griseofulvin; Hifin hücre duvarının oluşumunu engeller

Antiparaziterler Albendazol • Amfoterisin B • Klindamisin • Klorokin • Levamizol • Mebendazol • Metronidazol • Ornidazol Niklozamid • Primetamin • Kinin • Spiramisin • Tetrasiklin • Doksisiklin • Trimetoprimsulfametoksazol

Antimikobakteriyeller İzoniazid • Rifampisin • Etambutol • Pirazinamid • Streptomisin • PAS • Etionamid Kanamisin • Amikasin • Kinolonlar • Makrolidler • Tetrasiklinler

İmmunmodülatör etkilerine göre Konak immün savunmasına belirgin etkileri olmayanlar: Beta- laktamlar, vankomisin İmmün sistemle sinerjik davrananlar: Kinolonlar (mikroorganizmaları fagositoza elverişli hale getirirler) İmmün fonksiyonları deprese edenler: Tetrasiklinler, kloramfenikol (selüler ve humoral yanıtları olumsuz etkilerler) İmmün fonksiyonları şiddetlendirenler: Sefozidim (CD 4 sayısını ve CD 4/CD 8 oranını arttırır, sitotoksisiteyi, kemotaksisi ve fagositozu güçlendirirler

antibiyotiklerin etkin olmayan dozda verilmesi, uygunsuz sürede kullanılması, endikasyonu olmadığı halde antibiyotik başlanması, mevcut enfeksiyonun tedavisi için uygun olmayan bir antibiyotiğin seçilmesi

Direnç sorunu özellikle, hastalar arasındaki yakın temas nedeniyle hastanelerde sık olarak görülür ve yaygın antibiyotik kullanımı direnç gelişmesini kolaylaştırır. Tüm dünyada araştırmacılar, bu sorunu çözümlemeye ve özellikle hastane ortamlarında antibiyotik direncini kontrol altına almaya çalışıyorlar.

Antibiyotik direnci (antimikrobik direnç de denir) enfeksiyona yol açan mikroorganizmaların yeni çevrelere uyum sağlamasıdır. Bakteriler, antibiyotiğin saldırısına karşı koyabilmek için hücre yapılarını değiştirebilmektedir. Bir bakteri ilaca karşı direnç kazandıktan sonra, o ilaç artık enfeksiyonun tedavisinde etkili olmamaktadır. Bazı direnç tipleri diğer bakterilere de geçebildiğinden, giderek artan sayıda enfeksiyon artık antibiyotiklerle tedavi edilememektedir. Direnç çok fazla kişiyi etkileyebildiğinden, dünya çapında önem kazanmakta ve toplum sağlığı açısından büyük tehlike oluşturmaktadır.

Bakteriyel hastalıklar sadece sınırlı sayıda antibiyotikle tedavi edilebilmektedir. Dirençli bakterilerin yol açtığı bir enfeksiyon söz konusuysa, tedavide daha toksik ve pahalı ilaçların kullanılması gerekebilir. Bu durum, hastanede daha uzun süre kalınmasına ve yüksek maliyete yol açabilir. Bunun yanı sıra, antibiyotik direnci diğer bakteriyel enfeksiyonlara da yayılabilir. Ender görülen bazı vakalarda, hastalığa neden olan dirençli bakterileri yok edecek kadar etkili antibiyotik bulunmadığından, bazı bakteriyel enfeksiyonlar tedavi edilemez duruma gelebilir.

Bulunduğumuz çevrede sürekli olarak bakterilere maruz kalırız. Bu bakteriler zaman enfeksiyona neden olur. Antibiyotiğin uygun olmayan biçimde kullanımı, bakterinin yok olmamak ve güçlenmek için direnç geliştirmesine yol açar. Direnç geliştirmiş bakteriyi daha sonra aynı antibiyotikle yok etme girişimi başarısızlıkla sonuçlanacaktır. Bu nedenle, antibiyotikler sadece enfeksiyonun tedavisinde gerekli olduğu zaman kullanılmalıdır. Soğuk algınlığı gibi viral enfeksiyonlar antibiyotiğe yanıt vermez.

Tedavi başarısızlığı Mortalite, morbidite Yan etkiler Ekonomik yük Direnç

Kemoterapötik ilaçlara karşı direnç Terapötik dozlarda bir kemoterapötik maddenin doğal olarak etkili olabildiği mikroorganizmaların tümüne o kemoterapötiğin etki spektrumu denir. Dar spektrumlu Geniş spektrumlu

Antibiyotik direnç mekanizmaları Biyokimyasal • (membran, enzim ve geçirgenlik değişimi) • Genetik • (Kromozomal, Plazmidlere ve Transpozonlara bağlı direnç)

Kemoterapötik ilaçlara karşı direnç Mikroorganizmaların oluşturduğu enzimatik etkinlik (parçalayıcı ya da modifiye edici enzimler) betalaktamaz enzimleri, chloramphenicol acetyl transferase, aminoglycoside modifiye edici enzimler Kemoterapötiklerin mikroorganizma hücresinin içinde birikimini engellemek Bakteri içinde ilaç toplanmasının engellenmesi permeabilite azalması ve ilacın hücre içine girememesi -aktif pompalama ile antibiyotiğin dışarı atılması Mikroorganizmalar ilacın hedef teşkil ettiği yapı birimlerinde değişiklik yaparak bu hedefi ortadan kaldırmak şekilde etki gösterirler. .

Direncin Kaynağı Genetiğe bağlı olmayan direnç Genetiğe bağlı olan direnç 1 -Kromozomlara bağlı ( kromozomal) 2 -Kromozom dışı elementlere bağlı direnç ( Extra kromozomal)

1 - İNTRENSEK DİRENÇ: Mikroorganizmaların yapısı nedeniyle bu bakterilerde antibiyotiklerin etkili olabilecek hedeflerinin olmamasıdır. ENTEROBACTERİACEA: penisilin G, glikopeptitler, klindamisin, makrolid ACİNETOBACTER: Ampisilin, amoksisilin, 1. kuşak sefalosporinler. PSEUDOMONAS: ampisilin, amoksisilin, 1. ve 2. kuşak sefalosporin, TMP-SXT SERRATİA: kolistin, 1. kuşak sefalosporinler, ampisilin, amoksisilin KLEBSİELLA: ampisilin, tikarsilin, karbenisilin

2 - KAZANILMIŞ DİRENÇ: Kromozom, transpozon veya plazmid DNA sındaki mutasyonlarla veya direnç geni taşıyan DNA dizilerinin başka bakterilerden transdüksiyon veya konjügasyon yoluyla alınması ile bakterinin ilaca permeabilitesi azalabilir yada ilacın hedefinde değişiklikler

Direnç mekanizmaları başlıca 3 grupta toplanabilir. 1 -İlaç hedefinde olan değişiklikler 2 -Bakterinin sentezlediği enzimler ile antibiyotiğin inaktive edilmesi 3 - Bakteri içinde ilaç toplanmasının engellenmesi: -permeabilite azalması ve ilacın hücre içine girememesi -aktif pompalama ile antibiyotiğin dışarı atılması

PENİSİLİNLERE REZİSTANS: 1) Periplazmik aralıkta bulunan ve buradan hücre dışına salgılanan betalaktamaz (penisilinaz) enzimleri ile beta-laktam halkalarının açılması 2) Transpeptidazların ve bakteri çeperindeki PBP’lerin (Penisilin Bağlayan Proteinler; penisilinlerin hedef enzimleri) ilaca karşı afinitesinin azalması, 3) Hücre çeperinin permeabilitesinin azalması sonucu ilacın periplazmik aralığa girmesinin zorlaşması.

Kemoterapötik seçiminde nelere dikkat edilmelidir Dokudan absorbsiyon hızı Kan ve dokulardaki konsantrasyonu BOS’a geçme oranı Organizmadan atılma yolu, hızı ve konsantrasyonu

Kemoterapötiklerin önemli yan etkileri Anaflaktik tipte ilaç allerjisi Nörolojik ve psişik bozukluklar Gastrointestinal sistemde bozukluklar Barsak ve diğer yerlerin florasının bozulması ve süper enfeksiyon Böbrek zedelenmesi Karaciğer zedelenmesi Kemik iliği ve diğer hematolojik bozukluklar İlaç ateşi Lokal flebit Teratojenik etki potansiyeli