Antibiyotikler ve etki mekanizmalar Dr Gkhan Aygn TARHE

Antibiyotikler ve etki mekanizmaları Dr Gökhan Aygün

TARİHÇE - 1 • “Kemoterapötik” olarak adlandırılan kimyasal maddelerin infeksiyon hastalıklarının tedavisinde kullanılması 17. yüzyıldan itibaren başlamıştır. • Bu tür tedavilerin bilimsel bir temele oturması, bu yüzyılın başında Paul Ehrlich’in “seçici toksik etki” kavramını ortaya atması ile olmuştur.

TARİHÇE - 2 • Antimikrobiyal tedavi 1935 yılında Domogk’un sulfamidleri tedavide kullanmasıyla gelişme safhasına girmiştir. • 1929’da Fleming’in gözlemlediği ve 1940’da Chain ve Flarey’in Penicillium notatum’dan elde ettiği bir maddenin mikroorganizmalar üzerine öldürücü etkisi ile antibiyotikler tedavide yer almaya başlamıştır.

Özellik PROKARYOT (Bakteri) ÖKARYOT (Mantar , Protozoon) Gerçek çekirdek yok var Çekirdekcik yok var DNA Tek iplikçik Histon yok Histonlarla bağlı çok sayıda iplikcik Ribozom 70 S (50+30) 80 S (60+40) Mitokondri yok var Peptidoglikan hücre duvarı var yok Hücre zarı ile Mitokondrilerle tek çok yok (mikoplazmalar hariç) var Solunum Kromozom Sitoplazma zarında sterol

Antibakteriyel etki mekanizmaları RNA polimeraz DNA topoizomeraz rifampicin Hücre duvarı quinolones, novobiocin b-lactams vancomycin bacitracin DNA m. RNA Hücre zarı polymyxins THF DHF 50 S 50 S 30 S 30 S ribosomes folate sentezi sulphonamides trimethoprim p. ABA protein sentezi (30 S) protein sentezi (50 S) tetracyclines aminoglycosides fusidic acid ve diğerleri macrolides lincosamides chloramphenicol oxazolidinones

Gram (+) ve (-)

L-alanine D-glutamic acid L-lysine/Diaminopimelic acid D-alanine Peptidoglycan Muramic acid Glucosamine

Tanım • Kimyasal yapıları belli veya yapay olarak elde edilen maddelere kemoterapötik, • doğal kaynaklı olanlara ise antibiyotik denmesine karşın, • günümüzde antibiyotiklerin çoğunun sentetik ya da semisentetik yöntemlerle elde edilmesi mümkün olduğundan, • antibiyotik terimi tedavide kullanılan kemoterapötik ve antibiyotik niteliğindeki maddeler için genel bir ad olarak kullanılır.

Hedef hücreye etkilerine göre: • Bakteriyostatik: Bakterilerin üremelerini Sulfonamid Tetrasiklin Kloramfenikol engelleyen. • Bakteriyositik: Penisilin Streptomisin Bakterileri öldüren.

Sınıflandırma n Hedef hücreye etkilerine göre n Etki mekanizmalarına göre n Etki gösterdiği mikroorganizma grubuna göre n Etki spektrumuna göre n İmmunmodülatör etkilerine göre

Etki mekanizmalarına göre: 1. Bakteri hücre duvar sentezini engelleyenler 2. Sitoplazma membran geçirgenliğini engelleyenler 3. Protein sentezini engelleyenler 4. Nükleik asit sentezini engelleyenler 5. Antimetabolik etki gösterenler

Hücre duvar sentezini engelleyenler l Beta-laktamlar l Glikopeptitler l Vankomisin l Teikoplanin l Sikloserin l Basitrasin

Peptidoglikan sentezi inhibisyonu • Alanin analoğu. . Sikloserin Pentapeptid inhibisyonu • Alanine bağlanma. . . GLİKOPEPTİD • Çapraz bağların inhibisyonu TP, KP inh (PBP) (sitoplazma zarında). . . Tüm Beta Laktamlar (Pen, Sef, mono, karbapenem) • Pirüvil transferaz inh. . . FOSFOMİSİN NAG oluşumunu engeller

Beta-laktamlar • Penisilinler • Sefalosporinler • Monobaktamlar – Aztreonam – tek üye • Karbapenemler – İmipenem – Meropenem – Ertapenem

Penisilinler • • • Doğal penisilinler – Penisilin G – Penisilin V Penisilinaza dayanıklı penisilinler – Metisilin – Oksasilin – Kloksasilin – Dikloksasilin – Nafsilin Aminopenisilinler – Ampisilin – Amoksasilin – Bakampisilin – Pivampisilin • Antipsödomonal penisilinler – Karbenisilin – Azlosislin – Tikarsilin • Üreidopenisilinler – Mezlosilin – Piperasilin • Beta-laktamaz inhibitörleri ile kombine penisilinler – – Ampisilin-sulbaktam Amoksisilin-klavulanik asit Tikarsilin-klavulanik aist Piperasilin-tazobaktam

Beta laktamaz inhibitörleri • Tazobaktam (TZP) • Klavulanik asit (AMC; TİC) • Sulbaktam *** : Acinetobacter!!!

Sefalosporinler • Birinci kuşak: – Sefazolin – Sefalotin – Sefadroksil – Sefaleksin – Sefradin • İkinci Kuşak: – Sefoksitin – Sefuroksim – Sefaklor – Sefuroksim aksetil • Üçüncü kuşak: – Sefiksim – Sefotaksim – Seftizoksim – Seftriakson – Moksalaktam – Sefoperazon – Seftazidim • Dördüncü kuşak: – Sefepim

Sefalosporinler • 1. Kuşak: Sefazolin, sefaleksin, sefadroksil. . * Cerrahi profilaksi: sefazolin • 2. Kuşak: Sefaklor, sefuroksim, . . . * sefoksitin: anaerop etkinlik • 3. Kuşak : CRO, CAZ, CFP, . . . * CRO en uzun etkili ** Antipsödomonal: CAZ, CFP • 4. Kuşak : Sefepim • 5. kuşak : Seftobiprol ve seftarolin (MRSA etkinliği)

Karbapenemler • İmipenem, meropenem, ertapenem • MR stafilokoklar, enterokoklar, Stenotrophomonas doğal olarak dirençli • Çinko taşıyan serin proteazlarla yıkılabilir. (Metallobetalaktamaz)

Glikopeptidler • Vankomisin, teikoplanin • MR stafilokok inf seçkin ilaçlar • Enterokoklar doğal olarak dirençli (sinerjik ilaçlarla tedavi) • Glikopeptid direnci var ise seçenek: Linezolid, . . .

Membran geçirgenliğini engelleyenler • Polimiksin • Polienler – Amfoterisin B – Nistatin • Azoller – Ketokonazol – İtrakonazol – Flukonazol

Protein sentezini engelleyenler • Aminoglikozidler • Linkozamidler • Tetrasiklinler • Kloramfenikol • Makrolidler • Fusidik asit • Linezolid

Kloramfenikol • Tifo, beyin absesi, riketsiya inf, pürülan menenjit (alternatif) • Kemik iliği depresyonu ! • Aplastik anemi (idyosenkrazik)

Aminoglikozidler • Gentamisin • Amikasin • Tobramisin • Netilmisin • İsepamisin • Streptomisin

Aminoglikozidler • Streptomisin: veba, tularemi, antitbc, bruselloz, enterokok inf • Spektinomisin: Gonokok • Paramomisin: İntestinal protozoonlar

Tetrasiklinler • Kısa etkililer – Klortetrasiklin – Terasiklin – Oksitetrasiklin • Orta etkililer – Demekloksiklin – Metasiklin • Uzun etkililer – Doksisiklin – Minosiklin

Tetrasiklinler • Tetrasiklin, doksisiklin, minosiklin • Riketsiya, klamidya, Ureaplasma inf, ruam, melioidoz, Granüloma inguinale, Whipple, klorakine dirençli P. falciparum sıtması, Brucella inf (kombine), akne tedavisi • Diş ve kemiklerde birikme • Glisisikin : Tigesiklin

Makrolidler • Eritromisin • Roksitromisin • Klaritromisin • Diritromisin • Azitromisin • Spiramisin

Makrolidler • Eritromisin, Azitromisin Lejyoner hastalığı, difteri, boğmaca, mikoplazma, klamidya inf etkili • Klaritromisin. . MAC, H. pylori • Spiramisin. . . Gebelerde toxo tedavisi

Linkozamidler • Linkomisin, klindamisin • Stafilokok inf (TŞS) • Anaerobik inf. (diafragma üstü, gazlı gangren. . . ) • Pseudomembranöz enterokolit !!!

Nükleik asit sentezini engelleyenler • • • Kinolonlar Rifampisin Metronidazol Ornidazol Tinidazol

Kinolonlar • Birinci kuşak – Nalidiksik asit • İkinci kuşak – – – Siprofloksasin Ofloksasin Pefloksasin Norfloksasin Enoksasin • Üçüncü kuşak – Grepafloksasin – Sparfloksasin – Levofloksasin • Dördüncü kuşak – Trovafloksasin – Moksifloksasin

Kinolonlar • Siprofloksasin. . Pseudomonaslara en etkili • Levofloksasin, moksifloksasin. . Pnömokok etkinliği geliştirilmiş ajanlar. Kartilaj dekstrüksiyonu, tendinit

Antimetabolik etki gösterenler • • • Sulfonamidler Dapson PAS Trimetoprim İzoniazid Klorokin

Ko-trimoksazol • Üriner sistem inf. , gastroenterit !!! • Nocardia, PCP , toksoplazma profilaksisi • Stenotrophomonaslara etkili

Yeni antibiyotikler • Ketolid. . . Telitromisin • Streptogramin. . . Kino/dalfopristin • Oxazolidinon. . . Linezolid… (VRE) • Daptomisin: Lipopeptid GRAM-(+) membrana bağlanıp depolarizasyona bağlı ölüm (miyopati, CPK artışı)

Etki ettiği mikroorganizma grubuna göre • • • Antibakteriyel Antiviral Antifungal Antiparaziter Antimikobakteriyel

Antiviraller • • • Amantadin Asiklovir Famsiklovir Gansiklovir Lamivudin Oseltamivir • • • Ribavirin Rimantadin Valasiklovir Vidarabin Zanamivir

Antifungaller • Polienler – Amfoterisin B (konvansiyonel) – Amfoterisin B lipid kompleks – Amfoterisin B lipozomal • Azoller – Ketokonazol – Flokonazol – İtrakonazol • Primidin – Flusitozin

Antiparaziterler • • Albendazol Amfoterisin B Klindamisin Klorokin Levamizol Mebendazol Metronidazol Ornidazol • • Niklozamid Primetamin Kinin Spiramisin Tetrasiklin Doksisiklin Trimetoprimsulfametoksazol

Antimikobakteriyeller • • İzoniazid Rifampisin Etambutol Pirazinamid Streptomisin PAS Etionamid • • • Kanamisin Amikasin Streptomisin Kinolonlar Makrolidler Tetrasiklinler