Radyoprotektrler Dr Pervin HRMZ The first Xray of

Radyoprotektörler Dr Pervin HÜRMÜZ

The first X-ray of Mrs. Philip P. Connell, and Samuel Hellman Cancer Res 2009; 69: 383392 © 2009 by American Association for Cancer Research

Radyoprotektörler • Normal doku! • RT planlaması önemli: fraksinasyon, OTT, tedavi hacmi • Deneysel ajanlar var • Selektif olmalı

Normal Doku Hasarının Mekanizmaları

Normal Doku Korunması-Tanımlar Radioprotectors Radiomitigators Stem Cell NCI workshop, 2004

Normal Doku Hasarının Mekanizmaları Kalman et al, IJROBP 2017

Normal Doku Hasarının Mekanizmaları Kalman et al, IJROBP 2017

Radikallerin azaltılması Hücresel detoksifikasyon

Radikallerin azaltılması Hücresel detoksifikasyon • Antioksidanlar • • Vitamin-E Karoten Melatonin Retinol palmitat • Sülfidril bileşikleri • Amifostin (WR 2271) • Süperoksit dismutaz (SOD) • Glutatyon peroksidaz • Selenyum

Antioksidanlar • Preklinik vs. klinik Farklı sonuçlar • Vit E+βkaroten vs. plasebo 540 hasta • H&N Akut grad 3 -4 toksisite azalmış • LR artmış. • Berberin vs. plasebo 85 hasta • Akciğer Ca grad 2+ akut ve kronik pulmoner toksisite azalmış • LK aynı • RT sırasında Vit E ağız bakımı 54 hasta • Semptomatik mukoziti önler • LK aynı

Antioksidanlar • Kronik oksidatif stres geç doku hasarı • Temporal lob radyonekrozu (n=29) • Vit E vs. plasebo • Kognitif yeteneklerde anlamlı artış

Sülfidril bileşikleri

Sülfidril bileşikleri Sistein Sisteamin DMF=2. 5 -3 X ve gama ışınlarına karşı etkili Toksik: Bulantı-kusma SH yanına fosfat getirince toksisite azalır

Sülfidril bileşikleri Mekanizma • Serbest radikallerin uzaklaştırılması • DNA hasarının tamirinde H atomu verir • Tam çözülmüş değil

Amifostin (WR-2721) • Askeri personeli nükleer saldırı etkilerinden kurtarmak • Serbest radikalleri ortamdan uzaklaştırır • RT’den 30 dakika önce • Tm dokusuna daha yavaş penetre our

Amifostin (WR-2721) • Yüksek LET RP özelliği azalıyor • Soğuk savaş sırasında askerler • Aya giden astronotlar • KT’nin yan etkilerine karşı koruyucu • Sisplatin ototoksisite, nefrotoksisite, nörotoksisite • Siklofosfamid hemotolojik toksisite • Mutagenez ve onkojenik transformasyona (25 mg/m 2) karşı koruyucu

Amifostin (WR-2721)

Amifostin Baş-Boyun Kanserleri Toraks Tm’leri • Meta-analiz • 2006 Akut oral mukoziti azaltır (5 RCT) • 2013 Fark yok (+14 çalışma) • Kronik kserostomiyi önler • 2006 pulmoner ve özefagus toksisitesini azaltır (6 RCT) • RTOG 9801 • Toksisite fark yok • YE daha fazla (grad 2 hipotansiyon, bulantı, kusma) • Kronik grad 3 toksisite daha az ama NS

Amifostin Pelvik Tm • Meta-analiz • 2006 düşük GIS toksisite • RTOG 0116 • Fark yok

Serbest Radikal Üretimi Zerdeçal (Curcumin) SOD mimetikleri • Antioksidan • Preklinik katkısı var • Meme Ca n=30 hasta • Daha az grad 3 dermatit • Daha düşük dermatit grad • 3 mekanizmada aktif • Çalışmalar tedavi ile ilgili • Fibrozisi azaltıcı etkisi var

Selenyum • Glutatyon peroksidazı stimüle eder • Toksik radikalleri uzaklaştırır • Preklinik çalışmalar olumlu ancak klinik önermek için yeterli veri yok

Melatonin • Pineal bezden salınır • Nöroendokrin fizyoloji • Potent antioksidan • Hidroksi radikallerini temizler • Toksisiteyi azaltır • Radyoprotektör etki

Serbest Radikal Üretimi Ajan Çalışma α-tokoferol Bairati ve (Vit E) ve ark (2005) β-karoten vs. plasebo (3 yıl) Hasta Etki Mekanizması 540 hasta Antioksidan Evre I-II H&N Ca RT Sonuç Definitif RT Akut grad 3 -4 toksisite azalmış LR artmış Amifostin RTOG 9801 242 hasta (2005 -2013) Evre II-IIIB KHDAK Serbest KT KRT radikallerin (1. 2 Gy uzaklaştırılma BID/69. 6 Gy) sı Zerdeçal Ryan ve ark (2013) Antiinflamatuar Antioksidan 30 hasta Meme Ca Memeye 42 Gy Toksisite fark yok YE daha fazla Daha az grad 3 dermatit Daha düşük dermatit grad

Enflamatuar Yolakların İnhibisyonu

Enflamatuar Yolakların İnhibisyonu • TGF-β • • • Pro-enflamatuvar Fibrozis RT’ye yanıtı arttırır Uzun süre pnömonitis İnhibisyonu radyoprotektan etki • Rho/Rho associated protein kinase yolağı • Rapamisin

ACE inhibitörleri/Anjiyotensin II reseptör Blokajı • RT sonrası TGF-β inhibe eder • Preklinik çalışmalarda faydalı (WBRT-kognitif, toraks RT-pnömonitis) • Captopril* (+sulfidril parça) 2 mekanizma (+serbest radikallerin uzaklaştırılması) • RTOG 0123: Evre II-III KHDAK, n=205 • RT Captopril vs. plasebo (1 yıl) • 20 hasta, • Grad 2+ pulmoner toksisite düşük (NS)

Statinler • Kolesterol sentezini inhibe eder • TGF-β ve TNF-α düzeyini azaltır • RT’ye bağlı endotel disfonksiyonunu azaltır. • Enflamasyon azalır • Kan akımı düzelir

Kortikosteroidler ve İmmunsistemi baskılayıcı ajanlar • Kortikosteroidler • RT’ye bağlı beyin nekrozu ve pnömonitisin tedavisinde • Profilaktik kullanımın katkısı yok • Farklı sonuçlar (meme ca) • Meta-analiz 2010 akut dermatit azalmış • Miller et al, 176 hasta, fark yok • Ullf et al, 102 hasta, 4 ve 5 haftada daha düşük akut dermatit ve kaşıntı, postmastektomi RT veya lenfatik ışınlama yapılanlar daha fayda görmüş.

Probiyotikler • RT’ye bağlı GIS mukozada enflamasyonda artış mukozit ve ishal • Probiyotikler bu yolakları inhibe eder • Pelvik RT alan hastalar • Urbancsek et al, n=206, Lactbacillus kolunda ishal daha az • Delia et al, n=190, probiyotik kolunda grad 3 -4 ishal azalmış • Pozitif sonuçlar= Mitigator!

Enflamatuar Yolakların İnhibisyonu

Vasküler Endotelyal Disfonksiyon

Vasküler Endotelyal Disfonksiyon • RT endotel hasarı mikrovasküler yoğunluk azalır hipoksi

Pentoksifilin • Periferik vasküler hastalıkların tedavisinde kullanılır • Trombosit kümelenmesini inhibe eder • RBC deformibilitesini arttırır • Mikrovasküler kan akımını arttırır • Anti-enflamatuvar • Vit E ile birlikte sinerjistik etki • Kronik toksisite gelişiminde mitigator!

Pentoksifilin • Mitigator • Torasik RT’de düşük pulmoner toksisite • Meme RT’de kol ödemi daha az (daha az fibrozis) • Tedavi • Trismus, osteoradyonekroz, enteropati, radyonekroz, fibrozis • Meme RT sonrası lenfödem tedavisinde etkili

HBO • Hava basıncı normalin 2 katına arttırılır • Hipoksik dokunun oksijenlenmesi artar • Osteoradyonekroz & radyayon proktiti…. tedavisinde etkili

Bevasizumab • Anti-VEGF • Kraniyel RT sonrası geçikmiş radyonekroz görülebilir • Kortikosteroide dirençli vakalarda etkili

Antikoagulasyon • Antikoagulanlar ve antiplt ilaçlar • Mikrovasküler kan akımını iyileştirir • Eşzamanlı kullanımı artmış rektal toksisite ve kronik rektal kanama • Tedavi amaçlı (nöral hasar, radyonekroz, myelopati, pleksopati) etkili (vaka sunumu)

Doku İyileşmesini ve Fonksiyonunu Arttırmak

Doku İyileşmesini ve Fonksiyonunu Arttırmak • Geride kalan dokunun çalışmasını düzenleyerek hasarın klinik hale gelmesini önler

Kognitif Fonksiyonlar • Memantin ve Donazepil • Alzheimer tedavisinde kullanılır • RTOG 0614: 508 hasta, TBRT (6 ay) anlamlı avantaj • Metilfenidat ve Armodafinil • Dikkat eksikliği ve hiperaktivite

Tükrük Bezi Fonksiyonları • Pilokarpin, cevimeline, bethanecol • Kolinerjik reseptör agonistleri • RT sonrası tükrük akımı artar • Kronik kserostomide etkili • YE!!: terleme, bulantı, kusma

Hücre Devrinin Arttırılması • Oral, GIS mukozası, hematopoetik sistem • H&N: • Palifermin (keratinosit BF): Definitif ve postop olgularda mukozit azalmış • Glutamin mukoziti azaltmış • TBI: Filgrastim-pegfilgrastim

Kök Hücre Tedavisi

Dokuya Özgü Kök Hücreler

Dokuya Özgü Kök Hücreler

Dokuya Özgü Kök Hücreler

Dokuya Özgü Kök Hücreler

Seksüel Fonksiyonlar • PDE-5 inhibitörleri erektil disfonksiyon • Erektil disfonksiyonu önlemez tedavi eder

Destek Tedavisi • Koruyucu: • Dermatit: Cilt yıkanması • Mukozit: sukralfat-bal • Tedavi: • Diş bakımı, florid tedavileri, konuşma terapisi • İshal: Loperamid • Kronik rektal kanama: Elektrokoagulasyon

Doku İyileşmesini ve Fonksiyonunu Arttırmak

Özetle • Normal dokuya seçici olmalı • 3 aşamada etkili: koruma-hafifletme-tedavi etme • 4 mekanizma ile ilgili geliştirilen ajanlar: 1. 2. 3. 4. Serbest radikal üretimi İnflam. yolakların aktivasyonu Vasküler endotel disfxn Normal doku iyileşme özelliği ve fxn kaybı

pervin. hurmuz@hacettepe. edu. tr