Santral Sinir Sistemine Etkili lalar SedatifHipnotikler Anksiyolitikler Antipsikotikler

Santral Sinir Sistemine Etkili İlaçlar • • Sedatif-Hipnotikler, Anksiyolitikler Antipsikotikler (Nöroleptikler) Duygudurum Düzenleyicileri Antiparkinson ilaçlar

Sedatif-Hipnotik ve Anksiyolitik İlaçlar • • Benzodiazepinler Zopiklon, Zaleplon, Zolpidem Barbitüratlar Buspiron

GABAA Reseptör Kompleksi § GABA bağlanma yeri (+) – Agonist: GABA, musimol – Antagonist: bikukulin § Barbitürat bağlanma yeri (+) – Agonist: barbitüratlar § Benzodiazepin bağlanma yeri (+) – Agonist: benzodiazepinler – Antagonist: flumazenil Benzodiazepin bağlanma yerinin en az 2 alt tipi olduğu saptanmıştır: BZ 1 (ω1) ve BZ 2 (ω2)

Uzun etki süreli Diazepam Ank. , Ak. Prototip BZ'dir, en hızlı absorbe edilen BDZ Klordiazepoksid Ank. Prazepam Ank. Halazepam Ank. Klorazepat Ank. Hpn. Ön ilaçtır, nordazepam'a dönüşür. Anksiyeteli uykusuzlukta yararlı Klonazepam Ak. Antikonvülsan olarak kullanılır Flurazepam Hpn. Kronik kullanımda aktif metabolileri birikir Kuvazepam Hpn. Kronik kullanımda aktif metabolileri birikir Orta etki süreli Lorazepam Ank. Amnezi yapıcı etkisi diğerlerinden daha fazladır, antipanik etkilidir Oksazepam Ank. Alprazolam Ank. , Ad Antidepresan etkili BZ, antipanik etkilidir Flunitrazepam Hpn. , Ans. Türkiye'deki suistimalinin fazlalığı nedeniyle diğer BDZ'ler gibi yeşil reçeteye değil, kırmızı reçeteye yazılması gerekir. Bir reçetede en fazla toplam 20 mg'lık dozda yazılır (ampul şekli için en fazla 10 mg toplam doz). Belirgin amnezi yapar. Nitrazepam Hpn. Temazepam Hpn. Estazolam Hpn. Kısa etki süreli Midazolam Hpn. , Ans Triazolam Hpn Belirgin amnezi yapar. Fiziksel bağımlılık yapma eğilimi yüksektir.

Benzodiazepinlerin Metabolizması

Benzodiazepinlerin Etkileri Normal dozlarda • Anksiyolitik etki • Sedatif etki • Hipnotik etki • Antikonvülsan etki • Çizgili kas tonusunda azalma (rijidite varsa özellikle) Yüksek dozlarda • Motor koordinasyonu bozarlar • Anterograd belleği bozarlar • Psikomotor reaksiyon hızını düşürürler

Benzodiazepin Preparatları Diazepam DİAZEM Klorazepat ANKSEN 2 mg, 5 mg ve 10 mg, 25 kapsül 10 mg, 10 ampul 5 mg ve 10 mg, 30 kapsül DİAPAM 5 mg ve 10 mg, 30 kapsül TRANXİLENE 10 mg/2 ml, 10 ve 100 ampul LİZAN 2 mg ve 5 mg, 25 kapsül Klordiazepoksit LİBKOL NERVİUM 5 mg, 50 tablet 5 mg, 50 kapsül Alprazolam XANAX Lorazepam ATİVAN EXPİDET 0, 5 ve 1 mg, 30 tablet 1 ve 2. 5 mg, 20 tablet LİBRAX 5 mg, 40 ve 100 draje KLİPAKS 5 mg, 40 ve 100 draje

Benzodiazepinlerin Yan Etkileri • SSS depresyonu • Anterograd amnezi • Artık etki • Rebound uykusuzluk • Bağımlılık

Flumazenil • Benzodiazepin antagonistidir. Hem benzodiazepinleri hem de ters agonistleri antagonize eder. • Benzodiazepin aşırı dozajına bağlı belirtilerin giderilmesinde kullanılır. • Benzodiazepin bağımlılarına verildiğinde yoksunluk sendromuna neden olur. ANEXATE 0, 5 mg/5 ml, 5 x 5 ml ampul 1 mg/10 ml, 5 x 10 ml ampul

Sedatif-Hipnotik ve Anksiyolitik İlaçlar • • Benzodiazepinler Zopiklon, Zaleplon, Zolpidem Barbitüratlar Buspiron

Atipik Benzodiazepin Reseptör Agonistleri • Zopiklon • Zolpidem • Zaleplon

Sedatif-Hipnotik ve Anksiyolitik İlaçlar • • Benzodiazepinler Zopiklon, Zaleplon, Zolpidem Barbitüratlar Buspiron

Barbitüratlar • Barbitürik asit türevidirler. • Bağımlılık yaparlar. • Yeşil reçeteye yazılırlar. • Karaciğer mikrozomal enzimlerini indüklerler.

Doz (mg) Sedatif* Hipnotik Fenobarbital 15 -30 100 -300 Barbital 65 -130 300 -500 Pentobarbital 15 -40 60 -125 Allobarbital 32 -64 100 -300 Amobarbital 20 -60 100 -200 Butalbital 100 -200 200 -600 Siklobarbital 50 -100 100 -200 Butabarbital 10 -60 100 -200 Sekobarbital - 100 -200 Heksobarbital - 250 -500 Tetrabarbital - 50 -100 Uzun etki süreli (> 6 saat) Orta etki süreli (3 - 6 saat) Barbitüratların Etki Süreleri ve Dozları Kısa etki süreli (< 3 saat) Çok kısa etki süreli (birkaç dakika) Tiopental Tiamilal Metoheksital * Bir kezlik dozu gösterir. Bu doz günde 3 -4 kez verilir.

Sedatif-Hipnotik ve Anksiyolitik İlaçlar • • Benzodiazepinler Zopiklon, Zaleplon, Zolpidem Barbitüratlar Buspiron

Buspiron • 5 -HT 1 A reseptörlerinin parsiyel agonistidir. GABA ve BZ reseptörlerini etkilemez. • Anksiyolitik etkisi 1 -3 haftalık bir uygulamadan sonra (latent dönem) ortaya çıkar. • Antidepresan etkinlik de gösterir. • Avantajları BUSPON 5 mg, 50 kapsül – Anksiyolitik etkisine daha az psikomotor bozukluk eşlik eder. – Sedasyon ve amnezi oluşturmaz veya çok hafif oluşturur. – Tolerans ve bağımlılık gelişmez; kesilme sendromu oluşturmaz. Yeşil reçeteye yazılması gerekmez. – Alkol ve diğer sedatif ilaçlarla birlikte alındığında onların depresif etkilerini artırmaz. • Kısmen karaciğerde metabolize edilir; kısmen de değişmeden böbreklerden atılır. İleri derecede karaciğer veya böbrek yetmezliği olanlarda kontrendikedir. • Doz: 5 mg x 3 kez/gün ile başlanır. Günlük doz 2 -3 günde bir yeterli bir cevap alınana kadar 5 mg artırılır. Optimal günlük doz 20 -30 mg'dır. • Diğer türevler: ipsapiron, gepiron

Antipsikotikler (Nöroleptikler)

Nöroleptiklerin Etkilerinde Reseptörlerin Rolü • Antipsikotik etki D 2 ve D 4 5 -HT 2 • Ekstrapiramidal yan etkiler D 2 • Endokrin yan etkiler D 2

Dopaminerjik Yolaklar

Nöroleptikler D. Diğer Nöroleptikler A. Fenotiazinler 1. Tipik nöroleptikler 1. Alifatik fenotiazinler Klorpromazin Pimozid (asepromazin, levopromazin, Penfluridol promazin, metotrimeprazin Molindon trifluopromazin) Oksipertin 2. Piperidinli fenotiazinler 2. Atipik nöroleptikler Tioridazin (mezoridazin, perisiyazin, Klozapin D 2 etkinliği pipotiyazin) Olanzapin azaltılmış, 3. Piperazinli fenotiazinler Risperidon 5 -HT 2 etkinliği Flufenazin Sertindol artırılmış (trifluoperazin, perfenazin, Amisülprid olanlar proklorperazin, asetofenazin, karfenazin) Aripiprazol B. Yapıca Fenotiazinlere Benzeyenler (ketiapin, seroquel, zotepin) Klorprotiksen, Tiotiksen 3. Arada kalan nöroleptikler Zuklopentiksol, Flupentiksol Sülpirid D 2 reseptörlere Loksapin Remoksiprid ileri derecede C. Butirofenonlar Rakloprid selektif olanlar Haloperidol (melperon, droperidol, benperidol)

Klorpromazin NÖROLEPTİK SENDROM (25 -50 mg, p. o. veya i. m. ) Hipnoz veya aşırı bir sedasyon hali oluşturmaksızın Spontan hareketlerde yavaşlama Çevreye karşı ilgisizlik Çevreden gelen uyarılara yanıt vermeye isteksizlik Yavaşlama, heyecansızlık İnisiyatif ve merakta azalma Motor fonksiyonlar normal Kognitif yetenekler normal (zihinden hesap yapma, çağrışım vb)

Klorpromazin • Sedatif Etki • Ekstrapiramidal Etkiler • Katalepsi (Katatoni) (yüksek dozda) • Otonom ve Diğer Etkiler • Prokonvülsan Etki – 1 -blokaj – antikolinerjik etki • CTZ İnhibisyonu – lokal anestezik etki • Hipotermi – antihistaminik etki • Endokrin Etkiler – 5 -HT 2 blokajı – prolaktin salgısında artış – FSH ve LH salgısında inhibisyon • Vazomotor ve Solunum Merkezi Üzerine Depresan (Zayıf) Etki

Nöroleptiklerin Yan Etkileri Doz (mg/gün) Sed. Etki EP Etki Hipo TA Klorpromazin 200 -800 +++ ++ ++ Fotosensitizasyon (en fazla) Asepromazin 6 -9 +++ ++ ++ Çocuklardaki bulantı-kusma ve ajitasyonda kullanılır 100 -200 +++ ++ ++ Diğer Alifatik fenotiyazinler Promazin Piperidinli fenotiyazinler Tioridazin 150 -600 +++ + +++ Kardiyotoksisite (en fazla), pigmenter retinopati Mezoridazin 75 -300 +++ + ++ Kardiyotoksisite Piperazinli fenotiyazinler Flufenazin 2 -20 + ++++ + Perfenazin 8 -32 ++ ++ + Proklorperazin 75 -100 ++ ++ + Trifluoperazin 5 -20 + +++ +

Nöroleptiklerin Yan Etkileri (devam) Doz (mg/gün) Sed. Etki EP Etki Hipo TA 50 -400 +++ ++ ++ Tiotiksen 5 -30 +/++ ++ Flupentiksol 6 -18 +/++ ++ Zuklopentiksol 20 -30 +/++ ++ Loksapin 60 -100 + ++ + 2 -20 + ++++ + 100 -200 +++ + + Droperidol + ++++ + Benperidol + ++++ + Diğer Yapıca fenotiyazinlere benzeyenler Klorprotiksen Butirofenonlar Haloperidol Melperon Diğer Nöroleptikler (TİPİK) Pimozid 2 -6 + ++ + Molindon 50 -225 ++ ++ + Oksipertin 80 -120 +++ + ++ Hepatit yapabilir Fotosensitizasyon

Nöroleptiklerin Yan Etkileri (devam) Doz (mg/gün) Sed. Etki EP Etki Hipo TA 150 -450 +++ Olanzapin 5 -20 + + ++ Risperidon 2 -8 ++ ++ +++ Sertindol 12 -20 ++ + +++ Ketiapin 300 -500 +++ 0 ++ Amisulprid 400 -800 ++ + +++ Aripiprazol 15 -30 + - - Diğer Nöroleptikler (ATİPİK) Klozapin Agranülositoz Plazma prolaktin düzeyinde belirgin artma yapmaz QT uzaması, ventriküler aritmi

Nöroleptiklerin Yan Etkileri (devam) Doz (mg/gün) Sed. Etki EP Etki Hipo TA Diğer Nöroleptikler (ARADA KALANLAR) Sülpirid 400 -800 + + - Antiotistik ve antidepresan. Belirgin antiemetik ve antivertigo etki. Kan basıncını yükseltir. Gebelerde ve böbrek yetmezliğinde kontrendikedir. Remoksiprid 150 -300 ? ? ? Aplastik anemi yapar. Tedavinin ilk 6 ayında haftada bir, daha sonra ayda bir kan sayımı yapılmalıdır.

• Ekstrapiramidal Yan Etkiler – – Akut distonik reaksiyonlar Akatisia Parkinsonizm Tardif diskinezi • Sedasyon • Otonomik Yan Etkiler – Ortostatik hipotansiyon ( -blokaj) – Atropin benzeri etkiler: Ağız-boğaz kuruluğu, midriyazis, bulanık görme, konstipasyon, ileus, taşikardi, idrar retansiyonu (anti muskarinik etkili olanlar)

Reaksiyon Özellikleri Akut distonik reaksiyonlar Dil, yüz, boyun ve sırt kaslarında kasılmalar. Konvülsiyonu taklit edebilir, histeri değildir. Akatisia Riskin Maksimum Olduğu Dönem Öne Sürülen Mek. Tedavi ve Önlemler 1. 5. gün Çocuklarda ve 25 yaş gençlerde daha sıktır ? • Antiparkinson ilaçlar 1 • Reversibldir, nöroleptik dozu azaltılınca belirtiler hafifler, kesilince ortadan kalkar Aşırı hareketlilik, yerinde duramama 5. 60. gün ? • Doz azaltılmalı veya başka ilaca geçilmeli • Antiparkinson ilaçlar, benzodiazepinler veya propranolol 2 kullanılabilir. Parkinsonizm Bradikinezi, rijidite, tremor, maske yüz 5. 30. gün DAerjik ant. Tardif diskinezi Oral-fasiyal diskinezi; yaygın koreoatetoz veya distoni Tedavinin başlangıcından aylar veya yıllar sonra Aşırı DAerjik etkinlik Malign nöroleptik sendrom Kaslarda rijidite ve akinezi, bilinç bulanıklığı, ateş, kreatin fosfokinaz Öldürücü olabilir Haftalar (Nöroleptik kesildikten sonraki birkaç gün boyunca da risk yüksektir) • Antiparkinson ilaçlar • İlaç dozunun azaltılması belirtileri şiddetlendirir. • Başarılı bir tedavi yöntemi henüz yoktur; bu nedenle profilaksisi önemlidir. • Nöroleptik kesilir • Mekanik soğutma • Dantrolen 3 veya bromokriptin 4 (dopaminerjik agonist olarak) • Antiparkinson ilaçların yararı yok 1 difenhidramin HCl 25 veya 50 mg i. m. ; benztropin mezilat 1 veya 2 mg i. m. veya yavaş i. v. injeksiyonla başlanır, sürdürme tedavisi aynı ilacın oral formu ile birkaç hafta sürdürülür. 2 propranololün nisbeten düşük dozları (20 -80 mg/gün) sıklıkla etkindir. Selektif 1 blokörler daha az etkindir. 3 dantrolene yanıt vermekle birlikte, iskelet kası Ca 2+ transport sisteminde bir patoloji söz konmusu değildir. 4 bromokriptin 10 -40 mg/gün

• Seksüel Disfonksiyon Yan Etkiler – Ejakulasyonun inhibisyonu ( blokaj) Bu etki tioridazinde en belirgindir. – İmpotens. Ejakulasyonun inhibisyonuna ve hormonal bozukluklara bağlı olarak • Nöroendokrin Yan Etkiler FSH, LH ; Prolaktin – Kadınlar: Amenore, galaktore – Erkekler: Jinekomasti, ödem, kilo , libidoda

• Hepatotoksisite Kolestatik sarılık. (Klorpromazin ve diğer alifatik nöroleptikler tarafından oluşturulur. Muhtemelen alerjiktir. ) Genellikle ilk 4 hafta içinde ortaya çıkar. Yan Etkiler • Hematolojik Yan Etkiler – Lökopeni – Nadiren agranülositoz ve aplastik anemi – Klozapin nisbeten sık olarak agranülositoz yapar. • Alerjik Reaksiyonlar – Ürtiker – Makülopapüler ve peteşiyal döküntüler – Nadiren Stevens-Johnson sendromu – Klorpromazin ve diğer alifatik yapılı fenotiazinler dozda fotosensitizasyon ciltte koyu pigmentasyon

• Göz – Nadiren kornea ve lens opasiteleri, konjontival melanozis – Tioridazin - pigmenter retinopati • Toksik Psikoz Yan Etkiler – Nöroleptik tedavisi sırasında nadiren oluşabilir. Muhtemelen ilacın antikolinerjik etkisine bağlıdır. Belirtileri atropin zehirlenme belirtilerine benzer. – Hastalığın nüksettiği izlenimini verebilir. • Konvülsiyona Eğilim – Yeni atipik nöroleptiklerden risperidon ve remoksipridin konvülsan etkinliği yoktur veya çok azdır. • Kardiyotoksisite – Tioridazin aritmi • Malign Nöroleptik Sendrom

Duygudurum Düzenleyicileri • • Trisiklik antidepresanlar Non-trisiklik antidepresanlar MAO inhibitörleri Lityum karbonat

Antidepresanların Etki Mekanizması • Noradrenalin ve/veya serotonin geri alımını (re-uptake) inhibe ederler. • Antidepresif etki en az 15 gün devamlı kullanıldıktan sonra ortaya çıkmaktadır.

Trisiklik Antidepresanlar Doz (mg/gün) Etki Sed. etki Antikol. etki Hipo TA Kard. YE Konv. nöbet Kilo alma Amitriptilin 100 -200 NA, S +++ +++ ++ ++ Klomipramin 100 -200 S, NA ++ +++ +++ + Doksepin 100 -200 NA, S +++ ++ İmipramin 100 -200 NA, S ++ +++ ++ ++ Trimipramin 100 -200 NA, S +++ ++ 150 -300 Farmakolojik etki profili bakımından amitriptiline benzer. Sedatif etkisi belirgindir İlaç Opipramol

Trisiklik Antidepresanlar (devam) İlaç Doz (mg/gün) Etki Sed. etki Antikol. etki Hipo TA Kard. YE Konv. nöbet Kilo alma Amoksapin 200 -300 NA, D + + ++ + Desipramin 100 -200 NA 0/+ + + + Maprotilin 100 -150 NA ++ ++ +++ + Nortriptilin 75 -150 NA + ++ + + Protriptilin 15 -40 NA 0/+ ++ +

Non-Trisiklik Antidepresanlar Doz (mg/gün) Etki 15 -45 α 2 ant. (ayrıca güçlü 5 -HT 2, 5 -HT 3 ant. ) Trazodon 1 150 -200 S (ayrıca 5 -HT 1, 5 -HT 2, α 2 ant. ) +++ + ++ 0/+ 0 + Bupropion 200 -300 DA 0 0 ++++ 0 Venlafaksin 75 -225 S, NA 0 0/+ ? 0 200 -400 S (ayrıca 5 -HT 2 ant. ) +++ 0 + 0/+ 0 0/+ 8 NA (Sel. NA RI) ++ ++ ++ İlaç Mirtazapin Nefazodon 2 Reboksetin 2 Diğer yan etki 1 priapism (+); 2 impotens (+) Sed. etki Antikol. etki Hipo TA ++ + + Kard. YE Konv. nöbet Kilo alma Plazma kolesterol ve trigliserid düzeyinde artma. Lökopeni ve agranülositoz. Miyalji. Taşikardi, vertigo, parestezi

Non-Trisiklik Antidepresanlar (devam) İlaç Mianserin Amineptin Tianeptin Viloksazin Doz (mg/gün) 30 -90 Etki Mek. ? (Hafif NA reuptake inh. ) (5 -HT 2, H ve 2 ant. ) 100 -200 DA 37, 5 S Reuptake aktivatörü 150 -300 ? Yan etki Tetrasiklik bir bileşiktir. Sedatif ve prokonvülsif etkileri vardır. Kardiyotoksik değildir. Aplastik anemi ve agranülositoz gibi ciddi hematolojik bozukluklara yol açması nedeniyle güvenilirliği düşüktür. Yapıca TAD'lere benzer; ancak, etki kalıbı benzemez. NA ve S sistemlerini etkilemez. Amfetamin benzeri psikostimülan etkilidir. İmmunoalerjik nitelikte hepatik bozukluk, artralji ve ateş yapabilir. Kardiyotoksik değildir. Antikolinerjik etkinliği zayıftır. Bulantı, kusma, anksiyete, irritabilite, sedasyon. Antikolinerjik ve kardiyotoksik etkisi diğer ilaçlara göre düşüktür. Amfetamin benzeri psikostimülan etkisi vardır. Antikolinerjik, kardiyotoksik ve prokonvülsif etkinliği zayıftır.

Non-Trisiklik Antidepresanlar Selektif Serotonin Reuptake İnhibitörleri (SSRI) İlaç Fluoksetin Fluvoksamin Paroksetin Sertralin Sitalopram Essitalopram Doz (mg/gün) Etki Sed. etki Antikol. etki Hipo TA Kard. YE Konv. nöbet Kilo alma 20 -40 S 0/+ 0 100 -200 S 0/+ 0 0 0 20 -40 S 0/+ 0 0 100 -150 S 0/+ 0 0 0 20 10 S Uyuşukluk, uykusuzluk, bulantı, kusma, ağız kuruluğu, anksiyete, libidoda azalma, diyare, tremor, artralji S Sitalopramın izomeridir. Yan etkileri ona benzer.

MAO İnhibitörleri İlaç Spesiyalite Günlük Doz (mg) AURORIX 200 -450 MAO A Selektif Moklobemid Selektif olmayanlar Nialamid 75 -300 İsokarboksazid 30 -50 Fenelzin 30 -45 Tranilsipromin 30 -60 MAO B Selektif Selejilin DEPRENIL Antidepresif etkinliği vardır, Parkison hst. tedavisinde kullanılır.

Parkinson Hastalığı Tedavisinde Kullanılan İlaçlar

Dopaminerjik Yolaklar

Parkinson Hastalığında Nigrostriatal Dopaminerjik Yolakta Hipoaktivite

Dopaminerjik etkinliği artıran ilaçlar – Dopamin prekürsörü • Levodopa – Dopaminerjik agonistler • Bromokriptin • Lisurid Santral etkili antikolinerjik ilaçlar n Biperiden n Bornaprin HCl n Triheksifenidil n Benztropin mezilat n Orfenadrin n Prosiklidin • Pergolid • Ropinirol • Pramipeksol – MAO-B inhibitörü • Selegilin • Rasagilin – KOMT inhibitörü • Tolkapon • Entakapon – Amantadin

Parkinson Hastalığı Tedavisinde Kullanılan İlaçlar