DYABET NSULN VE ORAL ANTDABETKLER Ebru Arolu nan

DİYABET, İNSULİN VE ORAL ANTİDİABETİKLER Ebru Arıoğlu İnan, Ph. D

Dersin hedefleri: • • Pankreastan salgılanan hormonları ve görevlerini sıralamak Diabeti tanımlamak Diabet türlerini ve özelliklerini saymak Diabet tedavisinde kullanılan ilaçları gruplandırmak İnsulin çeşitlerini saymak İnsulinin yan etkilerini ve komplikasyonlarını tanımlamak Oral antidiabetik ilaçları sıralamak Her ilaç grubuna özgü özellikleri, etki ve yan etki profilini açıklamak

Dersin içeriği • • Pankreas hormonları Glukoz metabolizması Diabetin tanımı Diabet türleri Diabet tedavisinde kullanılan ilaç grupları İnsulin çeşitleri, özellikleri, yan etkileri Oral antidiabetik ilaçların özellikleri, yan etkileri

Pankreas, Langerhans adac. IĞI • • Alfa hücrelerden, glukagon, proglukagon Beta hücrelerden, insulin, C peptid, proinsulin, amilin Delta hücrelerden, somatostatin Epsilon hücrelerden, ghrelin

Tip 1 Diabet • • • Selektif beta hücre hasarı İnsulin sekresyonu hiç yoktur ya da çok azdır İmmun kaynaklı ya da idiyopatik Erken yaşta ortaya çıkar (genellikle 30 yaş öncesi) Genetik yatkınlık çok az İnsulin replasman tedavisi şart

Tip 2 diabet • Göreceli insulin eksikliği ile birlikte insulin etkisine doku direnci • İnsulin sekresyonu vardır ama insulinin hedef dokularında direnç olduğu için insulin etkisi görülmez • Yetişkin tipidir • İnsulin tedavisi şert değildir, öncelikle oral antidiabetik ilaçlar kullanılır • Ketozis genellikle görülmez ama infeksiyon, ilaç kullanımı (glukokortikoid vs) ya da stres sonrası ortaya çıkabilir • Dehidratasyona bağlı ölümcül nonketotik hiperozmolar koma görülebilir

Gestasyonel diabet • Gebelikte ortaya çıkan diabettir (görülme sıklığı %7) • Gebelik 24 -28. haftalarda yapılan glukoz yükleme testi ile tanı konur • Genellikle gebelik sonrasında normale döner • Bu hastaların ileriki yaşamlarında tip 2 diabet olma olasılığı fazladır

Gestational Diabetes • • Fasting BG> 95 mg/dl 1. hour BG>180 mg/dl 2. hour BG>155 mg/dl 3. hour BG>140 mg/dl • 100 g glucose loading • No diet or excercise for at least 3 days • After 14 -hour fasting • 2 values out of the range is enough for diagnosis

Diabetes insipidus • 1. nörojenik: antidiüretik hormon (ADH) eksikliği sonucu • 2. nefrojenik: ADH etkisine böbreklerin duyarlılığının kaybolması sonucu • 3. gestajenik: hamilelikte ADH eksikliği sonucu • 4. dipsojenik: aşırı susama ve sıvı tüketimi sonucu

Prediabet • Açlık kan şekeri: 100 -125 mg/dl • 75 g OGTT sonucu 2. saat kan şekeri 140 -199 mg/dl • Hb. A 1 C %5. 7 -6. 5 dur

Diabet • • Açlık kan şekeri 126 mg/dl ve üstüdür 75 g OGTT sonucu 2. saat kan şekeri 200 mg/dl’den fazladır Hb. A 1 C %6. 5 ya da daha fazladır Rastgele kan şekeri değeri 200 mg/dl ya da üstüdür

Diabetin komplikasyonları • • • Periferal nöropati İnme Kalp krizi Pariferik arter hastalığı Diabetik retinopati Katarakt Glokom Diabetik ayak Diabetik nefropati

• Tip 1 diabet tedavisi insulin ile yapılır • İnsulini Banting ve Best adlı araştırıcılar bulmuştur

İnsulİn sekresyonu Beta hücreye GLUT 2 aracılığıyla glukoz alınır, bu glukoz glukokinaz enzimi ile glukoz-6 -fosfata dönüşür, oluşan ATP sonucu ATP duyarlı K+ kanalları kapanır, depolarizasyon olur, Ca++ kanalları açılır, hücre içine Ca++ girer, böylece insulin salgılanır

DolaşImda insulin • 5 -15 μU 7 ml (30 -90 pmol/L), sağlıklı bireyde • Beslenme sonrası 60 -90μU/ml’ye (360 -540 pmol/L) yükselir

İnsulİn y. Ik. Im. I • Karaciğer ve böbrekte yıkılır • Karaciğer %60’nı temizler • Böbrekler %35 -40’nı temizler

İnsulİn reseptörü • Birçok dokunun membranında insulin reseptörü bulunur • İnsulin reseptöre pikomolar düzeyde ve yüksek afinite ile bağlanır • Reseptörün kovalent bağ ile bağlı iki heterodimeri bulunur, her birinde hücredışı bir α ünitesi bir de membrana gömülü β ünitesi bulunur • β ünitesinin tirozin kinaz özelliği vardır • α ünitesine insulin bağlanması reseptörü aktive ederek konformasyonel değişime yol açar, β ünitelerinin birbirne yaklaşmasını sağlar, β ünitesindeki tirozin bölgeleri fosforillenir, tirozin kinazlar sitoplazmik proteinlere yönlenir

IRS (insulin reseptör substrat) • IRS, tirozin kinazlar ile fosforillenen sitoplazmik proteinlerin başında gelir • Fosforile olduktan sonra IRS enerji metabolizmasında yer alan diğer kinazları aktive eder • Aynı zamanda mitojenik yolakları da uyarabilirler (Ras, MAPK sistem…)

İnsulİnİn hedef dokular. I • Karaciğer • Çizgili kas • Yağ dokusu

• İnsulinin reseptörüne bağlanması sonucu glukoz taşıyıcıları olan GLUT lar membrana hareket eder, bu şekilde bir kapı görevi görerek glukozun hücre içine alınmasını sağlar. • GLUT 1 (tüm dokularda), GLUT 2 (pankreas beta hücreleri, karaciğer, böbrek, barsak), GLUT 3 (beyin, plasenta), GLUT 4 (kas, adipoz doku), GLUT 5 (barsak, böbrek)

İnsulİnİn etkİlerİ Karaciğerde: • Glikojenolizin inhibisyonu • Yağ asidi ve aminoasitlerin ketoasitlere dönüşümünün inhibisyonu • Aminoasitlerin glukoza dönüşümünün inhibisyonu • Glukozun glikojene çevrilerek depolanması • Trigliserid sentezinin ve VLDL oluşumunun artması

İnsulİnİn etkİlerİ Çizgili kasta: • Protein sentezinin artması • Aminoasit transportunun artması • Ribozomal protein sentezinin artması • Glikojen sentezinin artması • Glukoz transportunun artması

İnsulİnİn etkİlerİ: Adipoz dokuda: • Trigliserid depolanmasının artması

İnsulİn sekresyonu uyaranlar. I • • Humoral: glukoz, mannoz, arjinin, yağ asitleri, aminoasitler Hormonal: glukagon, GLP-1, GIP, kolesistokinin, gastrin Nöral: beta adrenerjik stimulasyon, vagal stimulasyon İlaçlar: sulfonilureler, meglitinidler, nateglinid, isoprenalin, astilkolin

İnsulinin keşfi • Frederick Banting ve Charles Best tarafından 1921’de bulunmuştur. • 1922’de ilk insan denemesi Leonard Thompson adlı çocukta yapılmış ve başarılı olmuştur. • 1923’de bu buluş ile nobel ödülünü aldılar.

Diabetik ketoasidozis • Öldürücü olabilir • Genellikle T 1 DM de görülür • T 2 DM de nadir görülür (sepsis, pankreatit, yüksek doz steroid kullanımı sonucu) • Yağ asitlerinden ketoasit yapımı artmıştır, asidozis gözlenir • Belirtiler; bulantı, kusma, abdominal ağrı, derin soluma (Kussmaul), mental durumda değişim, kan ve idrarda keton ve glukoz artışı • Kan p. H, 7. 3 ya da daha düşük • Bikarbonat düzeyi düşük • Tedavi; agresif intravenöz hidratasyon, insulin (reguler, iv), potasyum ve elektrolit dengesi ayarlanması

Hiperozmolar hiperglisemik koma Genellikle T 2 DM de görülür Hyperglisemi ve dehidratasyon ile karakterizedir Yetersiz sıvı alımı neden olur (yaşlılık) Fenitoin, steroid, diüretik, beta bloker, peritonel dializ, hemodialzi de yol açabilir • Belirtiler; mental durumda düşüş, nöbetler, kan glukozu 600 mg/dl ve üstü, serum ozmolalitesi 320 mmol/l den yüksek • Asidozis yoktur • Tedavi; agresif rehidratasyon, glukoz ve elektrolit dengesinin yeniden kurulması, düşük doz insulin tedavisi uygulanabilir. • •

Insulin Preparatları Hıslı Etkili Insulin Kısa etkili Insulin Regular insulin Orta ve uzun etki süreli insulins insulin karışımları NPH insulin (I) 70 NPH 30 Regular Insulin aspart Insulin glargine (L) 75/25 NPL, Lispro Insulin glulisine Insulin detemir (L) 70/30 NPA, Aspart Insulin lispro

İnsulin tedavisinin komplikasyonları Hipoglisemi Insulin alerjisi Immün insuli, n rezistansı Lipodistrofi Artan kanser riski

İlaç Etki mekanizması Etkisi Klinik uygulama Farmakokinetik, toksisi te, etkileşim Insulin reseptörünü aktive eder Dolaşımdaki glukozu azaltır Tip 1 ve tip 2 diabet Parenteral (sc , iv) Toksisite: hipoglisem, i, kilo alımı, lipodistrofi (nadir) INSULIN • Hızlı etkili: Lispro, aspart, glulisin, inhale reguler • Kısa etkili: Reguler • Orta etkili: NPH • Uzun etkili: Detemir, glargine

ORAL ANTIDIABETIK AJANLAR Sülfonilüre reseptörüne bağlanıp insulin sekresyonunu uyaranlar Karaciğer, kas ve adipoz dokudaki etkileriyle glukoz düzeyini azaltanlar Glukozun absorbsiyonunu etkileyenler İnkretinmimetik etkililer Sodyum-Glukoz Co-Transporter 2 (SGLT 2) Inhibitörleri Diğer hipoglisemik ilaçlar Sulfonilüreler, meglitinid analogları Biguanidler, Tiazolidindionlar α-glukozidaz inhibitörleri GLP-1 agonistleri, DPP-4 inhibitörleri SGLT 2 inhibitörleri Pramlintid, Kolesevelam HCL, Bromokriptin

İlaç Etki mekanizması Etkisi Klinik uygulama Farmakokinetik, toksisite, etkileşim Insulin sekretagog: Beta hücrede K+ kanallarını kapatır, insulin sekresyonunu artırır Dolaşımdaki glukoz düzeyini azaltır Tip 2 diabet Oral kullanılır Süre: 10 -24 h Toksisite: hipoglisemi, kilo alımı SULFONILURELER • • Glipizid Glyburid Glimeprid Gliklazid • Tolazamid, tolbutamid, klorpropamid, asetohekamid: birinci jenerasyon, düşük potens, yüksek toksisite, nadiren kullanılır

İlaç Etki mekanizması Etki Klinik uygulama Farmakokinetik, toksisite, etkileşim Insulin seckretagog; sülfonilürelere benzer, bağlanma yerleri aynı Dolaşımdaki glukoz düzeyini azaltır Tip 2 diabet Oral kullanılır • Etki çok hızlı başlar • Etki süresi: 5 -8 h, nateglinid<4 h • Toksisite: Hipoglisemi MEGLITINIDE analogları DFenilalanin türevleri • Repaglinid, nateglinid • Mitiglinid

İlaç Etki mekanizması Etki Klinik uıygulama Farmakokinetik, toksisite, etkileşim AMP kinazı aktive eder, hepatik ve renal glukoneogenezi azaltır Dolaşımdaki glukoz düzeyini azaltır Tip 2 diabet Oral kullanılır • Maksimal plazma konsantrasyonu 2 -3 h • Toksisite: Gastrointestinal semptomlar, laktik asidozis (nadir) • Renal/hepatik fonksiyon bzoukluğunda, konjestif kalp yetmezliğinde, hipoksik durumlarda, asido ziste, alkolizmde kullanılmaz BIGUANIDLER • Metformin

İlaç Etki mekanizması Etki Klinik uygulama Farmakokinetik, toksisite, etkileşim Barsakta αglucosidazları inhibe eder Nişasta ve disakaritlerin monosakaritlere dönüşümünü azaltır. Postprandial hiperglisemiyi azaltır Tip 2 diabet Oral kullanılır • Hızlı başlar • Toksisite: GI semptomlar • Renal/hepatik bozuklukta , barsak bozukluklarında kullanılmaz ALFA GLUKOZİDAZ İNHİBİTÖRLERİ • Akarboz, miglitol • Vogliboz

İlaç Etki mekanizması Etki Klinik uygulama Farmakokinetik, toksisite, etkileşim PPAR- γ ve PPARα ya bağlanarak gen ekspresyonunu düzenler Insulin rezistansını azaltır Tip 2 diabet Oral kullanılır • Uzun etkili (> 24 h) • Toksisite; sıvı tutulumu, ödem, anemi, kilo alımı, maküler ödem, kadınlarda kemik kırıkları • Konjestif kalp yetmezliğinde, karaciğer hastalığında kullanılamaz Tiazolidindionlar • Pioglitazon, rosiglitazon

İlaç Etki mekanizması Etki Klinik uygulama Farmakokinetik, toksisite, etkileşim GLP-1 analogları, GLP-1 resepötrüne bağlanır Postprandial glukozu azaltır. İsulin sekresyonunu uyarır, glukagon düzeylerini azaltır, gastrik boşalmayı geciktirir, iştahı azaltır Tip 2 diabet Parenteral (sc) • Toksisite; Bulantı, başağrısı, kusma, anoreksiya, hafif kilo kaybı, pankreatit, kemirgenlerde c hücre tümörü GLP-1 RESEPTÖR AGONİSTLERİ • Eksenatid, liraglutid, albiglutid, dulaglutid

İlaç DPP-4 INHIBITORLERI • Sitagliptin, saksagliptin, linagliptin, alogliptin, vildagliptin Etki mekanizması Etki Klinik uygulama Farmakokinetik, toksisite, etkileşim GLP-1 in yıkılmasını engeller, dolaşımdaki GLP-1 düzeyini artırır Postprandial glukozu azaltır. Insulin sekresyonunu uyarır, glukagon düzeylerini azaltır, gastrik boşalmayı geciktirir, iştahı azaltır Tip 2 diabet Oral • Yarılanma ömrü ~ 12 h • 24 h etki süresi • Toksisite: Rinit, üst solunum yolu enfeksiyonu, baş ağrısı, pankreatit, nadir alerjik reaksiyonlar

İlaç Etki mekanizması Etki Klinik uygulama Farmakokinetik, toksisite, etkileşim Renal glukoz reabsorbsiyonunu engeller Glikozüriyi artırır, plazma glukoz düzeylerini azaltır Tip 2 diabet Oral • Yarılanma ömrü ~ 10 -14 h • Toksisite: Genital ve üriner sistem enfeksiyonları, poliüri, kaşıntı (pruritus), susama, ozmotik diürez, konstipasyon SGLT 2 INHIBITORLERI Kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin

YENİ İLAÇLAR • Alogliptin (Nesina) • Alogliptin and metformin (Kazano) • Alogliptin and pioglitazone (Oseni) • Linagliptin (Jentadueto) • Linagliptin and metformin (Tradjenta) • Saxagliptin (Ongylza) • Saxagliptin and metformin (Kombiglyze) • Sitagliptin (Januvia) • Sitagliptin and metformin (Janumet)

VE DİĞERLERİ İlaç Etki mekanizması Etki Klinik uygulama Farmakokinetik, toksisite, etkileşim Yemek sonrası glukoz düzeyini azaltır, glukagon düzeyini azaltır, gastrik boşalmayı geciktirir, iştahı azaltır Tip 1 ve tip 2 diabet Parenteral (sc) • Hızlı başlar • Yarılanma ömrü ~ 48 min • Toksisite: bulantı, anoreksiya, hipoglisemi, başağrısı Adacık amiloid polipeptid analogları • Pramlintid Amilin analogu, amilin reseptörüne bağlanır

İlaç Etki mekanizması Etki Klinik uygulama Farmakokinetik, toksisite, etkileşim Safra asidini bağlar, glukoz düşürücü etki mekanizması bilinmiyor Glukoz düzeylerini azaltır Tip 2 diabet Oral • 24 h etki süresi Toksisite: konstipasyon, hazımsızlık, flatulans D 2 reseptor agonisti, glukoz düşürücü etki mekanizması bilinmiyor Glukoz düzeylerini azaltır Tip 2 diabet Oral • 24 h etki süresi • Toksisite: bulantı, kusma, başdönmesi, başağrısı Safra asidi bağlayııcılar • Kolesevelam HCL DOPAMIN AGONISTLERI • Bromokriptin

GLUKAGON • Glukoneogenezi artırır • Ketogenezi artırır • Depo glikojenin katabolizmasını artırır • Kalpte potent bir inotropik-kronotropik etkiye sahiptir (c. AMP artışı üzerinden), beta AR agonistlerine benzer etki gösterir • Yüksek dozları barsakta gevşeme yapar

Glukagonun endikasyonu Ağır hipoglisemi Endokrin tanı Beta adrenoseptör bloker aşırı doz alımının tedavisi Barsak radyolojisi