GELM BYOLOJS VE ANOMALLER Prof Dr Nurten KARA

GELİŞİM BİYOLOJİSİ VE ANOMALİLERİ Prof. Dr. Nurten KARA Tıbbi Biyoloji ve Genetik AD. 26. 12. 2019

Gelişim Biyolojisi Bir organizmayı oluşturacak olan bir hücrenin (zigot) genomu doğrultusunda farklılaşma basamaklarının nasıl gerçekleştiğini inceler.

Zigottan Fetüse • • • Yumurtanın sperm ile döllenmesi Zigotun bölünmesi 50 kez bölünme 200 farklı hücre oluşur Toplam 10 -100 trilyon hücre (1013 -1014)

Embriyonal Gelişim • Gebeliğin ilk trimestrisinde yaklaşık 12 haftadan sonra fetüs farkedilebilir. • Normal gelişim, normal genetik yapı ve uygun maternal çevre gerektirir. • Gelişim genetiğinin moleküler yapısı bize en yakın deney hayvanı olan fareler üzerinde gerçekleştirilmiştir.

Fertilizasyondan implantasyona kadar insan embriyosunun gelişimi. İnsan embriyosunda sıkışma ve yumru oluşumu döllenmeden sonra 4. günde, 10 hücreliyken gerçekleşir. (Tuchmann-Duplessis et al. 1972. )

İn vitro ortamda döllenmiş fare yumurtasının bölünmesi. (A) 2 -hücreli aşama. (B) 4 -hücreli aşama. (C) Erken 8 -hücreli aşama (D) Sıkıştırılmış yoğunlaşmış 8 -hücreli aşama. (E) Morula. (F) Blastocyst. (From Mulnard 1967; photographs courtesy of J. G. Mulnard. )

Taramalı elektron mikroskopta (A) sıkıştırılmamış ve(B) sıkıştırılmış 8 hücreli fare embriyosunun görüntüsü. (Photoğraf courtesy of C. Ziomek. )

Memeli blastosistinin uterus içine implantasyonu (A) Farede uterusa giren blastosist. (B) Rehesus maymununda blastosistin implantasyona başlaması (A from Rugh 1967; B courtesy of the Carnegie Institution of Washington, Chester Reather, photographer. )

İnsan embriyosunda 7 ve 11. günler arasındaki gelişim ( (Gilbert 1989; Larsen 1993. )

İnsanda gastrulasyon sırasında amniyon yapısı ve hücre hareketleri. A) İnsan embriyosu ve uterus bağlantısı gebeliğin 15. gününde gerçekleşir. Yukarıdaki görüntüde embriyonun orta hattan boyuna kesiti (sagittal) görülmektedir. (B) Dorsal yüzeyde epiblast altında primitif oluk Hens düğümü görülmektedir. (After Larsen 1993. )

Uterusta maternal kan ile koryonik villusların ilişkisi

İnsan embriyosu ve gestasyondan 40 gün sonra plasenta. Embriyo amniyon içerisinde yatmakta ve embriyonun kan damarlarının koryonik villilere doğru uzandığı görülmektedir. Embriyonun sağındaki küçük yuvarlak kısım witellüs kesesidir. (The Carnegie Institution of Washington, courtesy of C. F. Reather. )

İnsan ve rhesus maymunu embriyosundan oluşan dokuların kökenini gösteren şematik diagram. (Luckett 1978; Bianchi et al. 1993. )

Prenatal Yaşam • Preembriyonik, • Embriyonik • Fetal yaşam olmak üzere üç aşamadan oluşur.

Farklılaşma • • • Proliferasyon Hücre göçü (migration) Interaksiyon (Induction) Epithelial-mesenkimal transformasyonlar Epithelial katlanma, hareket, evaginasyon, füzyon Apoptosis …

Embriyo Öncesi dönem Döllenme sonrası İlk hücre bölünmesi 30 saat Zigotun uterus boşluğuna ulaşması 4. gün Uterusa implantasyon 5 -6. günler Bilaminar diskin oluşumu 12. gün Dişi embriyoda Lyonizasyon 16. gün Primitiv çizgi ve trilaminar diskin oluşumu 19. gün Embriyo/fetüsün boyu 0. 2 mm 1 mm

Embriyonik gelişim Döllenme sonrası Organogenezis 4 -8 hafta Beyin ve spinal kord oluşumu 4. hafta Kalp ve ekstremite tomurcuklarının ilk sinyalleri Beyin, göz, kalp, kol ve bacaklar hızla gelişir 6. hafta Barsak ve akciğerler gelişmeye başlar Gözler, böbrekler, karaciğer ve kaslar gelişir 8. hafta Genital organların oluşumu 12. hafta Embriyo/ fetüsün boyu 4 mm

Embriyonik Gelişim

Anterior-posterior eksen boyunca vücut planının kontrolü ile ilişkili genler HOX gen kümeleridir. İnsanda dört çeşit HOX gen kümesi vardır HOX genleri HOXA HOXB HOXC HOXD Kromozom Genes chromosome 7 HOXA 1, HOXA 2, HOX A 3, HOXA 4, HOXA 5, H OXA 6, HOXA 7, HOXA 9, HOXA 10, HOXA 11, HOXA 13 chromosome 17 HOXB 1, HOXB 2, HOX B 3, HOXB 4, HOXB 5, H OXB 6, HOXB 7, HOXB 8, HOXB 9, HOXB 13 chromosome 12 HOXC 4, HOXC 5, HOXC 6, HOXC 8, HOXC 9, HO XC 10, HOXC 11, HOXC 12, HOXC 13 chromosome 2 HOXD 1, HOXD 3, HOX D 4, HOXD 8, HOXD 9, HOXD 10, HOXD 11, H OXD 12, HOXD 13

Spinal Kord’un Gelişiminin Düzenlenmesi SHH (Sonic hedgehog) geni: morfogen, vertebra, kol-bacak ve beyin organogenezis BMP (Bone morfogenetik protein) genleri: Kemik ve kıkırdak dokunun gelişiminden sorumludur. PAX (paired box) genleri: Doku gelişiminden sorumludur.

Gelişim Genetiği Çalışmaları DROSOPHILA MELANOGASTER (FRUIT FLY) CAENORHABDITIS ELEGANS (NEMATODE) 0. 25 mm

ARABIDOPSIS THAMANA (COMMON WALL CRESS) MUSCULUS (MOUSE) DANIO RERIO (ZEBRAFISH)

Homeotik mutasyon: Ana Düzenleyici Genler

Gilbert, SF (2003) Developmental Biology, 7 th ed.

Homeotik Genler: Ana Düzenleyici Genler

Lim-1 knockout farede başsız fenotip. Farede Lim homeobox-1 - gen eksikliği anterior bölgenin gözün alt kısmından itibaren oluşmadığı görülmüştür. Lim-1 in kodladığı protein, nöral ve lenfoid hücre gelişim ve farklılaşmasını kontrol eden ve bir transkripsiyon faktörüdür (From Shawlot and Behringer 1995, photograph courtesy of the authors. )

Fare ve tavukta anterior-posterior eksen boyunca bazı parolog Hox gen gruplarının haritası. (Burke et al. 1995. )

Memeli histon proteininde korunan (conservative) ve korunmayan (nonconsrvative) diziler

Apoptozis

Gelişimi düzenleyen genler transkripsiyon faktörleridir • Transkripsiyon faktörleri (TF) veya regülatör protein genleri, transkripsiyonun aktivasyonunu veya baskılanmasını sağlarlar • TF’ler, genlerin kontrol bölgelerine bağlanarak veya diğer DNA-bağlanma proteinleri ile etkileşerek aktivite gösterirler.

Sinyal Molekülleri Ailesi • • • Hedgehog aileleri Wnt Fibroblast growth factor TGF-beta superfamily Platelet-derived growth factor Ephrin

• Gelişimi düzenleyen genler transkripsiyon faktörleridir (TF) • Sinyal molekülleri (paracrine) TF’leri aktive ederler • Bu moleküller, gelişimde modüler bir şekilde tekrar kullanılırlar. Bunların etkileri eksprese oldukları hücrelerin kökeni ve konumuna bağlıdır. .

KOJENİTAL MALFORMASYONLAR • Etyolojisi; İdiyopatik……………. %60 Multifaktöryel………. . . %20 Tek gen………………%7. 5 Kromozomal………. . . %6 Anne hastalığı……… %3 Konjenital enfeksiyon…%2 İlaçlar, X-ışını, alkol……. %1. 5 • Etyolojisi bilinen konjenital malformasyonların %90’ı genetik kaynaklıdır.

TORCH Yaygın enfeksiyon ajanları Toxoplasmosis Rubella Cytomegalovirus Herpes virus Canlı doğumların %1 -5’i Gebeliğin 3 -9 haftalarında etkilenme yüksektir.

Konjenital Malformasyonlar

Nöral tüp defekti

SHH geni mutasyonu, ön beyin anomalisi olan holoprosensefali tip 3’e neden olur Pax genleri (özellikle Pax 6) göz ve diğer duyu organlarının gelişimi ile ilgilidir. Memelilerde homoloji gösterir. PAX 3 mutasyonu, Wardenburg sendromu, sağırlık, pigmentasyon anomalileri, gözün iris ve saç pigmentasyonu farklılığı, saçın ön kısmının beyaz olması Waardenburg sendromu Holoprosensefali Raam MS et al. , Indian Pediatr. 2011 Jun; 48(6): 457– 466.

Majör Konjenital Anomaliler • • Annensefali 1/1000 Hidrosefali 1/1000 Spina bifida 1/1000 Mikrosefali 1/1000 Yarık damak/dudak 1. 5/1000 VSD 2. 5/1000 ASD 1/1000 Fallot 1/1000

Yarık dudak

Patau syndrome, trisomy 13 Yarık Damak ve Dudak 47, XX, +13 or 47, XY, +13

Minör Konjenital Malformasyonlar • • • • Epikantus Mongoloid ve antimongoloid palpebral fissür Koloboma Kulak önünde çıkıntılar (tags) ve çukurcuklar(pits) Bifid uvula Simian çizgisi Beşinci parmakta klinodaktili Yumuşak doku sindaktilisi Mongoloid leke Hemanjiom Umblikal herni Minör hipospadias Tek göbek arteri

EPİKANTUS

Kulak önünde çıkıntılar (Tags)

Klinodaktili; doğuştan 5. parmağın içe kıvrılmış olması

Dokunun bölünme hatası Polidaktili syndaktili

Kaynaklar 1. Developmental Biology Gilbert SF. Sunderland (MA), 6 th Edition. Sinauer Associates; 2000. 2. Genetic in Medicine. Thompson & Thompson, Nussbaum, Mc. Innes, Willard, 8 th Edition, 2016, p: 283 -307, Elsevier. 3. Essential of Genetics. Klug WS, Cummings MR, Spencer CA. 6 th edition, 2007, p: 449 -461, Pearson Education International. 4. Elements of Medical Genetics. Turnpenny P, Ellard S. 13 th edition, 2007, P: 82 -101, Churchill Livingstone, Elsevier.