Lipid ve lipoprotein Metabolizma Bozukluklar Prof Dr M

Lipid ve lipoprotein Metabolizma Bozuklukları Prof. Dr. M. Ferit GÜRSU Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı

Dislipidemili hastaya yaklaşım Ø Anamnez-öykü-aile sorgusu Ø Risk faktörlerinin yorumu Ø Tam sistematik fizik muayene Ø Lipidler (Kolesterol-Trigliserid, LDL, VLDL, HDL) Ø Lipoprotein – Apolipoprotein analizi Ø Primer – sekonder ? ? ? Ø Yorumlama ve tedavi kararı? Ø Tedavi - izlem

Fredrickson Sınıflandırması Fenotip Bozukluk Lipit değişikliği Tip I Şilomikronemi Trigliserit Tip IIa Tip IIb LDL reseptör defekti LDL – VLDL sentezi LDL Kol. LDL ve VLDL Kol. Tip III Tip IV IDL ve şilomikron kalıntısı (apo. E) VLDL Kolesterol ve trigliserit Trigliserit Tip V Şilomikron - VLDL Trigliserit kolesterol

Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Tip Kolesterol LDL-K I Yüksek Trigliserit Bozukluk Düşük-N Yüksek Şilomikron IIa Yüksek LDL IIb Yüksek III Yüksek Düşük-N Yüksek Normal IV Yüksek-N Normal Yüksek V Yüksek Normal LDL-VLDL Şilomikron kalıntıları ve VLDL Şilomikron ve VLDL

Bir olguyu hiperlipoproteinemi açısından değerlendirebilmek için Fredrickson sınıflaması: 1. Basamakta total kolesterol ve trigliserid güzeyleri değerlendirilir. 2. Basamakta LDL-kolesterol düzeyi değerlendirilir. 3. Basamakta lipoprotein elektroforezi değerlendirilir. 6

Hiperlipoproteinemilerin Sınıflandırılması Tip Sıklığı Mutad başl. yaşı <10 yaş Serum Kolest. Trig. Sütlü N veya + ++++ I Çok ender IIa Sık herhangi Berrak ++++ Norm IIb Sık herhangi Opal ++ + III Ender >30 yaş Opal ++ ++ IV Sık >20 yaş Opal N veya + ++ V Ender >20 yaş Sütlü N veya + +++

Plazma lipoproteinlerini birbirinden ayırmakta elektroforezden yararlanılabilir: KATOD (-) Orjin ANOT (+) ŞL ŞL LDL, -lipoprotein VLDL, pre -lipoprotein LDL, -lipoprotein HDL, -lipoprotein Ultra santrifüj

Primer Hiperlipoproteinemiler 1. Tip 1 : Şilomikronemi LPL ya da Apo C-II eksik olduğundan şilomikronlar uzaklaştırılamaz. Serum. TG düzeyi açlık plazması süt görünümünde hafif bulanık. Hastalık 10 yaşlarında tekrarlayan karın ağrıları, eruptif xantomlar ve lipemia retinalisden fark edilir. Pankreatit gelişiminden dolayı ölüme neden olabilir. Serum dilue edildiğinde pankreatit ile uyumlu amilaz düzeyi saptanır. Şilomikronlar aterojenik olmadığından ateroskleroz gelişme riski artmamıştır. Trigliserid düzeyi 2000 mg/dl nin altında tutacak diet uygulanır. İntravenöz heparin verilerek LPL plazma düzeyi ölçülebilir.

Erüptif ksantomlar genellikle hipertrigliseridemisi ve yüksek VLDL veya silomikron konsantrasyonlari olan hastalarda görülmektedir.

Laboratuar Açlık plazması süt rengindedir – Santrifügasyondan sonra serumun üst kısmında kalın ve krema gibi bir plazma tabakasının bulunması tanı koydurucudur. Silomikron : VLDL : N HDL : N Tedavi 1. Diyet 2. Fibratlar (Gemfibrozil)

2. Tip 2 a : Familial Hiperbetalipoproteinemi LDL reseptor bozukluğu dolayısıyla plazmada aşırı LDL kolesterol TG ise normal düzeydedir. Serum berrak KKH eğilim belirgin ve erken yaşlardadır. Tanı tendon ksantomları, göz çevresinde ksantolezmalar tedavide kolestiramin ve nikotinik asit kombine olarak verilir.

Monogenik hiperkolesterolemi: En çok görülenler, 19. Kromozom defektlerine bağlı olup LDL reseptör sentezindeki genlerde mutasyon olmasıyla ilgilidir. 1 - Reseptör hiç sentezlenmez 2 - Yüzeye taşınamaz 3 - LDL bağlayamaz 4 Klatrin kaplı ceplere reseptör yerleşemez. Bu olguların heterozigot olanlarında LDL düzeyi 300 -550 mg/dl arasındayken, homozigot olanlarında 500'den başlayıp 1000’li değerlere kadar yükselebilmektedir. Özellikle homozigot olan olgular çocuklukta ve gençlikte gelişen erken ateroskleroz ve komplikasyonlarıyla (Örneğin; akut miyokart infarktüsü gibi bir olayla) ortaya çıkabilirler. Heterozigot olguların toplumda görülme sıklığı binde 1 -2 iken, homozigot olguların görülme sıklığı milyonda 1 civarındadır. Poligenik hiperkolesterolemi: En sık görülen hiperkolesterolemidir. Endojen ve eksojen etkenler (kötü beslenme gibi) biraradadır. Genellikle LDL kolesterol düzeyleri 200 -300 mg/dl arasındadır. Aterosklerotik kalp hastalığı riski 2 -3 misli daha fazladır.

3. Tip 2 b : Familial Hiperbeta-prebeta lipoproteinemi Reseptör yetmezliği, LDL ve VLDL sentezinde artma. Hem Kol hem de TG düzeyleri artmıştır. Serum diffuz bulanık, ksantomlar, prematur aterosikleroz gelişimi ve pankreatit gelişimi görülebilir.

4. Tip 3 : Disbetalipoproteinemi Apo E yetmezliğine bağlı şilomikron kalıntıları ve VLDL katobolize edilemez. Apo E-III/E-II fenotipi saptanarak tanı konulur, TG ve Kol düzeyleri yüksek, serum bulanık ve 45 -50 yaşlarında ortaya çıkan xantomlar ve periferik damar hastalıkları görülür. Tip IIb ye benzer ancak apo. CII/TG oranı bu hastalıkta daha yüksek bulunur. Diet + Fibrik asit türevleri(fenofibrat, genfibrozil) tedavide kullanılır.

5. Tip IV: Endogen Hipertrigliseridemi En sık karşılan hiperlipemi türüdür. Aşırı VLDL üretilmesinin başlıca nedenleri - VLDL nin uzaklaştırılamaması – Apo. C-III fazlalığı. Serum diffuz bulanık , TG yüksek Kol düzeyi normal veya hafif yüksektir. Obezite ve diyabet gibi Sekonder nedenlere bağlı olarak da ortaya çıkmaktadır. En etkin tedavi zayıflatma, karbonhidrat ve alkol alımının kısıtlanması önem taşır.

6. Tip V : Karma Hiperlipidemi VLDL ve Şilomikron düzeyleri yüksek, TG yüksek Kol normal ya da hafif artmıştır. LPL eksikliği? ya da şilomikron-VLDL sentezi artmış (apo CIII artmış apo. CII azalmış). Familiyal ve nedeni tam olarak bilinmeyen bu hastalıkta açlık plazmasında şilomikronların bulunması defektin TGlerin parçalanmasında olduğunu göstermektedir. Yağ ve KH fakir proteinden zengin diet yararlıdır. Tedavide Nikotinik asit kullanılır.

Tip Pirimer dislipidemi nedeni I LPL, Apo CII eksikliği Sekonder dislipidemi nedeni Sistemik Lupus E IIa Ailesel Hiperkolesterolemi Hipotiroidizm IIb Ailesel kombine hiperlipidemi NS, DM III Aillesel tip III disbetalipoproteinemi Hipotiroidizm, Obezite IV Ailesel kombine hiperlipidemi Ailesel hipertrigliseridemi Ailesel hiperlipoproteinemi Apo CII eksikliği Alkol, Obezite, DM, KBY V Diüretik, DM, beta-bloker kullanımı

Sekonder hiperlipoproteinemiler çeşitli nedenlerle ortaya çıkar. -Obezitede Tip IV -Aşırı alkol alımında Tip IV ve Tip V -Diabetes mellitusta Tip IIb, Tip IV ve Tip V -Hipotiroidide Tip IIa, Tip IIb ve Tip III -Nefrotik sendromda Tip IIa, Tip IIb, Tip IV ve Tip V hiperlipoproteinemi gibi değerlendirilebilir ancak sekonder bozukluklar elimine edilmelidir. Bu nedenle anamnez ve muyenelerde risk faktörleri, DM, safra kesesi hastalıkları, tiroit hastalıkları, nefrotik sendrom, aile öyküsü ve pankreatit araştırılmalıdır.

Sekonder Hiperlipoproteinemiler 1. DM [ Kol TG HDL ] Tip I de insülin yetmezliğine bağlı olarak şilomikron ve VLDL yıkımı azalır. Tip II de reseptör eksikliğine bağlı olarak insülinin etkisi azalmıştır. Kanda FFA miktarı artar , KC de VLDL sentezi artar.

2. Oral Kontraseptifler kullanılması 3. Hipotroidi Hipotroide LDL reseptör sentezi baskılanır. Kolesterol artar. 4. Alkol Karaciğerde yağ asit sentezi artar, artan yağ asitleri TG şeklinde depolanır. 5. Pankreatit 6. Nefrotik Sendrom Liprotein lipaz aktivitesi azalır, apo. CII sentezi azalır.

LDL receptors statins kolesterol KC LDL

enterohepatic dolaşım kolesterol KC safra acids İnce bağırsak

Safra asit resins enterohepatic dolaşım kolesterol KC safra asitleri İnce bağırsak

LDL ve VLDL’yi düşürür, HDL’yi arttırır. Tip. I dışında hepsinde etkilidir. nicotinic acid yağ asitleri TG VLDL KC

LPL aktivitesini arttırmakta LDL oksidasyonunu azaltmaktadır. VLDL ve TG düşürürler, Tip III tedavisinde etkilidir. fibric acid Yağ asitleri TG VLDL KC

Hipolipoproteinemiler 1. Hipobetalipoproteinemi (LDL azlığı) LDL konsantrasyonu normal değerinden % 30 -40 oranında düşüktür, LDL sentezi azalmıştır. 2. Abetalipoproteinemi (Akantozis / Bassen -Kornzweig sendromu, LDL yokluğu) Apo B-48 sentez defekti. Şilomikron sentezi olmadığından KC ve Bağırsakta TG birikir. Plazmada LDL, VLDL, şilomikron saptanamaz. Abetalipoproteinemide K vit malabsorbsiyonu nedeni ile protrombin zamanı uzar. Ciddi steratorea ve nörolojik bozukluklar görülür. Tedavide kısa ve orta zincirli yağ asitleri ve yüksek doz E vitamini diyete eklenir.

Hipoalfalipoproteinemi - HDL-C ve Apo A-I eksikliğine bağlı olarak gelişir, bunların düzeyleri oldukça azalmıştır. - HDL düzeyleri normalin %50’sine kadar inmektedir. Analfalipoproteinemi(TANGİER HASTALIĞI) - Apo A-I ve apo A-II sentezinde azalma veya katabolizmalarında artma sonucu gelişir. - Plazmada HDL bulunmaz. Elektroforezde alfa bantı yok - Serbest kolesterol karaciğere taşınamaz; RES’de kolesterol esterleri birikir. Tonsiller büyük ve sarı-turuncu renginde.

LİPİD ve LİPOPROTEİNLERİN ÖLÇÜMÜ Plazma lipid ve lipoprotein veya lipoprotein fraksiyonlarını ölçmek için kullanılan metodlar: • KİMYASAL • ENZİMATİK • İMMUNOKİMYASAL • FİZİKSEL - Ultrasantrifugasyon - Elektroforezis - Kolon Kromatografisi - Presipitasyon

Trigliserid Ölçümü Normal TG düzeyi 12 saat aç kalmış bir kişide 0. 5 -1. 5 g/L’dir. Ya da 50 -150 mg/dl dir. TG ölçüm yöntemleri; 1 - Enzimsel Ölçüm: Lipaz etkisiyle serbestleşen gliserolün enzimsel ölçümü ilkesine dayanmaktadır. - Enzimsel kolorimetrik ölçüm, - UV’de enzimsel ölçüm yöntemi, - Oksidazlı-peroksidazlı enzimsel ölçüm yöntemi, 2 - Kimyasal Ölçüm: TG’lerin sabunlaştırılıp hidroliz edilerek serbestleşen gliserolün oksidasyonu ile oluşan formolün tespitine dayanmaktadır.

Kolesterol Ölçümü 1 - Kolorimetrik Yöntemler: • Liebermann-Burchard Yöntemi; anhidrid asetik asit ve asetik asit varlığında 620 mn’de değerlendirilen yeşil bir renklenmenin oluşması ilkesine dayanır. • Zak Yöntemi; demir perklorür ve sülfürik asit varlığında 560 nm’de değerlendirilen kırmızı renk oluşumu ilkesine dayanır. 2 - Enzimsel Yöntemler: • Peroksidazlı ve fenolik kromojenli yöntem • Peroksidazlı ve fenolsüz kromojenli yöntem • Katalazlı ve kromojenli teknik • Fenolik kromojenli spektrometri yöntemi 3 - Kromotografi Yöntemleri (gaz kromatografi)

HDL-Kolesterol Ölçümü LDL ve VLDL’lerin iki değerlikli katyonlar varlığında fosfotungustik asit ya da polianyon-katyon kompleksi ile seçici çökelmesi sonucu meydana gelen süpernatantın enzimsel olarak ölçülmesi esasına dayanmaktadır. • Total kolesterol/HDL kolesterol oranı kardiovaskuler risk faktörü olarak kullanılır. Bu oran erkeklerde 4. 9, kadınlarda 4. 2 ’nin altında olmalıdır.

VLDL-Kolesterol VLDL ; Trigliserit şeklinde hesaplanır. 5 (2. 2 m. M) LDL-Kolesterol düzeyleri Frieldwald formülü kullanılarak hesaplanır: LDL-K = Total kolesterol - HDL-Kolesterol - Trigliserit 5 (2. 2 m. M) LDL-K = 0. 41 Total kol -0. 14 TG + 0. 66 Apo. B-104. 3 (mg/dl)

LİPİD DEPO HASTALIKLARI Tay-Sachs Hekzosaminidaz A GM 2 Gangliozid Mental retardasyon karaciğer büyümesi, iskelet deformitesi Sandhoff Hekzosaminidaz A+B Tay-Sachs gibi daha hızlı ilerler Fabry -Galaktozidaz Seramid Trihexozid Deride döküntüler böbrek yetmezliği Niemann Pick Sfingomyelinaz Sfingomyelin Karaciğer-dalak büyümesi, mental ret erken ölüm

LİPİD DEPO HASTALIKLARI Farber Seramidaz Seramid ret Gaucher -Glukozidaz Krabbe -Galaktoozidaz Metakromtik Lökodistrofi Arilsülfataz A Kaba ses, dermatit, mental Glukozilseramid Karaciğer-dalak büyümesi, uzun kemiklerde erozyon Galaktozilseramid Mental retard, myelin mik. çok az Sülfatidler Mental ret, demyelinizasyon, erişkinde psik. boz.

Tay-Sachs hastalığı en iyi bilinen sifingolipidozdur, hastalığın klinik teşhisi maculanın merkezinde kiraz kırmızısı bir lekenin bulunması ile desteklenir. Biyokimyasal olarak serum, beyaz kan hücreleri ya da kültür yapılmış fibroblastlarda hekzozaminidaz A düzeylerinde azalma görülmesiyle tanı kesinleşir. Hekzozaminidaz A enziminin aktivitesinin azalması GM 2 gangliosidin birikimine yol açar. Gaucher hastalığı en yaygın sifingolipidozdur. Tay sachs hastalığı gibi yüksek sıklıkta görülmektedir. Hastalığın teşhisi beyaz kan hücreleri ya da kültüre edilmiş fibroblastlarda glukozilseramid beta glukozidaz enzim aktivitesinin azalmasıyla doğrulanır. Başlangıç yaşına göre 2 tipi bulunmaktadır. Tip 1 yetişkin tipte hasta bireyler organ, eklem veya beden ağrısı , ateşli epizodlar ve patolojik fraktür eğilim görülür. Klinik muayenede dalak ve karaciğer büyümüştür. Tip 2 infantil tipte merkezi sinir sisteminde tutulum başlıca özelliktir.

Niemann-Pick hastalığında infant dönemde gelişme bozukluğu ve hepatomegali görülür. Teşhisin doğrulanması sifingomyelinaz enzim eksikliğinin belirlenmesi ile olur. Sifingomyelin birikimine bağlı olarak kemik iliğinde köpük hücreleri görülür. DOĞUMSAL METABOLİZMA HATALARININ PRENATAL TANISI Anormal veya eksik bir gen ürününün bulunduğu doğumsal metabolizma hatalarının çogunda prenatal teşhis mümkündür. Yakın bir zamana kadar ikinci trimesterde ammniosentez ile elde edilen amniositlerin biyokimyasal analizi yapılmakta idi. Şimdi teknikler direkt ya da kültür yapılan karyonik villi kullanılarak bir çok doğumsal defekt ilk trimesterde teşhis edilebilmektedir.

Hangi durumlarda hiperlipoproteinemiden kuşkulanılır? 1. Kan alındığında bulanık serum 2. Kolesterol, Trigliserid analizlerinden biri veya her ikisi yüksek bulunmuş ise 3. Çeşitli yerlerde ksantomlar var ise 4. Kardiyovasküler bir bozukluk var ise

Kan analizlerinin standart koşulları nelerdir? 1. Kan mutlaka 14 -16 saatlik açlıktan sonra alınmalıdır. 2. Venöz stajdan kaçınılmalıdır. 3. Hastanın ağırlığı sabit olmalıdır. 4. Lipid düzeyini etkileyecek ilaçları kullanmamış olmalıdır. 5. Ateşli bir hastalık, MI, By-pass, trauma ve kronik enfeksiyonlarda lipid analizine ara verilmelidir. 6. Serum alındıktan sonra lipoprotein analizi o gün yapılmayacak ise serum 4 C en fazla 24 saat bekletilebilir.

15 yaşındaki bir erkekte uzun süredir devam eden karın ağrılarının sonucu alınan kan örneğinde plazmanın sütsü görünümünde olduğu santrifüj edildiğinde krem gibi bir serum tabakasının oluştuğu bildiriliyor. Annesi ağrının nöbetler halinde geldiğini en son pirzola, kızarmış patates, süt ve krem şantili dondurmadan sonra başladığını belirtmektedir. A) Bu hangi tip lipid anomalisinden hastada bahsedebiliriz? B)Tanıya yardımcı olmak amacıyla hangi lipidler ölçülmelidir? C)Bu hastaya nasıl bir diyet önerilebilir?

A) Hiperşilomikronemi(Tip. I) şüphelenilmelidir. Serumun santrifüj sonrası süt görünümünde krem şeklinde kalın bir bant göstermesi TG lerden zengin büyük lipoproteinlerin varlığına bir işarettir. Hastalık yağ içeriği yüksek bir diyetten sonra ortaya çıktığı için bu şilomikronların plazmadan temizlenmesinde problem olduğunu gösterir. Tekrarlayan karın ağrıları ise hiperşilomikronemi ile beraber pankreatit tanısını güçlendirmektedir.

B)Nedeni pankreatit olan karın ağrıları nedeni ile plazma TG düzeyine bakılmalıdır. TG düzeylerinin 11 m. M(1000 mg/dl) üzerinde çıkması beklenebilir. Bu durumu doğrulamak için pankreatik lipaz ve amilaz düzeyleri ölçülmelidir. Bu enzimler pankreas hasarının göstergeleridir. Lipoprotein elektroforezi şilomikronların varlığını ortaya koyabilir. Kesin tanı için hastaya LPL veya aktivatörü olan apo. CII deki mutasyonlar nedeni ile eksikliği görülen LPL ın aktivitesini ölçmek için heparin intravenöz verilmelidir. Eğer defekt Tip IV endojen hipertrigliseridemi olsaydı hem LPL’ın varlığı hem de elektroforezde prebeta yoğun bantı olmalıydı. Ayrıca Tip IVde pankreatit riski de yoktur ve TG düzeyleri çok yükselmemiştir.

C)Şilomikronemide diyetle alınan yağ miktarı azaltılmalı, KH ve Proteinden zengin yağdan fakir diyet önerilmelidir. Orta veya düşük zincirli yağ asitlerince zengin yağlar alınabilir, çünkü bu yağ asitleri bağırsak mukoza hücrelerinde yeniden TGlere dönüşmez. FFA halinde emilir ve şilomikronlar halinde paketlenmez. Dolayısı ile TG olarak dolaşmadıkları için LPL eksikliğinden de etkilenmez.

• Yaklaşık iki yıldır ayak bilekleri arka kesiminde şişlik ve ağrı yakınması olan 28 yaşındaki bayan hastanın fizik muayenesinde, her iki aşil tendonunun şiş ve ağrılı olduğu dirseklerde, dizlerde ksantomalar olduğu saptandı. Sol göz altında ksantelazma vardı. Hastanın öyküsünden daha önce aynı şikayetlerle doktora gittiği anlaşıldı. Kan kolesterol düzeyinin yüksek bulunması nedeniyle, tedavi amacıyla lipid düşürücü ilaçlar ve romatizmal bir hastalık olduğu düşünülerek nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar ile steroid verilmiş. Hasta önerilen ilaçları bir süre kullanmış ve şikayetlerinin geçmemesi üzerine bırakmış. Şikayetleri 2 -3 aydır artan hastanın annesinde de kan kolesterolünün yüksek olduğu ve 45 yaşında koroner kalp hastalığı nedeniyle bypass operasyonu geçirdiği öğrenildi. Hastanın serum LDLkolesterol düzeyi 447 mg/dl idi.

• Tip 2 a (FH)'li hastalarda ksantoma görülme sıklığı yaş ile birlikte artmaktadır. Fizik muayenede 20 yaşından önce nadiren saptanır. Üçüncü dekatta hastamızda da olduğu gibi görülme sıklığı artar. Plazma total kolesterol seviyeleri 270 ile 550 mg/dl arasında seyreder. Hastalar, eklem bölgesindeki şikayetleri nedeniyle romatizmal hastalık düşünülerek tedavi edilebilirler. Olgumuz da bir süre romatizmal bir hastalık düşünülerek tedavi altına alınmıştı. • Tendon ksantomalarının yüksek LDL-kolesterol seviyeleri ile birlikte olduğunu gösterilmiştir.

34 yaşındaki bir hasta kolayca çürükler oluşma ve aşırı kanama şikayetleri ile hastaneye başvurmuştur. Muayene sonucu, karaciğer ve dalağında büyüme yanı sıra tüm kan hücrelerinde bir azalmanın olduğu pıhtılaşma testleri, uzamış kanama zamanının anormal olduğunu görülmüştür. A)Bu hastalıkta görülen metabolik eksiklik nedir? B)Bir lipidozis tipini tanımlamada hangi biyokimyasal analizler istenmelidir?

Gaucher hastalığı, en yaygın olarak rastlanan lipid depo hastalığıdır. En şiddetli biçimi bebeklikte açığa çıkar ve erken ölüme yol açar. Hastalığın daha ılımlı biçimi yetişkinlerde görülür. Gaucher hastalığında glukozilseramid betaglukozidaz enziminin genetik yokluğu nedeni ile parçalanamayan beta glukozilseramidin birikimi ile karakterize bir hastalıktır. Bu lipid bu hastada olduğu gibi dalaktaki ve karaciğerdeki büyümeden sorumlu olur. Glukozil seramid birikimi sonucu büyüyen hücreler kemik iliğinde de görülür. Bunlara gaucher hücreleri denir ve hastalığın tanısında kullanılır. Hastalığın daha ileri şekillerinde lipitler sinir sisteminde de birikerek beyin hasarına neden olur. Büyüyen dalak kan hücreleri için kapan gibi çalışır ve platelet eksikliğine bağlı olarak çürük oluşması ve kanamaların şiddetlenmesi ortaya çıkar.

Kandaki lökositlerde başta beta glukozidaz enzim aktivitesi olmak üzere çeşitli lipid depo hastalıklarından sorumlu diğer enzimlerin aktiviteleri bakılabilir.

Tekrarlayan karın ağrısı atakları nedeniyle başvuran bir hastanın fizik incelemesinde eruptif ksantomlar ve lipemia retinalis saptanmıştır. Bu hastada tanı için ilk yapılması gereken tetkik ve tedavide kullanılması gereken ilaç aşağıdakilerin hangisinde birlikte verilmiştir? A) Serum trigliserid düzeyi tayini − Fibrik asit derivesi B) Serum LDL kolesterol düzeyi tayini − HMG-Ko. A redüktaz inhibitörü C) Serum LDL kolesterol düzeyi tayini − Fibrik asit derivesi D) Serum Trigliserid düzeyi tayini − HMG-Ko. A redüktaz inhibitörü E) Serum total kolesterol düzeyi tayini − Safra asidi resinleri