Hipertiroidi ayrc tan ve tedavisi Prof Dr Murat

Hipertiroidi ayrıcı tanı ve tedavisi Prof Dr Murat Faik ERDODOĞAN AÜTF, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları B. D.

ÖTİROİD DİFFÜZ GUATR MORFOLOJİK YAPI Diffüz (bilateral simetrik) Nodüler (nodüller şeklinde) Diffüz + nodüler TİROİD FONKSİYONU normal (basit) hipertiroidi-Toksik TİROİD GLANDININ BÜYÜMESİ ne sebeple olursa olsun ( Normal Ağırlık: 10 -15 gr)

Terminoloji • Tirotoksikozis • Hipertirodizm

NORMAL TİROİD ÖTİROİD DİFFÜZ GUATR ÖTİROİD NODÜLER GUATR ÖTİROİD DİFFÜZ NODÜLER GUATR (ÖDNG)

I 131 uptake’ine göre tirotoksikozların sınıflaması § Yüksek uptake’li tirotoksikozlar (hipertiroidili) § § Graves hastalığı (Toksik Diffüz Guatr) Toksik adenom veya toksik multinodüler guatr TSH’nin aracılık ettiği hipertiroidizm Trofoblastik hastalık § Düşük Uptakeli tirotoksikozlar (hipertiroidisiz) § § § § Subakut tiroidit Sessiz tiroidit İatrogenik tirotoksikoz ( AF, Osteoporoz, LV Hipertrofisi) Egzogen tiroid hormon alımı ( Tg ölçümü) İyodun sebebiyet verdiği hipertiroidizm (Jod Basedow)* Amiodarona bağlı tirotoksikoz Ektopik tirotoksikoz, ( Struma ovarii, metastatik fonksiyonel tiroid kanserleri)

Tirotoksikozun belirti ve bulguları Belirtiler Bulgular Hiperaktivite, huzursuzluk disforia Taşikardi, yaşlıda atrial fibrilasyon Sıcağa tahammülsüzlük ve terleme Tremor Çarpıntı Guatr Yorgunluk ve güçsüzlük Ilık, nemli deri İştah artımı ile kilo kaybı Kas güçsüzlüğü, proksimal myopati Diyare Göz kapağı çekilmesi veya gecikmesi Oligomenore, libido kaybı Jinekomasti

Labratuvar , Görüntüleme • • • ST 3, ST 4, s. TSH Anti-TPO, Anti-Tg, TRAB (TSH reseptör antikoru) Tc 99 m Tiroid Sintigrafisi Radyoiyot uptake çalışması Gri skala ve Doppler tiroid ultrasonografisi

Graves’ hastalığının komponentleri § § Toksik diffüz guatr İnfiltratif oftalmopati Pretibial miksödem Tiroid akropakisi

Tirotoksikoz vakalarında göz belirtileri • Adrenerjik hormonlara duyarlılıkta artmadan kaynaklananlar(tüm tirotoksikozlar) • İnfiltratif oftalmopati (otoimmün mekanizma ile meydana gelenler)(Graves’ nadiren Hashimoto)

Graves hastalığının etiyopatogenezi § § § Hücresel ve hümoral otoimmün mekanizmalar rol oynar Organ Spesifik Otoimmün Hastalık Spekturumu Otoimmün tiroid Hasatalığı Graves (Hiper ……Ötiroidizm……Hashimoto hipotiroidizm) TSH reseptörlerine karşı Stimulan Antikorlar TSH reseptörlerine karşı Blokan Antikorlar

Graves hastalığı dışında egzoftalmus sebepleri § İki taraflı hafif egzoftalmus § § § Familyal Cushing sendromu Siroz Üremi Kronik obstrüktif akciğer hastalığı Vena kava superior sendromu § Tek taraflı egzoftalmus § § § Karotis-kavernoz sinüs fistülleri Kavernoz sinüs trombozu İnfiltratif hastalıklar Orbitanın psödotümörü Orbital neoplazmlar

Tirotoksikoz ile karıştırılabilen hastalıklar §Anksiyete §Kronik obstrüktif akciğer hastalıkları §Feokromositoma §Neoplazmlar §Karaciğer sirozu §Progressif müsküler atrofi §Polimiyozit

TANI (Graves Hastalığı) • • Grade 1 B veya 2 guatr TDG-TDNG- Bazen non guatröz Tipik klinik bulgular Graves Oftalmopati varlığı tanı koydurucudur Laboratuar USG bezde heterogen görünüm ve artmış kanlanma Yüksek uptakeler-sintigrafi ( nadiren gerekir)

Graves Hastalığında tedavi opsiyonları § Medikal tedavi (anti-tiroid ajanlar)(12 -24 ay) ( Başarı şansı % 50, nükslerde %20 -30) Metimazol (MMI) , Propiltiyourasil (PTU) tedaviye dirençli grup; erkek hasta, büyük guatr, GO varlığı, aile hikayesi, stres, sigara içimi § Ablatif tedavi yöntemleri (Kalıcı hipotiroidi ) - Cerrahi tedavi - Radyoaktif iyotla tedavi § Beta Blokerler (propranolol 2 x 20 -40 mg, 3 x 20 -40 mg) (tüm tirotoksikozlarda kullanılır)

Anti-tiroid İlaçlar Tiyonamidler (1) § 1948 yılından beri kullanılmakta § Hetero halka yapısı içinde sülfhidril grubu ve tiyoüre grubu içeren basit moleküllerdir § Tiroid peroksidaz enzimini inhibe ederek, iyodun organifikasyonu ve tirozin rezidülerinin birleşmesini inhibe ederler § Hücresel ve humoral immünmodulatör etkileri vardır § Tip-1 deiyodinaz inhibisyonu ile T 4 T 3 (PTU-doz bağımlı) § Propiltiyourasil - PTU (Propycil 50 mg tb), 20 ve 50 adetlik kutu § Metimazol - MMI (Thyromazol 5 mg tb , Perizol 10 mg tb), J Endocrinol Invest (2014) 37: 1041– 1048 JAMA. 2015; 314(23): 2544 -2554 Expert Opin Pharmacother. 2016 : 17(15): 2005 -17

Anti-tiroid İlaçlar Tiyonamidler (2) § Gastrointestinal sistemde de hızla emilirler , 2 saat pik yapar, aç önerilse de tokta alınabilirler. § Klinik yararları birkaç haftada başlar § ST 3 ve ST 4 normalizasyonu , 4 -12 haftayı alabilir § TSH normalizasyonu 3 -6 ayı bulabilir § MMI ve PTU digoksin konsantrasyonunu ve oral antikoagulan etkisini arttırırlar. N Engl J Med 2005; 352 (9): 905– 17. Nursing 2016 • Vol. 25/No. 1

Anti-tiroid ilaçların farkları PTU MMI Emilim Tam Serumda yarılanma 1 -2 saat 4 -6 saat Etki süresi 4 -6 saat >24 saat X 10 (50 ye kadar) Başlangıç dozu 150 -450 mg/gün 10 -30 mg/gün Verilme sıklığı Günde 3 -4 Günde 1 -2 (15 mg) Plesenta geçişi +/- + - ++ +/- + Daha yavaş Daha hızlı Etkisinin azaltır Olası etkiyi değiştirmez Etki gücü Aplazia cutis Süte geçiş Tedaviye cevap süresi RAİ tedaviye etkisi N Engl J Med 2005; 352 (9): 905– 17. Pharmacology for nurses. (2016). J Endocrinol Invest (2014) 37: 1041– 1048 Expert Opin Pharmacother. 2016 ; 17(15): 2005 -17

Anti-tiroidlerin minör yan etkileri Yan etki Sıklık Deri reaksiyonu* % 4 -6 Kaşıntı, deri döküntüsü, ürtiker Artralji * % 1 -5 Artritin habercisi olabilir Gastrointestinal yan etki* % 1 -5 Mide rahatsızlıkları ve kusma Anormal duyu, tat ve koku nadir Sadece MMI ile Sialoadenitis Çok nadir MMI *İki ilaç da eşit sıklıkta, birkaç hafta içinde, ilacı kesmeye gerek yok (antihistaminik- doz azaltımı) bir ilaçtan diğerine geçilebilir N Engl J Med 2005; 352 (9): 905– 17. J Endocrinol Invest (2014) 37: 1041– 1048 JAMA. 2015; 314(23): 2544 -2554

Antitiroidlerin majör yan etkileri sıklık %0. 04 MMI Aşırı duyarlılık reaksiyonu, ani ve hızlı ilerleyen bir başlangıç, önceden tanımak zor, Doz bağımsız (PTU) > doz bağımlı (MMI) Kolestatik sarılık %0. 02 (MMI>PTU) Allerjik Rx, Genellikle iyi seyirli ilaç kesildikten sonra günler ve aylar içinde normalize olur. (Ort: 4 hafta) Agranülositozis 0. 1 - 0. 5% Direkt toksik etki ve immün aracılı toksik etki ile. Ani başlangıç ANCA + vaskülit Nadir <%1 Tedavi edilmemiş Graves hastalarında ve PTU alanlarda aseptomatik olarak da görülebilir, aylar-yıllar içinde oluşabilir. Ted: Steroidler ve immunmodülatörler Toksik hepatit %0. 08 PTU MMI bağlı yan etkiler genellikle doz bağımlı, PTU‘da ise doz-yan etki ilişkisi daha az belirgin N Engl J Med 2005; 352, 9: 905– 17. Drugs R D , 2017, 17: 91– 96 Oncotarget, 7. 4 , 2015 JAMA. 2015; 314: 2544 -2554

Majör yan etkiler; Toksik hepatit PTU ya bağlı daha sık 1 (MMI) - 3(PTU) ay içinde Gençlerde daha sık İlaç hemen kesilmeli Mortalite oranı: 25 -50% KC transplantasyonu gerektiren ilaç Rx içerisinde 3. sırada (asetaminofen, izoniazid, PTU ) § Konuda deneyimli özel merkezlere refere edilmeli § § § N Engl J Med 2005; 352, 9: 905– 17. Drugs R D , 2017, 17: 91– 96 Oncotarget, 2015, 7: 4

Tirotoksikozda transaminaz yüksekliği § Tedavi edilmemiş hipertiroidili hastalarda KCFT 2 -3 kat artabilir § Bazal transaminaz seviyeleri 4 -5 kat artmış ise ATİ başlanması tavsiye edilmez § ATİ başlandığında KCFT lerini yakın izle § Genellikle haftalar içinde düşer, 1 -2 ay içinde normal seviyelere döner § KCFT normal iken ATİ ile normalin üst limitini 2 -3 kat geçtiğinde ilaç kesilmelidir § Tedavi sürecinde KCFT takip etmek gerekir mi ? N Engl J Med 2005; 352 , 9: 905– 17. J Endocrinol Invest , 2014, 37: 1041– 1048 JAMA. 2015; 314, 23: 2544 -2554

Dikkat § ATİ kullanan hastalar , ciddi halsizlik, kaşıntı, döküntü, sarılık, koyu renkli idrar, akolik gaita, diyare ve bulantı ve kusma varlığı için , ikaz edilmeli

§ Geçici hafif Granülositopeni § § § Nötrofil sayısı <1500/ml Tedavisiz Graves hastalarında %15 -30 Genellikle ATİ sonrası nötrofil sayısı normalize olur Nötrofil sayısı: 1000 -1500/ml, yakın takip Nötrofil sayısı < 1000/ml, ilaç kes Tedavi sürecinde nötrofil sayısını takip etmek gerekir mi ? §Drugs R D (2017) 17: 91– 96 §Southern Medical Journal, 76, 335– 340. §N Engl J Med 2005; 352: 905 -17. §Clinical Endocrinology (2016) 85, 949– 953

Majör Yan Etkiler- Agranülositoz § § § Mutlak nötrofil sayısının < 500/ml PTU ile 0. 37% ( Doz bağımsız ) MMI ile 0. 35% (Doz bağımlı ? ) Genellikle İlk 3 ayda Yaşlılarda risk daha yüksek ATİ ilaç kullanan hastada ateş, şiddetli boğaz ağrısı, üşüme, titreme § İlaç hemen kesilir, hasta hospitalize edilir § Geniş spektrumlu antibiyotikler § Granülosit koloni stimüle eden faktörler kullanılabilir § Genellikle ilaç kesildiğinde destek tedavi ile 2 -3 haftada tamamen iyileşir N Engl J Med 352: 905– 917, 2005 Thyroıd 26, 5, 2016 J Endocrinol Invest (2014) 37: 1041– 1048

Dikkat § ATİ kullanan hastalar ateş, boğaz ağrısı gibi ÜSYE düşündüren bulgular açısından uyarılmalı böyle bir şey olursa hastanın ilacı keserek hastaneye başvurması önemle hatırlatılmalıdır

DİKKAT !!!!! v PTU ve MMI arasında kross reaksiyon (%50) nedeniyle, Majör yan etki gelişince, bir ilaçdan diğerine geçiş yapılmamalı, kalıcı tedavi planlanmalıdır

FDAFDA önerisi PTU UYARISI (21 Nisan 2010) Hipertiroidi tedavisinde ilk tercih MMI üv 34 adult ve çocuk vakada hepatotoksisite bildirilmiş ü 23 (28) adult vakanın 13’ü ölüm ve 5‘i KC transplantasyonu PTU ise üv 11 (14) pediatrik vakanın 2’sinde ölüm ve 7’sinde KC trans üüMM: 5 şiddetli hepatotoksisite 3’ünde ölüm MMI tolere edemiyor ve cerrahi veya RAİ uygun değilse üGebelikte PTU bağımlı 6 vaka 1 ex, 2 trnasplant, 2 fetüs ext üMMI tolere edemiyor ve cerrahi veya RAİ’ye hazırlamak ü Gebelikte: PTU ile 9, MM ile 29 doğumsal defekt (3 kat daha gerekiyorsa fazla) üGebe ise PTU dikkatli kullanılmalı

İnfiltratif Oftalmopati Tedavisi § Genel tedbirler § % 1’lik metilselüloz gibi gözyaşı damlaları, koyu camlı gözlükler, yüksekte yatmak, uykudayken gözlerin kapatılması § Glukokortikoidler ( İ. V. pulse) § Orbital dekopmresyon ve göz kasları cerrahisi § Orbitanın external ışınlanması

Toksik Adenom ve Multinodüler Guatrlar Toksik Adenomlar Toksik Multi Nodüler Guatr Kesin Tanı- Tiroid sintigrafisi TUSG- Gerekirse TİİAB Antitiroid ile geçici tedavi (gerekirse) Elektif Tedavi- Radyoiyot (ötiroidizm sağlanmasına gerek yok) • Cerrahi Tedavi- grade 2 -3 guatrlar, malignite ekarte edilemiyorsa , ötiroidizm sağlandıktan sonra • • •

Tiroiditlerin sınıflandırılması 1. Akut Süpüratif 2. Subakut – Granulomatöz 3. Sessiz – Ağrısız -Postpartum -Sporadik – Spontan 4. Kronik - Otoimmün (Hashimoto) - Riedel struma

SUBAKUT SESSİZ Viral Hetorojen - ++ B 35 B 67 DR 3 – 4 – 5 B 35 Viral prodrom +++ - Tiroidde ağrı +++ - Yutma güçlüğü ++ - Ateş ++ - Tiroidde hassasiyet +++ - Postpartum - +++ Sedimentasyon ++ - Lökositoz + - Viral antikor ++ - Tiroid otoantikorları - +++ dev hücre Lenfosit Fibrozis Daimi Guvatr % 40 Rekürrens % 25 Tam düzelme % 90 % 45 Kalıcı hipotiroidizm % 10 % 30 Etyoloji Aile öyküsü HLA Histoloji - Sitoloji

Sessiz ve subakut(SAT) tiroiditinin klinik fazları 1. faz 2. faz 3. faz 4. faz Hiper T 3 – T 4 Normal Hipo § Sessiz Tiroidit; tedavide B Blokerler kullanılır, iyot kısıtlanır beklenir § SAT ; NSAID, kortikosteroidler, B Blokerler , anti-tiroidler etkisizdir.

Tirotoksik Kriz (Tiroid fırtınası) • Tirotoksikozun hayatı tehdit eden en ekstrem şeklidir. • Kesin tanı kriterleri belli değildir. • İnsidansıda belli değildir. • Tanı yöntemlerinin gelişmesi ile sıklığı da azalmaktadır. • Genellikle Graves’ hastalarında ve ophtalmopati ile birlikte olan ciddi vakalarda görülür. • Birkaç aylık bir hikaye alınabilir. • Hastalarda araya giren ve tirotoksik krizi presipite eden bir faktör söz konusudur (Cerrahi, radyo-iyot tedavisi ) • Toksik hastada ateş, ishal, ajitasyon- YB da tedavi gerekir

Tirotoksikoz tanısında izlenebilecekcek şema ST 4 ve TSH ST 4 , TSH Tirotoksikoz Göz bulguları ve guatr(+) Göz bulguları -guatr(-) Graves hastalığı Göz bulguları -guatr(+) ST 4 , TSH ST 4 N, TSH salgılayan hipofiz tümörü THGD ST 3 I 131 uptake Yüksek Graves hastalığı Toksik nodüler guatr Düşük Spontan düzelen. İyot maruziyeti Levotiroksin tedavisi/kullanımı Struma ovari Yüksek Düşük Başlangıç Graves hastalığı Toksik nodüler guatr Ötiroid hasta sendromu İlaçlar; Dopamin, glukokortikoidler ST 4: Serbest tiroksin; ST 3 : Serbest triiyodotironin; TSH: Tiroidi stimüle eden hormon; THGD: Tiroid hormonlarına genel duyarsızlık (Retetoff Sendromu)