Hematolojik malinitelerde sinyal sisteminden tedaviye Dr Fahri AHN

Hematolojik malinitelerde sinyal sisteminden tedaviye Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı

Malinitede Tedavi • • Standart Kemoterapötikler Hücre siklusu faz spesifik Kemoterapötikler Radyoterapi Cerrahi İlaçlar, kombinasyonlar ve başarı oranları yıllarca aynı

• • • 20. yy sonlarında Yanıt oranı yüksek, Yan etkileri az tedavi arayışı Amacımız ne? Hedefimiz ne? Hedef tanımı Hedefe yönelik tedavi

Hedef

Hedefe Yönelik Tedavide Sinyal Yolaklarının Önemi

Sinyal • sinyal, -li Fr. signal 1. Bir şey bildirmek için verilen işaret 2. Çevir sesi. Güncel Türkçe Sözlük • sinyal Fr. signal 1. Bir şey bildirmek için verilen işaret: § “Orkestra yüksekliğinden kötü televizyon programlarının sinyal müziği gibi bir müzik patlak veriyor. ” -Adalet Ağaoğlu, Bir Düğün Gecesi, 191. § “…IMF’den sinyali aldı da…”-Attila İlhan, Batının Deli Gömleği, 348. 2. Telefonda, hat bağlantısının olduğunu, numaraları çevirmeye başlanabileceğini haber veren ses, çevir sesi Türkçede Batı Kökenli Kelimeler Sözlüğü

SİNYAL İLETİMİNİN GENEL ŞEMASI Ligand Büyüme Faktörü Hormon Sitokin Reseptör Multispan GTPase linked Tirozin kinaz Serin/treonin kinaz Integrinler Sitokin reseptörleri Nükleer reseptörler Intraselüler sinyal kaskadı Hücre iskeleti, Adaptörler Kinazlar, Fosfatazlar Lipazlar, GTPazlar Transkripsiyon regülatörleri, Kromatin yeniden şekillendiricileri Hücre iskeleti yeniden düzenleyicileri Transkripsiyon, Translasyon Metabolizma, Migrasyon Hücresel Yanıt Hücre siklus duraklaması, Replikasyon Sekresyon, Ölüm Transformasyon (Kanser)

Sinyal Yolakları -genel-

Hematolojik Malinitelerde Sinyal İletimi

• SİNYAL İLETİ SİSTEMİNİN MAJOR 3 ÜYESİ KİNAZLAR ADAPTÖR veya DOCKİNG PROTEİNLER TRANSKRİPSİYON FAKTÖRLERİ

JAK STAT YOLAĞI

Reseptör Dimerizasyonu STAT- Bağlanması Hücre membranı Tirozin kinaz Tirozin fosforilasyonu STAT- Sitoplazma Çekirdek Dimerizasyonu DNA’ ya Bağlanma Transkripsiyon Sitokin Responsif Promotor Eleman

JAK STAT YOLAĞININ ÖNEMİ • t(9; 12)(p 24; p 13) sonucu TEL/JAK 2 açığa çıkmaktadır • IL-3’den bağımsız olarak devamlı bir STAT 5 aktivasyonuna ve anormal proliferasyona, lökomogeneze neden olmaktadır • HTLV-1’de anormal JAK proteinlerinde artmış tirozin kinaz aktivitesine ve muhtemel lökomojenik potansiyele neden olmakatadır • Myelofibroz, ET, PV gibi KMPH larda JAK 2 V 617 F mutasyonunun tanımlanması

FLT 3 • FLT 3 R’lerin kontrolsüz ve daimi aktivasyonunun akut myeloid lösemiye yol açtığı bildirilmiştir • AML’lerin %30’undan fazlasında tanımlanmıştır • Juxtamembran domain’in ITD AML ve MDS de tanımlanmıştır • Yüksek lökosit ve blast sayısı ile korele bulunmuştur ve kötü prognoz?

FLT 3 İnhibitörleri • PKC 412 Relaps veya refrakter FLT 3 -positif AML, faz 2 Hastaların %70 ‘inde Periferik blast oranında % 50’den fazla azalmaya yol açmıştır %10 hastada da Kİ blast oranında >% 50 azalma Kombinasyon çalışmaları • Diğerleri MLN 518 SU 11248 CEP-701 (Cephalon)

RAS Sistemi

Hematolojik malinitelerde RAS mutasyonları • AML %15 -30 • MDS Fazına bağlı olarak %5 -40 • JKML %20 -30 • KMML %30 -50 • KML nadir

AKUT LÖSEMİ Proliferasyon/Survi mutasyonları Farklılaşmayı bozan mutasyonlar RAS PML/RARα ATRA, Arsenik, ? HDAC inh ? İmatinib c-kit AML 1/ETO CBFβ TEL/AML 1 ? HDAC inhibitörleri FLT 3 inhibitörleri FLT 3 -ITD 11 q 23/MLL Trizomi 8 5 q-, 7 q-, 20 qkompleks Moleküler hedef tedavi henüz yok Farnezil Transferaz inhibitörleri İmatinib BCR-ABL

KML

KML

Multipl Myelom

Bortezomib

ÖZET Akut Myelositer Lösemi RAS Farnezil transferaz inh c-kit İmatinib Flt 3 -ITD Flt 3 inh. PML/RAR α ATRA, Arsenik, HDAİ Kronik Myelositer Lösemi BCR-ABL İmatinib, Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib…. Kronik Myeloprol. Hast. JAK 2 V 617 F INCB 018424……. . Myelom NFk. B, IL-6 Bortezomib, IMID’ ler

Non-Hodgkin Lenfoma NPM/ALK m. TOR CD 20 CD 23 CD 52 …. . NPM inh. Everolimus…. Rituximab vd. Lumiliximab Alemtuzumab ……. . Myelodisplastik Sendrom DNA hiper. M 5 -Azasitidin 5 -Aza 2 -Deoksitidin