Atipik Hemolitik remik Sendrom Tan ve Tedavisi Dr

Atipik Hemolitik Üremik Sendrom Tanı ve Tedavisi Dr Selami Koçak TOPRAK Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD Hematoloji BD Öğretim Üyesi

Olgu • 25 yaşında erkek hasta, ishal ve karın ağrısı yakınması ile Acil Servis’e başvurmuştur. • Gayita kültüründe enfeksiyöz bir etken bulunamamıştır. • TA: 185/110 mm. Hg, lökositoz (29 x 109/L, sola kayma), PLT-Hb normal. • 3 gün sonra bilinç durumunda dalgalanma, anuri, cre ↑, hemodiyaliz gereksinmesi, trombositopeni (35 x 109/L), PY’de belirgin şistosit.

Olgu • Bilinç bulanıklığı derinleşen hastaya mekanik ventilasyon desteği uygulanmıştır. • Kranial BT-MRI’da bilinç tablosunu açıklayacak belirgin bir bozukluk yok. • TMA bulguları ile hastaya TDP ile terapötik plazma değişimi uygulanmasına karar verilmiştir. • 4 günlük bir uygulama sonrası hematolojikrenal ve nörolojik tabloda herhangi bir iyileşme görülmemiştir.

Olgu • Terapötik plazma değişimi öncesi teste gönderilen ADAMTS 13 aktivitesi %75 gelen hastada ADAMTS 13 inhibitör antikoru saptanmamıştır. • Hastada kompleman mutasyon çalışması ve kompleman faktör H otoantikor çalışması için örnek gönderilmiş ve ancak daha sonuç çıkmamıştır.

SORUN • Akut TROMBOTİK MİKROANJİYOPATİ tablosu ile gelen bir hastada tedavi yanıtısağkalım farkı nedeniyle a. HUS ile TTP’yi birbirinden ayırt etmek gerekmektedir. • TMA tablosu ile gelen ve terapötik plazma değişimine yanıt vermeyen hastalarda terminal kompleman inhibitörü eculizumab ile hematolojik-nefrolojik yüzgüldürücü yanıtlar elde edilmiştir.

Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic–uremic syndrome. N Engl J Med 2013; 368: 2169 -81. Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17; 123(16): 2478 -84. doi: 10. 1182/blood-2013 -11 -516237. Epub 2014 Mar 5.

TMA • Non-immün hemolitik anemi • Periferik kan yaymasında fragmante hücreler • Trombositopeni TMA → İkincil nedenleri ekarte et TTP HUS Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17; 123(16): 2478 -84. doi: 10. 1182/blood-2013 -11 -516237. Epub 2014 Mar 5.

TMA Klinik Azalmış Trombosit Sayısı Mikroanjiyopatik Hemoliz • Trombüs oluşumu trombositleri tüketir. § • Trombosit sayısı normal değerin altına iner <150, 000 /mm 3 Mikroanjiyopatik hemoliz (daha önceden MAHA) § Coombs testi negatiftir • Hastalarda gittikçe azalan trombosit sayısı bu hücrelerin tüketiminin devam ettiğini akla getirir. Periferik yaymada dev trombositler görülebilir. § Anemi § LDH yüksektir § Düşük haptoglobin konsantrasyonu § Şistositler •

İkincil Nedenler • • Malign hipertansiyon Septisemi Otoimmün hastalıklar Çocuklarda Streptococcus pneumoniae enfeksiyonu Kobalamin C eksikliği Glomerülopatiler (SLE, MPGN) Viral enfeksiyonlar (HIV, influenza) Maligniteler Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17; 123(16): 2478 -84. doi: 10. 1182/blood-2013 -11 -516237. Epub 2014 Mar 5.

İkincil Nedenler: a. HUS değil hastalık ilişkili TMA terimi kullanılması daha doğru olur. Riedl M, Orth-Höller D, Würzner R. An Update on the Thrombotic Microangiopathies Hemolytic Uremic Syndrome (HUS) and Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP). Semin Thromb hemost 2014; 40: 413 -415.

TMA • Non-immün hemolitik anemi • Periferik kan yaymasında fragmante hücreler • Trombositopeni TMA → İkincil nedenleri ekarte et TTP HUS Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17; 123(16): 2478 -84. doi: 10. 1182/blood-2013 -11 -516237. Epub 2014 Mar 5.

Multiple causes of hemolytic uremic syndrome. Seppo Meri. Complement activation in diseases presenting with thrombotic microangiopathy. European Journal of Internal Medicine, Volume 24, Issue 6, 2013, 496 – 502.

HÜS • HÜS aşağıdakilerle karakterize sistemik bir TMA’dır: 1 – Mikroanjiyopatik hemolitik anemi – Trombositopeni – Organ hasarı (renal yetmezlik ön planda) • Tipik HÜS, Shiga toksin (Stx-2) üreten Escherichia coli ya da Shigella enfeksiyonuna bağlı olarak ortaya çıkar. • a. HÜS, kontrolsüz ve aşırı kompleman aktivasyonuna öncülük eden genetik/otoimmün defekt sonucu gelişen, yaşam boyu devam eden kronik bir hastalıktır. 2, 3 1. Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 60 2. Loirat C et al. Pediatr Nephrol 2008; 23: 1957 -72 3. Sánchez-Corral P, Melgosa M. Br J Haematol 2010; 150: 529 -42

STEC-HÜS Hastalarının Klinik Tablosu a. HÜS Hastalarınınkine Benzerdir • Komplemanı aktive eden bir enfeksiyon sonucunda ortaya çıkar. • STEC-HÜS’ün nedeni Escherichia coli / Shigella tarafından üretilen Shiga toksindir. • Shiga toksin hem komplemanı direkt olarak aktive eder (alternatif yol) hem de komplemanın normal regülasyonu (kompleman faktör H’a bağlanarak) ile etkileşime girer. • Shiga toksin endotel hücrelerine zarar vererek trombositlerin aktivasyonuna neden olur. • Trombosit aktivasyonu ve endotel hasarı, küçük damarlarda çok sayıda trombüs oluşumuna, enflamasyon ve oklüzyonla karakterize sistemik TMA’ya neden olur.

a. HÜS’ün Patolojisinin Altta Yatan Nedeni Kontrolsüz Kompleman Aktivasyonudur 1 -3 Endotelde şişme ve bozulma Kronik kontrolsüz kompleman aktivasyonu Trombosit aktivasyonu Lökosit aktivasyonu Trombositlerin tükenmesi Mekanik hemoliz (Şistositler) Endotel aktivasyonu Trombosit agregasyonu Kan Pıhtısı Enflamasyon Oklüzyon İskemi Hipoksi a. HÜS, atipik Hemolitik Üremik Sendrom 1. Hirt-Minkowski P et al. Nephron Clin Pract 2010; 114: c 219 -35; 2. Barbour T et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 2673 -85; 3. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009; 361: 1676 -87

a. HÜS’ün Tanısında Yaşanan Zorluklar • Klinik belirtileri diğer sistemik TMA’lara benzerdir 1 -4 • Geçmişte a. HÜS, TTP ve STEC-HÜS’ün ayırıcı tanısı yapılmamakta, tümü TTP / HÜS olarak gruplandırılmaktaydı 4, 5 • a. HÜS’ün ender görülen bir hastalık olması klinik şüpheyi azaltmıştır. • Bazı yanlış algılamalar tanının kesin ve hızlı konulmasına engel olabilir: – a. HÜS yalnızca çocukları etkiler 6 – a. HÜS sadece böbrek disfonksiyonu ile seyreder 6 – Diyare a. HÜS tanısını dışlar 6 – Nörolojik disfonksiyon a. HÜS tanısını dışlar 6 – a. HÜS hastalarında genetik mutasyonun gösterilmesi gerekir 6 1. George JN. Blood 2010; 116: 4060 -9; 2. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009; 361: 1676 -87; 3. Zipfel PF et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010; 19: 372 -8; 4. Bianchi V et al. Blood 2002; 100: 710 -3; 5. Loirat C et al. Semin Thromb Hemost 2010; 36: 673 -81; 6. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 1844 -59

a. HÜS Hem Çocukların Hem de Erişkinlerin Hastalığıdır • Görülme Yaşı: 1. gün ile 83 yaş 1, 2 • Hastaların yarıya yakını erişkinlerden oluşmaktadır. – a. HÜS hastalarında yapılan geniş çaplı bir kohortta, tanı konulan hastaların %40’ının 18 yaş üzerinde olduğu saptanmıştır. 1 a. HÜS’ün her yaşta ortaya çıkabileceğini göz önüne almak erken tanı için önemlidir. a. HÜS, Atipik Hemolitik Üremik Sendrom 1. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 1844 -59; 2. Sellier-Leclerc A-L et al. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2392 -400

Belirti ve Semptomlar Renal Yetmezliğin Ötesine Geçebilir • a. HÜS’ün böbrek dışı manifestasyonları yaygındır: – – – MSS tutulumu (%48)1 Kardiyovasküler komplikasyonlar (%43)1 Diyare (%28)2 ve diğer gastrointestinal semptomlar Hematolojik bozukluklar 3 Akciğer 4 karaciğer 5 ve pankreas 5 tutulumu Çoklu organ yetmezliği (%5)3 • Böbrek hasarı, tüm a. HÜS hastalarında ana belirti olmayabilir 2 – Hastaların %17’sinde böbrek yetmezliğinin eşlik etmediği hematüri ve proteinüri saptanmıştır 2 1. Neuhaus TJ et al. Arch Dis Child 1997; 76: 518 -21; 2. Sellier-Leclerc A-L et al. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2392 -400; 3. Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 60; 4. Sallée M et al. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 2028 -32; 5. Dragon-Durey M-A et al. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 2180 -7

Diyarenin Varlığı ya da Gözlenmemesi a. HÜS & STEC-HÜS Ayırımını Kanıtlamaz • Diyare a. HÜS’te görülebilen bir özelliktir: – Yanlış Algı: diyare öyküsü olan bireyler STEC-HÜS hastasıdır. – Bilimsel Kanıt: diyare (kanama +/-) a. HÜS hastalarında %30 oranında bildirilmiştir 1, 2 • Hastaların D+ ya da D- olarak kategorize etmek, STEC-HÜS ve a. HÜS tanılarını ayrıştırmaz. – STEC-HÜS ≠ D+ HÜS 3 – a. HÜS ≠ D- HÜS 1, 2 a. HÜS, Atipik Hemolitik Üremik Sendrom; D+, diyare pozitif; D-, diyare negatif; HÜS, Hemolitik Üremik Sendrom; STEC-HÜS, Shiga toksin-üreten Escherichia coli–Hemolitik Üremik Sendrom 1. Geerdink LM et al. Pediatr Nephrol 2012; 27: 1283 -91; 2. Sellier-Leclerc A-L et al. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2392 -400; 3. Gerber A et al. J Infect Dis 2002; 186: 493 -500

TMA: a. HUS ? TTP? a. HÜS TTP a. HÜS’un İyi Bilinen Bulguları: TTP’nin İyi Bilinen Bulguları: §Azalmış trombosit sayısı §Mikroanjiyopatik Hemoliz §Renal yetmezlik §Azalmış trombosit sayısı §Mikroanjiyopatik Hemoliz §Nörolojik disfonksiyon a. HÜS’ün Atlanabilinen Bulguları : TTP’nin Atlanabilinen Bulguları: §Nörolojik disfonksiyon (%48’e kadar) §Kardiyak semptomlar (%43’e kadar) §Renal patoloji (%96) §Renal yetmezlik (%47) George JN. Blood 2010; 116: 4060 -9; ‘den adapte edilmiştir. Hosler GA et al. Arch Pathol Lab Med 2003; 127: 834 -9; Neuhaus TJ et al. Arch Dis Child 1997; 76: 518 -21

TMA: a. HUS ? STEC-HUS? Faktör a. HÜS STEC-HÜS Etiyoloji Genetik/otoimmün nedenlerle, kronik kontrolsüz kompleman aktivasyonu regüle edilememektedir Shiga toksin üreten bakteri, kompleman sistemini aktive ederek, haftalar – aylar süren kontrolsüz kompleman aktivasyonuna neden olur. Klinik Tablo Düşük trombosit sayısı, hemoliz, beyin , böbrekler, kalp ve diğer organları da etkileyecek şekilde, tüm küçük damarlarda tromboz oluşumu Yaş Hastaların yaklaşık yarısı erişkinlerden oluşur. 2011’deki Almanya salgınında hastaların %88’i erişkindi. Daha önceki dönemde pediyatrik hastalık olarak görülmekteydi. Diyare %30 Yaygın Seyir Yaşam boyu devam eden kronik kontrolsüz kompleman aktivasyonu Kontrolsüz kompleman aktivasyonu, hastalığın başlangıcından itibaren haftalarca – aylarca devam eder. Shiga Toksin Negatif Pozitif ancak a. HÜS’ün klinik şüphesi yüksektir. ya da Özgeçmiş , aile öyküsü, şiddetli ve uzamış hastalık seyri, ya da ortaya çıkan kompleman mutasyonu 1 Çalışmada STEC-HÜS tanısı almış hastaların %22’sinde komplemanın genetik mutasyonları bulunmuştur. a. HÜS şüphesinin dikkate alınması gerekir.

a. HÜS, Uygun Laboratuvar İnceleme ile Diğer TMA’ların Dışlandığı Klinik Bir Tanıdır • Kompleman aracılı TMA’nın belirti ve semptomları 1 ORTAK – Azalmış trombosit sayısı 1 – Mikroanjiyopatik hemoliz olduğuna dair kanıt 1 – Renal yetmezlik / hasar olduğuna dair kanıt (örneğin serum kreatinin ↑)1 – Hastaların %20’sinde böbrek dışı bulgular gözlenir 1 • Ayırıcı Tanı 1, 2 – ADAMTS 13 aktivitesinin >%10 olması konjenital ya da edinsel TTP’yi dışlar 3, 4 – STEC testi (bakteri ya da toksin) pozitif değilse, TMA’nın tek nedeni olarak STEC düşünülmesini dışlar 5 • STEC ve ADAMTS 13 testi sonuçları hızla alınmalıdır (24 saat içinde)6 1. Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 60; 2. Barbour T et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 2673 -85; 3. Tsai H-M. Int J Hematol 2010; 91: 1 -19; 4. Lämmle B et al. Haematologica 2008; 93: 172 -7; 5. Ariceta G et al. Pediatr Nephrol 2009; 24: 687 -96; 6. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012; 8: 643 -57

Shiga Toksini & EHEC Tespiti • STEC durumunun kesin ve hızla belirlenmesi, hastalığın yönetimi açısından kritik öneme sahiptir. 1 STEC (bakteri ya da toksin) için test sonuçları 24 saat içinde alınmalıdır 2 – Hastalık başlangıcı ile ilgili bilgi sahibi olabileceğimiz gaita ve kan tetkikleri hemen yapılmaldır 1 • TMA etiyolojisinde STEC’in doğrulanması: 3 – Gaitada STEC belirlenmesi – Gaitada Shiga toksine rastlanması – Serumda, EHEC‘e karşı Ig. G ya da Ig. M belirlenmesi • Shiga toksin (+) STEC-HÜS hastalarında bile, a. HÜS klinik şüphesi yüksektir. STEC-HÜS tanısı almış hastaların %22’sinde a. HÜS ile ilişkili genetik mutasyonlar tanımlanmıştır. a. HÜS, atipik Hemolitik Üremik Sendrom; EHEC, entero - hemorajik Escherichia coli; Ig. G, immünoglobulin G; Ig. M, immünoglobulin M; STEC, Shiga Toksin üreten E. coli; STEC-HUS, Shiga Toksin üreten E. coli–hemolitik üremik sendrom; TMA, trombotik mikroanjiyopati 1. Gould LH et al. MMWR Recomm Rep 2009; 58: 1 -14; 2. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012; 8: 643 -57; 3. Ariceta G et al. Pediatr Nephrol 2009; 24: 687 -96

Klinik Pratik • Escherichia coli’ ler den Shiga-toksin salgılayan E. coli (STEC)’ ler: Shiga-toksin salgılayan 150’den fazla E. coli serotipi bulunmakta olup, bunlardan en önemlileri E. coli O 157: H 7, O 104 • Dışkı kültürü (sefiksitinli sorbitol Mac. Conkey agar) • Dışkı toksin tayini için referans laboratuvar Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi

ADAMTS 13 Tanı Testi • ADAMTS 13 aktivitesi – Normal aktivite %60–%150 arasındadır – Konjenital ya da edinsel TMA’nın nedeninin şiddetli ADAMTS 13 yetersizliği olduğunu doğrulamak için, aktivite <%10 olmalıdır. – >%10 aktivite düzeyi, ADAMTS 13 yetersizliğinin TMA’nın nedeni olmadığına işaret eder • ADAMTS 13 inhibitörleri – Plazmada ADAMTS 13 antikorlarının tespit edilmesi hastalığın konjenital değil edinsel olduğunun göstergesidir. – ADAMTS 13 testinin sonuçları son derece hızlı bir şekilde alınmalıdır (24 saat içerisinde) – ADAMTS 13 testinin sonuçları beklenirken, s. Cr <150– 200 μmol/l ya da trombosit sayısının <30, 000/mm 3 ölçülmesi halinde şiddetli ADAMTS 13 yetersizliği düşünülebilir.

Kompleman Analizi a. HÜS Tanısını Desteklemez • Kompleman proteinleri ve kompleman düzenleyici proteinlerin düzeylerinin çalışılmasını önerenler vardır: Dolayısıyla kompleman sistemi aktivasyonu ile C 3 düzeylerinin düştüğü görülebilir. • Ancak pek çok olguda düzeylerinin normal olduğu saptanmıştır: Dolayısıyla kesin tanı için düzey tayini belirleyici değildir • Hatta, yakın zamandaki çalışmalar (ADAMTS 13 eksikliği +) TTP’de de -başlangıçta olmasa da- kompleman aktivasyonunun işe karıştığını göstermiştir: Dolayısıyla kompleman ölçümü tanıyı ekarte ettirmez/doğrulamaz. Reti M, Farkas P, Csuka D, et al. Complement activation in thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2012: 10(5): 791 -798.

Kompleman Sistemini Kontrol Eden Proteinler • Kompleman aktivasyonunu regüle eder. • Aşırı bir aktivasyon ve buna bağlı olarak vucüdun kendi hücreleri ve organlarına zarar vermesini engeller. Kompleman aktivasyonunu inhibe / kontrol eder Komplemanın normal fonksiyon görmesini sağlar Faktör H (CFH) C 3 Faktör I (CFI) Faktör B (CFB) MCP (CD 46) Trombomodulin CD 55, CD 59 CFH, kompleman faktör H, CFI, kompleman faktör I; MCP, membran kofaktör protein; CFB, kompleman faktör B Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009; 361: 1676 -87; Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 1844 -59

Genetik Defekt /Otoimmünite • a. HUS’de yaklaşık %50 -70 olguda kompleman faktör H başta olmak üzere kompleman düzenleyici proteinlerde genetik anomali saptanmıştır. • Bir kısım olguda özellikle kompleman faktör H ve alakalı proteinlere karşı ab gelişimi söz konusudur.

Tanıda Mutasyon Analizi? • CFH, CFI, C 3, CFB, THBD, MCP • Bilinen mutasyonların saptanması tanıyı destekleyebilir, ancak halihazırda klinik pratikte tanı koymak amacıyla çalışılmamaktadır. • Sonuçların geç elde edilmesi tanıdan ziyade takipteki kategorizasyonda/doğrulamada kullanılmaktadır. • Daha da önemlisi mutasyon saptananması, eculizumab tedavisi ile uzun dönem devam edilmesinin kanıtını/desteğini oluşturmaktadır.

Tanı İçin Genetik Bir Mutasyon Saptanmasına Gerek Yoktur • a. HÜS hastalarının %30 – 50’sinde herhangi bir genetik mutasyon belirlenememiştir. 1 -3 • Genetik mutasyon olmaması a. HÜS tanısını ortadan kaldırmaz. 1 • Genetik analizlerin sonuçlanması genellikle haftalar – aylar sürer. 4 • Prognoz her iki hasta grubunda da benzerdir: genetik mutasyon olan ve olmayan hastalar a. HÜS hastalarında tedavi başlanması için genetik mutasyonların belirlenmesine/beklenmesine ihtiyaç yoktur. 1. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 1844 -59; 2. Loirat C et al. Pediatr Nephrol 2008; 23: 1957 -72; 3. Noris M et al. Nat Rev Nephrol 2012; 8: 622 -33; 4. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2011; 7: 23 -35

Özetlersek Shiga toksin testi Gastrointestinal öyküsü/semptomları ve TMA belirti ve semptomları olan hastalarda a. HÜS’ü STEC-HÜS’ten ayırmak için; Shiga toksin testi yapılması önerilir. 1 ADAMTS 13 testi TMA belirti ve semptomları olan hastalarda a. HÜS’ü TTP’den ayırmak için ADAMTS 13 aktivitesi testi önerilir. 2 Kompleman Düzeyi Testi a. HÜS hastalarının pek çoğunda kompleman düzeyleri normal sınırlarda seyrettiğinden kompleman proteinleri ya da protein düzeyi bakılmasına gerek yoktur. Genetik ve antikor tarama Rutinde genetik tarama ya da tedavi öncesinde bakılması zorunlu değildir. 1. Ariceta G et al. Pediatr Nephrol 2009; 24: 687 -96; 2. Taylor CM et al. Br J Haematol 2009; 148: 37 -47

TMA’ların Ayırıcı Tanısı: a. HÜS, TTP & STEC-HÜS Mikroanjiyopatik Hemoliz 2, 3 Trombositopeni 1, 2 Trombosit sayısı <150, 000 ya da başlangıca oranla %25’in üzerinde azalma 1 ve Şistositler 2, 3 ve /veya artmış LDH 2 ve / veya azalmış haptoglobin 2 ve / veya azalmış hemoglobin 7 Ek olarak aşağıdakilerden en az biri Nörolojik semptomlar 4 -7 Renal yetmezlik 2, 9, 10 Gastrointestinal semptomlar 2, 6, 12 Konfüzyon 4, 5 ve / veya nöbetler 6, 8 ve / veya diğer serebral anormallikler 5 Artmış kreatinin 10 ve / veya azalmış e. GFR 2, 10 ve / veya artmış kan basıncı 11 ve / veya anormal idrar bulguları 5 Diyare (+/- kan)12 ve / veya bulantı / kusma 6 ve / veya karın ağrısı 6 ve / veya gastroenterit 2, 12 *ADAMTS 13 testi mümkün değilse, TTP’nin trombositopeni ya da (yüksek) normal kreatinine bağlı olduğu düşünülmelidir. Değerlendirmede kullanılması gerekenler: ADAMTS 13 aktivitesi* ve Shiga toksin / EHEC** testi 8, 13 -16 *Shiga toksin / EHEC testi, gastrointestinal semptom öyküsü / varlığı olan hastalarda yapılmalıdır. ADAMTS 13 aktivite sonuçları beklenirken saptanan, PLT >30, 000 mm 3 veya s. Cr >150– 200 µmol/L (>1. 7– 2. 3 mg/d. L) değerleri TTP nin dışlanması için güçlü kanıtlardır 16 ADAMTS 13 aktivitesi ≤%108, 13, 14 TTP ADAMTS 13 aktivitesi >%1012 Shiga Toksin / EHEC pozitif 14 a. HÜS STEC-HÜS 1. Data on file. Alexion Pharmaceuticals Inc. ; 2. Caprioli J et al. Blood 2006; 108: 1267 -7; 3. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009; 361: 1676 -87; 4. Neuhaus TJ et al. Arch Dis Child 1997; 76: 518 -21; 5. Noris M et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 1177 -83; 6. Dragon-Durey M-A et al. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 2180 -7; 7. Davin JC et al. Am J Kidney Dis 2010; 55: 708 -11; 8. Bianchi V et al. Blood 2002; 100: 710 -3; 9. Al-Akash SI et al. Pediatr Nephrol 2011; 26: 613 -9; 10. Sellier-Leclerc A-L et al. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2392 -400; 11. Benz K, Amann K. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010; 19: 242 -7; 12. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 1844 -59; 13. Tsai H-M. Int J Hematol 2010; 91: 1 -19; 14. Barbot J et al. Brit J Haematol 2001; 113: 649 -51; 15. Bitzan M et al. Semin Thromb Hemost 2010; 36: 594 -610; 16. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012; 8: 643 -57

Plazma Temelli Tedaviler / Yanıt • Plazma temelli tedaviler (terapötik plazma değişimi ya da infüzyonu) prospektif klinik çalışma sonuçlarına değil uzman görüşlerine dayanılarak ilk sıra tedavi olarak kullanılagelmiştir. • Plazma temelli tedaviler teorik olarak; CFH’a karşı ab’ı, mutasyone kompleman proteinlerini temizleyip ayrıca CFH, CFI, CFB ve C 3’ün düzeylerini da yerine koyabileceği için etkili olması beklenen tedavi yöntemleridir. Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17; 123(16): 2478 -84. doi: 10. 1182/blood-2013 -11 -516237. Epub 2014 Mar 5.

Plazma Temelli Tedaviler / Yanıt • 273 olguluk bir a. HUS serisinde (restospektif) CFH, C 3, THBD mutasyonu ve anti. CFH ab varlığında plazmaferez ile iyi yanıtlar elde edilirken, sadece CFI mutasyonu varlığında akıbetin kötü olduğu saptanmıştır. • Çeşitli retrospektif analizlerde MCP mutasyonu varlığında plazmaferezden görece iyi yanıtlar sağlanırken diğer faktör mutasyonu/ab varlığında %5 -43 arasında değişen oranlarda yanıt elde edilmiştir. Noris M, Caprioli J, Bresin E, et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial a. HUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Oct; 5(10): 1844 -59. Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17; 123(16): 2478 -84. doi: 10. 1182/blood-2013 -11 -516237. Epub 2014 Mar 5.

Plazma Temelli Tedaviler / Yanıt • Oldukça önemli bir husus: MCP mutasyonu dışlandıktan sonra diğer durumlarda akut TMA atağının son dönem böbrek yetmezliği/exitus ile sonuçlanması oranının %13 -75 arasında olduğu belirtilmektedir. Aynı analizde 3 yıllık takip sonrası plazma temelli tedavi alsın/almasın bu oran %50 -77 olmaktadır. Noris M, Caprioli J, Bresin E, et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial a. HUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Oct; 5(10): 1844 -59. Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17; 123(16): 2478 -84. doi: 10. 1182/blood-2013 -11 -516237. Epub 2014 Mar 5.

Plazma Temelli Tedaviler / Yanıt • MCP mutasyonu varlığında uzun dönem plazmaferez gereksinmesi daha az olurken, özellikle CFH mutasyon durumunda hastaların çok daha uzun dönem plazmaferez gereksinmeleri olduğu belirtilmektedir. Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17; 123(16): 2478 -84. doi: 10. 1182/blood-2013 -11 -516237. Epub 2014 Mar 5. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2011: 6: 60.

Plazma Temelli Tedaviler / Yanıt • Uzun dönem plazmaferez tedavisinin ortaya çıkaracağı pek çok sorun bulunmaktadır: Damar yolu sorunları, tromboz riski, enfeksiyon, allerji/anaflaktoid rxn, hipotansiyon. . Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17; 123(16): 2478 -84. doi: 10. 1182/blood-2013 -11 -516237. Epub 2014 Mar 5. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2011: 6: 60.

Plazma Temelli Tedaviler a. HÜS Hastalarını Tam Anlamıyla Güvenli ve Etkin Tedavi Etmemektedir • PE / PI a. HÜS’ün kaynağını hedef almamaktadır 1 – Kontrolsüz kompleman aktivasyonu ve buna bağlı ortaya çıkan trombosit aktivasyonu PE / PI sırasında devam eder 2, 3 – Başlangıçta PE / PI ile iyileşme görülen hastalarda yine de TMA kliniği/laboratuvarı (anemi, hipertansiyon, böbrek hasarı, nörolojik tutulum veya parmaklarda iskemi ) görülebilir 4 • PE / PI’ya karşın: – Hastaların %33 -40’ı ilk klinik belirti ortaya çıkışında kaybedilir ya da SDBY’ne ilerler 1, 5 – Tanıdan 1 yıl sonra hastaların %65’i kaybedilir, diyalize ihtiyaç duyar ya da kalıcı böbrek hasarı yaşar 5 • • PE/PI’nin, a. HÜS için güvenli veya etkin bir tedavi olduğunu gösteren hiçbir kontrollü klinik çalışma yoktur 6 PE / PI hem erişkinlerde hem de çocuklarda sık ve ağır komplikasyonlara neden olur 6 -8 1. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009; 361: 1676 -87; 2. Ståhl AL et al. Blood 2008; 111: 5307 -15; 3. Licht C et al. Blood 2009; 114: 4538 -45; 4. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012; Oct 2 (epub ahead of print); 5. Caprioli J et al. Blood 2006; 108: 1267 -72; 6. Loirat C et al. Semin Thromb Hemost 2010; 36: 673 -81; 7. Michon B et al. Transfusion 2007; 47: 1837 -42; 8. George JN. Blood 2010; 116: 4060 -9

İmmünsüpressif Tedavi • Bazı analizler CFH mutasyonu varlığında plazmaferez ile immünsüpressif tedavi kombinasyonlarının uygulanabilirliğini desteklemektedirler. • Steroid, azathioprine, MMF, siklofosfamid, rituximab Noris M, Caprioli J, Bresin E, et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial a. HUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Oct; 5(10): 1844 -59. Sinha A, Gulati A, Saini S, et al. Prompt plasma exchanges and immunosupressive treatment improves the outcomes of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome in children. Kidney Int. 2014; 85(5): 1151 -60.

TTP-a. HUS’den kuşkulanılan TMA durumunda başlangıç tedavi ilkeleri ne olmalıdır? • a. HUS tanısının net olarak bilindiği durumlar hariç a. HUS ya da TTP’den kuşkulanılan bir TMA durumunda ilk planda derhal plazma temelli tedaviler başlatılmalıdır: Plazmaferez • Bununla birlikte mutlaka plazmaferez öncesi ADAMTS 13 aktivitesi için (ek olarak CFH ab bakılsın diyenler de var) örnek alınması önerilir. • Mutasyon testi? Sonucunun çıkması aylar alır Noris M, Caprioli J, Bresin E, et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial a. HUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Oct; 5(10): 1844 -59. Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17; 123(16): 2478 -84. doi: 10. 1182/blood-2013 -11 -516237. Epub 2014 Mar 5.

TTP-a. HUS’den kuşkulanılan TMA durumunda başlangıç tedavi ilkeleri ne olmalıdır? • Günlük plazmaferez ile yanıt varsa devam edilmeli: PLT ve LDH düzeyleri normale gelene kadar • Aynı zamanda böbrek fonksiyonlarının düzelmesi de takip edilmeli. • YANIT ölçütleri: PLT sayısı normal / LDH düzeyi normal / stabil ya da düzelmiş böbrek fonksiyonları • ADAMTS 13 aktivitesi %10 üzerinde gelen hastalarda TTP tanısı büyük oranda ekarte edileceğinden plazmafereze yanıt veren a. HUS olgularında tanının doğrulanması için mutasyon testlerini yaptır diyenler de var. Noris M, Caprioli J, Bresin E, et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial a. HUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Oct; 5(10): 1844 -59. Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17; 123(16): 2478 -84. doi: 10. 1182/blood-2013 -11 -516237. Epub 2014 Mar 5.

Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17; 123(16): 2478 -84. doi: 10. 1182/blood-2013 -11 -516237. Epub 2014 Mar 5.

Eculizumab Terminal Kompleman Kompleksi Oluşumunu Bloke Eder 1 Terminal Proksimal Kompleman kaskadı 1 C 3 Eculizumab C 3 a • Eculizumab C 5’e yüksek affinite ile bağlanır 1, 2 C 3 b C 5 b • Terminal kompleman aktivitesi bloke edilir 1 • Komplemanın proksimal işlevleri sağlam kalır 1 C 5 a C 5 b-9 – Güçsüz anafilatoksin – İmmün kompleks klirensi – Mikrobiyal opsonizasyon 1. Rother RP et al. Nat Biotechnol 2007; 25: 1256 -64; 2. Soliris® (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2012

Eculizumab Tüm Pediyatrik & Erişkin a. HÜS Hastalarının Tedavisinde Endikedir 1 • a. HÜS’de etki mekanizması – a. HÜS hastalarında, kontrolsüz terminal kompleman aktivasyonu ve buna bağlı komplemanın aracılık ettiği TMA, eculizumab tedavisi ile bloke edilir. – a. HÜS’da, kronik eculizumab uygulanması, komplemanın aracılık ettiği TMA’da hızlı ve kalıcı bir azalmaya neden olur. • Tedavi monitorizasyonu – a. HÜS hastaları, TMA bulgu ve semptomları açısından izlenmelidir – Eculizumab tedavisinin, klinik olarak bırakma endikasyonu olmadıkça, yaşam boyu devam ettirilmesi önerilmektedir. 1. Soliris® (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2012

Eculizumab Dozu İNDÜKSİYON i. DAME Hafta 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Doz (mg) 900 900 1200 - 1200 § § Eculizumab önerilen doz aralıklarında veya bu zaman noktalarından önceki veya sonraki 2 gün içinde uygulanmalıdır. Tüm a. HÜS hastalarında, terminal kompleman aktivitesinin tam inhibisyonu için ~50– 100 μg/m. L eculizumab serum konsantrasyonu gereklidir 1 1. Soliris® (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2012 →

Enfeksiyona Karşı Önlemler 1 • Eculizumab alan hastalarda, özellikle kapsüllü bakterilere karşı olmak üzere, enfeksiyonlara yatkınlık artabilir • Tüm hastalar eculizumab almadan >2 hafta önce meningokoklara karşı aşılanmalıdır. • <18 yaşındaki hastalar, Haemophilus influenzae ve pnömokokal enfeksiyonlara karşı mutlaka aşılanmalıdır. • Herhangi bir sistemik enfeksiyonu bulunan hastalarda eculizumab uygulanırken dikkatli olunmalıdır. 1. Soliris® (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2012

Eculizumab Tedavisi İçin Seçilen Hastalara Söylenmesi Gerekenler 1 • Tedaviden önce, hastalar eculizumab hakkında bilgilendirilmeli, risklerini ve yararlarını tam olarak anlamalıdırlar: – meningokokal enfeksiyon riski – anti-meningokokal aşılanmaya gereksinim ve bu yolla korunma sağlanması – Tedavi bırakıldıktan sonra TMA riski • Hasta güvenlik kartı • a. HÜS kayıt sistemi 1. Soliris® (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2012

a. HÜS Hastaları Eculizumab Tedavisi Sırasında Yakından İzlenmelidir 1 • TMA komplikasyonu lehine klinik kanıt – Nörolojik ve / veya kardiyovasküler bulgular ve semptomlar. • TMA laboratuar bulguları – Trombositlerde azalma – LDH artışı – Kreatinin artışı a. HÜS hastalarında eculizumab doz aralığının ayarlanması gerekebilir • Bakteryel enfeksiyonlar antibiyotikler ile erken tedavi edilmelidir. 1. Soliris® (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2012

Eculizumab tedavisi ile. . • Hematolojik yanıt oldukça hızlı elde edilirken (ilk birkaç ay), başta renal fonksiyonlar olmak üzere birçok end-organ hasarının toparlanması çok uzun süre alabilir • Prospektif bir çalışmada 26. haftada PLT sayısı toparlarken, serum kreatinin düzeylerinin toparlanması 64. haftayı bulmuştur. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic–uremic syndrome. N Engl J Med 2013; 368: 2169 -81.

Eculizumab tedavisi ile. . • Bir diğer analizde nörolojik toparlanmanın (sadece 1 olgu) ancak 8. haftadan itibaren görülebildiği bildirilmiştir. Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17; 123(16): 2478 -84. doi: 10. 1182/blood-2013 -11 -516237. Epub 2014 Mar 5.

Eculizumab tedavisi ile. . • Ne kadar zaman kullanılmalı? • Güncel bilgiler ışığında bu hastalık kompleman disregülasyonu yaratan genetik/kalıtsal bir bozukluktur. • Halihazırda tedavi ile yarar sağlanmasına karşın herhangi bir tetiklenmede (enfeksiyon, cerrahi, gebelik, vb) kompleman aktivasyonu şiddetlenebilir. Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17; 123(16): 2478 -84. doi: 10. 1182/blood-2013 -11 -516237. Epub 2014 Mar 5.

Eculizumab tedavisi ile. . • Tedaviyi kesen, doz atlayan ya da geciktirenlerde akut TMA ataklarının olduğunu bildiren pek çok yayın vardır. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic–uremic syndrome. N Engl J Med 2013; 368: 2169 -81. Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17; 123(16): 2478 -84. doi: 10. 1182/blood-2013 -11 -516237. Epub 2014 Mar 5.

Eculizumab Kesildikten Sonra Hastalarda Gözlenen Ağır TMA Komplikasyonları 1 • Eculizumab tedavisinin, kesilmesi klinik olarak endike değilse, yaşam boyu devam ettirilmesi önerilmektedir. • Tedavi kesildikten sonra: – a. HÜS hastaları, en az 12 hafta ağır TMA komplikasyonları bulgu ve semptomları bakımından monitorize edilmelidir. • a. HÜS hastalarında eculizumab bırakıldıktan sonra ağır TMA komplikasyonları gözlenmiştir: – Atlanan bir dozdan sonra 5/18 hastada TMA komplikasyonları gözlenmiştir. – Eculizumab 4/5 hastada yeniden başlanmıştır. 1. Soliris® (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2012

Eculizumab tedavisi ile. . • Ya yanıt yoksa? • Halihazırda eculizumab tedavisi öncesi irreversible böbrek hasarı oluşanlarda renal iyileşmeyi beklemek yanlış olur. • Ayrıca, genel olarak 6 -8 haftalık tedavi sonunda hematolojik toparlanma belirtisi yoksa tanı yeniden irdelenmelidir. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic–uremic syndrome. N Engl J Med 2013; 368: 2169 -81. Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17; 123(16): 2478 -84. doi: 10. 1182/blood-2013 -11 -516237. Epub 2014 Mar 5.

Eculizumab tedavisi ile. . • Ya yanıt yoksa? • Tanı irdelenmesi: Genetik mutasyonlar %5070 olguda old için tanının kesinleştirilmesinde yararı yoktur denmektedir. • Diacylglycerol kinase Ɛ (DGKE) mutasyonu (hücreiçi enzim, a. HUS benzeri tablo, ancak kompleman alakalı değil) Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic–uremic syndrome. N Engl J Med 2013; 368: 2169 -81. Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17; 123(16): 2478 -84. doi: 10. 1182/blood-2013 -11 -516237. Epub 2014 Mar 5.

Diğer Yaklaşımlar • Diyaliz • Böbrek tx • Karaciğer tx

a. HÜS’de Diyaliz • • • a. HÜS hastalarının çoğunda böbrek yetmezliği görülür ve tanı sırasında diyaliz gerekebilir. 1 Diyaliz, kontrolsüz kompleman aktivasyonunu baskılayamaz ya da devam eden TMA üzerinde bir etki göstermez. Uzun süreli diyaliz hastalarında morbidite ve mortalite yüksektir 2 -4 – Herhangi bir nedene bağlı SDBY olan hastalarda, TMA tanısından sonra 1 yıllık sağ kalım %58’dir. 5 – Tüm diyaliz hastaları için 5 yıllık sağ kalım yalnızca %35’dir. 6 • Diyalize giren SDBY hastalarında eculizumab’ın kronik uygulanması düşünülmelidir: – Böbrek fonksiyonlarını iyileştirme potansiyeli ve – Progresif sistemik TMA ve ekstrarenal komplikasyonlarını önlemek için. 1. Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 60; 2. Collins AJ et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4(Suppl 1): S 5 -11; 3. Rizzo MA et al. J Nephrol 2012; 25: 170 -82; 4. Ritz E, Bommer J. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4(Suppl 1): S 71 -8; 5. Perkins RM et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 191 -6; 6. De. Angelis RA et al. Immunobiology 2012; 217: 1097 -105

a. HÜS Hastalarında Böbrek Transplantasyonu • a. HÜS gelişen hastalarda %80’e varan oranında SDBY görülür 1 • Nakil bekleyen SDBY olan a. HÜS hastalarında mortalite riski yüksektir 2 ve aşağıdaki nedenlere bağlı olarak yaşam kalitesi düşüktür: – Aşağıdakilerin gelişmesi de dahil plazma tedavisinin kümülatif komplikasyonları 3 • immün / anafilaktik reaksiyonlar 4 • Tedaviye direnç 5 -7 – Damar yolunun enfeksiyöz ve trombotik komplikasyonları 3, 4 – Uzamış böbek yetmezliğine bağlı komplikasyonlar 3 – Kronik diyaliz ile ilişkili komplikasyonlar 3 • Greft reddi riskinin yüksek olması 1 nakilden caydırıcı olabilir 2 1. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009; 361: 1676 -87; 2. a. HUS Action 2012; 3. Saland JM et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 201 -6; 4. Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 60; 5. Davin JC et al. Pediatr Nephrol 2009; 24: 1757 -60; 6. Dorresteijn EM et al. Pediatr Nephrol 2012; 27: 1193 -5; 7. Gruppo RA, Rother RP. N Engl J Med 2009; 360: 544 -6

a. HÜS Hastalarında Renal Greft Reddi Riski Yüksektir • Böbrek transplantasyonu yapılan a. HÜS hastalarında greft reddi riski yüksektir – Nakil yapılan hastaların ~ %50’sinde TMA devam eder 1 – a. HÜS ve kronik TMA olan hastalarda greft reddi oranı %80– 90’dır 2 • a. HÜS hastalarında birden fazla nakil gerekebilir 3, 4 1 -yıllık greft sağ kalımı Tüm hastalar 5 Canlı donör %93, kadavra % 87 Tüm a. HÜS hastaları 6 Canlı donör %50, kadavra % 32 CFH mutasyonlu a. HÜS hastaları 6 % 14 CFH mutasyonu olmayan a. HÜS hastaları 6 % 55 izole MCP mutasyonlu a. HÜS hastaları 5, 6 a. HÜS, atipik Hemolitik Üremik Sendrom; ; CFH, kompleman faktör H; MCP, membran kofaktör protein; TMA, trombotik mikroanjiyopati % 80– 100 1. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009; 361: 1676 -87; 2. Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Pediatr Transplant 2008; 12: 619 -29; 3. Al-Akash SI et al. Pediatr Nephrol 2011; 26: 613 -9; 4. Le Quintrec M et al. Am J Transplant 2009; 9: 1223 -9; 5. Cecka JM. Clin Transpl 1999; 1 -21; 6. Bresin E et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 88 -99

Sonuç Olarak. . • TMA -hem TTP ve hem de HUS/a. HUS- oldukça ciddi/mortalite-morbiditesi yüksek hastalıklar olmasına karşın uygun ve zamanında tanı/tedavi stratejileriyle akıbetlerinde iyileşme elde edilebilmektedir. • Bu hastalıkların ender görülmeleri klinisyenlerin TMA klinik/laboratuvarından kuşkulanmalarının/akla getirmelerinin önündeki en büyük engeldir. • Günümüz tedavi koşullarında her iki tanıyı kısa zaman içerisinde ayırt etmenin sağkalım üzerine etkisi vardır. • ADAMTS 13 aktivitesini hızlıca tetkik etmek çok önemlidir. Tetkik edilemiyor ve gecikiyorsa, PLT sayısı ve cre düzeyleri ile ADAMTS 13 aktivitesi hakkında bir öngörüde bulunulması mantıklı bir seçenek olabilir.