ASTIMDA KOMBNE TEDAV Prof Dr zkan Karaman Dokuz

ASTIMDA KOMBİNE TEDAVİ Prof. Dr. Özkan Karaman Dokuz Eylül Üniversitesi Çocuk Allerji Bilim Dalı ozkan. karaman@deu. edu. tr

• Astım; değişik uyaranlara karşı artmış hava yolu duyarlılığı ve geri dönüşümlü hava yolu obstrüksiyonu ile karakterize kronik inflamatuvar bir hastalıktır • Çocukluk çağı kronik hastalıklarının en sık görülenidir.

• Prevalans son 10 yılda 2 kat • Çocukluk yaş grubunda %10 • Erişkin yaş grubunda %5

• Astımın sıklığının ve yükünün giderek artması nedeni ile, özellikle son 10 yılda hastalığın tedavisine yönelik çabalar hız kazanmıştır. • Bütün dünyada astım tanı ve tedavisinde standardizasyonu sağlamak amacı ile konsensus raporları yayınlamaktadır. • Bunların en önemlilerinden biri Global Initiative for Asthma (GINA)’nın 2011 yılında yayınlamış olduğu konsensus raporudur.

GİNA’ya göre altı aşamalı astım tedavi programı 1. Hastaların eğitimi 2. Hastalığın ağırlığının belirlenmesi 3. Risk faktörleri ile temasın engellenmesi 4. Kronik tedavi planının belirlenmesi 5. Ataklar için tedavi planının belirlenmesi 6. Düzenli takibin sağlanması

Astımın kontrolü l. Minimal semptom (Gece ve gündüz) l. Kurtarıcı tedaviye ihtiyaç duyulmaması veya nadiren duyulması l. Atak olmaması l. Fiziksel aktivitelerde kısıtlama olmaması l. Normal akciğer fonksiyonları (FEV 1 ve/veya PEF beklenen değerin % 80’inin üzerinde olması) Amaç hastalığın erken kontrolünün sağlanması, zamanında tedaviyi basamak artırmak veya azaltmaktır.

Gündüz semptomları Gece semptomları İYİ KONTROL KISMİ KONTROL Yok Haftada ikiden fazla (haftada 2 den az) Yok Var ise Aktivite kısıtlaması Yok Var ise Semptom giderici gereksinimi Yok Haftada ikiden fazla PEF veya FEV 1 Atak KONTROL ALTINDA DEĞİL (haftada 2 den az) Normal Beklenenin < 80% Yok Yılda bir ve daha fazla Kısmi kontrol kriterlerinden bir haftada üç veya daha fazlası olursa Haftada bir GINA 2011

AZALT KONTROL DÜZEYİ TEDAVİ PLANI İyi Kontrolün devamını sağla Kısmi kontrol Kontrole ulaşmak için basamak çık Kontrol elde edinceye kadar basamak çık Atak ARTTIR Kontrol altında değil Atak tedavisi GINA 2011

ASTIMIN KONTROLÜNDE BASAMAK TEDAVİSİNİN YERİ 1. 2. 3. 4. Astımda kontrolün sağlanması Astımın alevlenmesinin engellenmesi Akciğer fonksiyonlarındaki azalmanın durdurulması Yan etkilerin azaltılması

EĞİTİM KORUNMA ASTIM TEDAVİSİ İLAÇ TEDAVİSİ İMMUNOTERAPİ

Astımda kullanılan ilaçlar iki grupta incelenir: Kontrol edici ilaçlar Semptom giderici ilaçlar

Kontrol Edici İlaçlar Uzun süreli kontrol sağlarlar: • • • İnhale ve sistemik steroidler Kromolin sodyum (sodyum kromoglikat) Nedokromil sodyum Lökotrien antagonistleri Uzun etkili beta-2 agonistler Uzun etkili teofilin

Semptom Giderici İlaçlar Bu ilaçlar bronkospazmı çözmeye, bronş obstrüksiyonunu ortadan kaldırmaya yöneliktir. • • Kısa etkili beta-2 agonistler Metilksantinler Antikolinerjikler Sistemik steroidler

ASTIM TEDAVİSİNDE İNHALER KULLANIM NEDENLERİ Direkt istenen yerde etki oluşur Daha az dozda ilaç yeterli olur Daha az yan etki oluşur

Çocuklarda kullanılan inhaler cihazlar Yaş grubu Tercih edilen cihaz Alternatif cihaz 4 yaştan küçük Ölçülü doz inhalerlerin Yüz maskesi ile maskeli uygun aracı nebulizer tedavi cihaz ile kullanımı 4 -6 yaş Ölçülü doz inhalerlerin Yüz maskesi ile ağız parçalı uygun nebulizer tedavi aracı cihaz ile kullanımı 6 yaştan büyük Kuru toz inhaler, veya ölçülü doz inhalerlerin uygun aracı cihaz ile kullanımı Ağız parçasıyla nebulizer tedavi

ASTIM TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLARIN ÖZELLİKLERİ

Kısa Etkili İnhale Beta-2 Agonistler • İnhale kısa etkili beta-2 -agonistlerin etkisi birkaç dakika içinde başlar, 15 -30 dakika sonra maksimuma çıkar, 4 -6 saat sürer. • Uzun süreli ve tek başına kısa etkili beta-2 agonist kullanımının antiinflamatuar tedavi başlanmasında gecikmelere neden olduğu ve astımın kontrolünü güçleştirdiği gösterilmiştir. • Bu nedenle kısa süreli inhale beta 2 agonistlerin ihtiyaca göre sadece semptom sırasında kullanılması önerilmektedir.

Haftada 2 kezden fazla kısa etkili beta-2 agonist ihtiyacı olduğunda tedavinin yeniden düzenlenmesi ve antiinflamatuar ilaç eklenmesi veya dozunun artırılması gerekir.

Uzun etkili Beta-2 Agonistler • Bronkodilatatör etkileri yanında antiinflamatuvar etkileri de gösterilmiştir. • Tek başına kullanımları önerilmemektedir. • İnhale kortikosteroidler ile kullanımlarının, inhale kortikosteroidlerin dozlarının iki katına çıkarılmasından daha etkili olduğu bildirilmiştir.

Kortikosteroidler-1 • Astımda hava yolunda inflamatuar hücrelerin toplanmasını önler, dolayısıyla inflamasyonu baskılar. Epitel hücrelerinin restorasyonunu sağlar. • Küçük damarlardan sıvı sızıntısını önleyerek, hava yolunda ödem gelişimini engeller. • Beta-2 reseptörlerin, beta-2 agonistlere karşı tolerans geliştirmesini önler, dolayısıyla beta-2 agonistlerin etkinliğini artırır. • Mukus salgılanmasını azaltarak hava yollarında mukus birikimini önler.

Kortikosteroidler-2 • Kronik tedavide semptomları ortadan kaldırarak ve önleyerek astımın uzun süreli kontrol altına alınmasını sağlar. Atak gelişimini, ataklar nedeniyle acile ve hastaneye yatma gereksinimini önler. • Ağırlık derecelerine göre giderek artan dozlarda kullanılırlar. • Yeterli kontrol sağlandıktan sonra her 1 -3 ayda bir %25 azaltılarak etkili en düşük doza ulaşılır. • Hafif astımda erken dönemde sürekli kullanılmaları hava yollarında kalıcı değişiklikleri önleyebilir. • Astım krizinde etkisizdirler.

5 yaşından büyük çocuklar için inhale steroid dozları İLAÇ Düşük doz Orta doz Yüksek doz

Antikolinerjikler (İpratropium bromür) • Bronş mukozasında muskarinik reseptörleri (M 2 ve M 3) bloke ederek etkili olurlar. • Mukus bezleri sekresyonunu inhibe ederek salgı miktarını azaltırlar.

• Ciddi bronkospazmda ve ağır kronik astım tedavisinde beta agonistlere ek olarak veya beta-2 agonistlerin yan etkiler nedeniyle kullanılamadığı hasta grubunda alternatif olarak kullanılır. • Beta blokerlerin neden olduğu astım atağında ilk tercih edilen ilaçtır. • Taşikardi ve aritmi yapıcı etkileri beta-mimetiklere göre daha azdır.

Teofilin • Teofilinin absorpsiyonu ve biyoyaralanımı yaşla, ateş, viral enfeksiyon, bazı ilaçlar ve dietle değişebilmektedir. • Erken alınan akşam dozu gece semptomlarını azaltır. • Optimal dozu ile toksik dozu bibbirine çok yakın olduğu için serum teofilin düzeyi ölçülerek uygulanmalıdır. (Serum konsantrasyonu 5 -15 mcq/ml olacak şekilde doz ayarlanmalıdır)

Lökotrien Antagonistleri • Lökotrienler (LT) bronş mukozasında inflamatuar hücrelerde sentez edilen ve astım patogenezinde rolleri olan mediatörlerdir. • Bunlardan LTC 4, D 4 ve E 4 (sisteinil lökotrienler) Cys LT 1 reseptörüne bağlanarak bronkospazm, ödem, mukus hipersekresyonu ve eozinofilik inflamasyonda artışa neden olurlar. • Lökotrien antagonistleri bu reseptörü bloke ederek etki göstermektedir.

Lökotrien Antagonistleri • • Montelukast 2 -6 yaş arasında 4 mg/gün 6 -14 yaş arasında 5 mg/gün 15 yaş üstünde 10 mg/gün tek doz Zafirlukast 7 yaş ve üstünde günde 2 doz, 10 mg

KROMONLAR • Etki mekanizmaları tam olarak açığa kavuşmuş olmasada, bu non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar mast hücrelerinde Ig E aracılı mediatör salınımını engellerler, inflamatuvar hücreler üzerinde baskılayıcı etkileri mevcuttur. • Mast hücre duvarını stabilize eder, eozinofil ve epitel hücrelerinin aktivasyonunu engeller. • Erken ve geç alerjik reaksiyonu önler.

ANTİ Ig. E Etki mekanizması: – Dolaşımdaki Ig. E’ye bağlanır – Serbest Ig. E düzeyini düşürür – Mast hücre degranülasyonunu azaltır – İnhaler allerjenlere erken ve geç cevabı önler – Doku eozinofilleri ve Fc RI reseptörü taşıyan hücreleri azaltır Dezavantajı: – Pahalı – Ayda bir enjeksiyon şeklinde kullanım gerekliliği – Sadece ağır, alerjik astımda etkili

KLAVUZLARIN ÖNERİLERİ ve BASAMAK YAKLAŞIMINA GÖRE ASTIM TEDAVİSİ

ASTIMDA BASAMAK TEDAVİSİ

GINA 2009 5 YAŞ ALTI ÇOCUKLARDA ASTIM TEDAVİSİ Astım eğitimi Çevresel kontrol Gerektiğinde kısa etkili β 2 -agonist Kontrol altında Kısmi kontrol altında Kontrol altında değil veya kısmi kontrol altında Gerektiğinde kısa etkili β 2 -agonist Düşük doz İKS KONTROL TEDAVİSİ Kısa etkili β 2 agoniste devam Düşük doz İKS’i iki katına çıkar LTRA Düşük doz İKS+LTRA

5 YAŞ ÜSTÜ ÇOCUKLARVE ADÖLESANLARDA TEDAVİ BASAMAKLARI AZALT Basamak 1 ARTTIR Basamak 2 Basamak 3 Basamak 4 Basamak 5 Hasta eğitimi ve Çevre kontrolü PRN 2 Kontrol edici ilaç seçenekleri Gerektiğinde 2 agonist Birini seç Ekle Düşük doz ICS + LABA LTRA Orta-yüksek doz ICS LTRA Düşük doz ICS + LTRA Teofilin Ekle Orta-yüksek Oral steroid doz ICS+ LABA Anti-Ig. E Düşük doz ICS + Teofilin GINA 2011

Hasta eğitimi ve Çevre kontrolü PRN 2 Kontrol edici ilaç seçenekler Gerektiğinde 2 agonist Birini seç Ekle Düşük doz ICS + LABA Orta-yüksek doz ICS+ LABA Oral steroid LTRA Orta-yüksek doz ICS LTRA Düşük doz ICS + LTRA Teofilin Anti-Ig. E Düşük doz ICS + Teofilin 1. BASAMAK: İntermittan astımda ihtiyaç duyulması halinde kısa etkili β 2 -agonistler kullanılır

Hasta eğitimi ve Çevre kontrolü PRN 2 Kontrol edici ilaç seçenekler Gerektiğinde 2 agonist Birini seç Ekle Düşük doz ICS + LABA Orta-yüksek doz ICS+ LABA Oral steroid LTRA Orta-yüksek doz ICS LTRA Düşük doz ICS + LTRA Teofilin Anti-Ig. E Düşük doz ICS + Teofilin 2. BASAMAK: Persistan astım tedavisinin ilk basamağıdır. Persistan astımda ilaç günlük olarak alınmalı, etkili olmalı ve yan etkileri bulunmamalıdır. 1. Düşük doz İKS

Persistan astımda düzenli İKS mi, aralıklı İKS mi?

ü Düzenli İKS kullanımı aralıklı İKS kullanımına göre etkilidir. ü İKS kullanımı ile astımın seyri değiştirilemese de astımın kontrolü sağlanır, atak sıklığı azaltılır.

Persistan astımda düzenli İKS mi, LTRA mı daha etkili?

27 çalışma değerlendirmeye alınmış, 16 çalışma hafif persistan astımlı hastada ü Hafif persistan astımda LTRA kullanan hastalarda İKS’ye göre oral kortikosteroid kullanmasını gerektiren astım atağı sıklığı %65 daha yüksektir. ü Orta persistan astımda da inhale kortikosteroidler LTRA’lara göre 2. 15 kat daha etkilidir.

Hasta eğitimi ve Çevre kontrolü PRN 2 Kontrol edici ilaç seçenekler i Gerektiğinde 2 agonist Birini seç Ekle Düşük doz ICS + LABA Orta-yüksek doz ICS+ LABA Oral steroid LTRA Orta-yüksek doz ICS LTRA Düşük doz ICS + LTRA Teofilin Anti-Ig. E Düşük doz ICS + Teofilin 2. BASAMAK: 1. 2. 3. 4. Düşük doz İKS LTRA (alternatif) Kromolin-nedokromil (alternatif) Teofilin (alternatif)

Persistan astımda nedokromil sodyum ve sodyum kromoglikatın yeri nedir ?

1026 kişi üzerinde yapılan 23 çalışma değerlendirmeye alınmış, Sodyum kromoglikatın astımda etkinliğini gösteren yeterli düzeyde kanıt bulunmamaktadır. 1422 çocuk üzerinde yapılan 15 çalışma değerlendirilmiş, Nedokromil sodyum orta astımlı çocuklarda etkili olabilir ancak etkisi İKS’lerden düşüktür.

Hasta eğitimi ve Çevre kontrolü PRN 2 Kontrol edici ilaç seçenekler i Gerektiğinde 2 agonist Birini seç Ekle Düşük doz ICS + LABA Orta-yüksek doz ICS+ LABA Oral steroid LTRA Orta-yüksek doz ICS LTRA Düşük doz ICS + LTRA Teofilin Anti-Ig. E Düşük doz ICS + Teofilin 3. BASAMAK: 1. Düşük doz İKS’e uzun etkili β 2 agonist (LABA) ekle

ASTIMDA KOMBİNE TEDAVİLER (GINA 2011)

5378 erişkinde yapılan 5 çalışma değerlendirilmiş, tek başına İKS kullanan hastalar ile kombinasyon tedavisi alanlar karşılaştırılmış, ü Persistan astımın idame tedavisinde formeterol -budesonid kombinasyon tedavisinin düzenli olarak kullanılması ile astım alevlenme sıklığında ve oral KS kullanımında belirgin azalma görülmüştür. ü Kontrol sağlanamayan astımda kombinasyon tedavisinin astım ataklarını azalttığı henüz gösterilemese de halen devam eden çalışmaların sonuçları bu konuda fikir verecektir.

42. 333 kişide yapılan toplam 67 çalışma, 50 sinde salmeterol, 17 sinde formoterol kullanılmış, 24 çalışmada hastalar İKS kullanmıyor, Tedaviye LABA eklenerek bazal tedavi ile arasındaki fark karşılaştırılmış, ü ü ü Gece ve gündüz astım semptomlarında azalma, Daha az kurtarıcı ilaç kullanımı, Daha iyi spirometrik değerler, Daha az astım semptomları Daha iyi yaşam kalitesi skorları görülmüş. 12 yaşın altındaki çocuklarda da LABA ile solunum testlerinde düzelme ve semptomlarda azalma görülmektedir.

ANCAK Raporda bahsedilen çalışmalardan biri olan SMART çalışmasının sonuçları LABA’nın güvenli kullanımı ile ilgili endişelere neden olmuştur.

LABA’nın güvenliliği ile ilgili 2 meta-analiz sonucuna göre FDA açıklaması (2010): • LABA-i. KS ile kombinasyonları uygun dozda kullanıldığında yararı yan etkilerine göre çok daha fazla görünmesine rağmen, bu ilaçlar astımı İKS ile yeteri kadar kontrol edilemeyen hastalar için saklanmalıdır. • LABA-İKS kombinasyonlarının uzun süre kullanımı sadece sürekli kurtarıcı ilaç kullanma ihtiyacı içinde olan hastalar için kısıtlandırılmalıdır.

Hasta eğitimi ve Çevre kontrolü PRN 2 Kontrol edici ilaç seçenekler i Gerektiğinde 2 agonist Birini seç Ekle Düşük doz ICS + LABA Orta-yüksek doz ICS+ LABA Oral steroid LTRA Orta-yüksek doz ICS LTRA Düşük doz ICS + LTRA Teofilin Anti-Ig. E Düşük doz ICS + Teofilin 3. BASAMAK: 1. Düşük doz İKS’e uzun etkili β 2 agonist ekle 2. Orta-yüksek doz İKS ver

İKS dozunu arttırmak gerçekten faydalı mı?

• Birçok çalışmada İKS dozunun iki katına çıkarılmasının klinikte belirgin yararı olmadığı gösterilmiş, • Ancak İKS dozunun 4 kat arttırılmasının tedaviye LABA eklenmesine eşit veya daha fazla yarar sağlayacağı gösterilmiştir.

Sonuç: LABA-i. KS kombinasyonu kullananlarda yüksek doz İKS kullanımına göre astım kontrolü yaklaşık %10 daha iyi bulunmuş. > Yüksek doz İKS LABA-İKS (idame)+SABA (atak) > LABA-İKS (idame ve ataklarda) LABA-İKS

Hasta eğitimi ve Çevre kontrolü PRN 2 Gerektiğinde 2 agonist Kontrol edici ilaç seçenekler i Birini seç Ekle Düşük doz ICS + LABA Orta-yüksek doz ICS+ LABA Oral steroid LTRA Orta-yüksek doz ICS LTRA Düşük doz ICS + LTRA Teofilin Anti-Ig. E Düşük doz ICS + Teofilin 3. BASAMAK: 1. Düşük doz İKS’e uzun etkili β 2 agonist ekle 2. Orta-yüksek doz İKS ver (alternatif) 3. Düşük doz İKS’e LTRA/zileuton ekle (alternatif) 4. Düşük doz İKS’e teofilin ekle (alternatif)

LABA+İKS veya LTRA+İKS hangisi daha etkili?

11 çalışma, LABA-IKS kombinasyonunun LTRA-İKS kullanımına göre etkinliği ve güvenliliği değerlendirilmiş, İKS’ye LABA eklenmesi ile ü ü Sistemik steroid ihtiyacı olan atak sıklığında, Semptom sıklığında azalma, Hayat kalitesisnde artma, Tepe akım hızında (PEF) artma, LABA eklenmesi > LTRA eklenmesi

İKS’ye teofilin eklenmesi etkili midir?

• Orta-ağır astımda İKS tedavisine 6 ay süre ile teofilin eklenmesi ile ilgili çalışmaların sonuncunda hastaların akciğer fonksiyonlarında düzelme görülmesine rağmen astım kontrolünde, astım semptomlarında ve yaşam kalitesinde belirgin bir düzelme saptanmamıştır. • Teofilinin yan etkileri ve toksisitesi yüksek, güvenli doz aralığı dar İKS’ye TEOFİLİN EKLENMESİ ALTERNATİF TEDAVİ OLARAK ÖNERİLMEKTEDİR (kanıt düzeyi B)

Hasta eğitimi ve Çevre kontrolü PRN 2 Kontrol edici ilaç seçenekler i Gerektiğinde 2 agonist Birini seç Ekle Düşük doz ICS + LABA Orta-yüksek doz ICS+ LABA Oral steroid LTRA Orta-yüksek doz ICS LTRA Düşük doz ICS + LTRA Teofilin Anti-Ig. E Düşük doz ICS + Teofilin 4. BASAMAK: (EPR-3’te 4. -5. basamak) 1. Orta-yüksek doz IKS+LABA 2. Yetersiz ise LTRA ekle 3. Yetersiz ise teofilin ekle

Orta doz İKS+LABA mı etkili yoksa Yüksek doz İKS mi?

48 çalışma, 15. 155 katılımcı (1155 çocuk), 400 μg BDP+LABA ile 1000 BDP ve eşdeğeri arasındaki etkinlik farkı karşılaştırılmış, ERİŞKİNLERDE İKS+LABA alanlarda yüksek doz İKS’ye göre AZ DA OLSA ü Sistemik steroid ihtiyacı olan atak sıklığında, ü Semptom sıklığında ve kurtarıcı ilaç kullanma sıklığında azalma, ü Solunum fonksiyonlarında düzelme, İKS+LABA > YÜKSEK DOZ İKS

12 YAŞ ALTI ÇOCUKLARDA 3 ÇALIŞMA DEĞERLENDİRİLMİŞ: ü Oral KS kullanımını gerektiren astım ataklarında hafif artış ü Astım nedeni ile hastaneye yatışta artış görülmüştür. İKS+LABA ETKİLİ Mİ, RİSKLİ Mİ HENÜZ BİLİNMİYOR

Hasta eğitimi ve Çevre kontrolü PRN 2 Kontrol edici ilaç seçenekler i Gerektiğinde 2 agonist Birini seç Ekle Düşük doz ICS + LABA Orta-yüksek doz ICS+ LABA Oral steroid LTRA Orta-yüksek doz ICS LTRA Düşük doz ICS + LTRA Teofilin Anti-Ig. E Düşük doz ICS + Teofilin 5. BASAMAK: (EPR-3’te 5. -6. basamak) 1. Orta-yüksek doz IKS + LABA ± LTRA ± teofilin 1. Yetersiz ise Oral KS ekle 2. Yetersiz ise Omalizumab ekle

3143 hafif-ağır allerjik astımlı kişi üzerinde yapılan 14 çalışma değerlendirilmiş, ü Astım ataklarının sıklığında belirgin azalma ü İKS kullanımında %50 lik azalma omalizumab kullananlarda 2. 5 kat fazla, ü İKS’nin tamamen kesilmesi de omalizumab kullananlarda 2. 5 kat fazla saptanmış. OMALİZUMAB ETKİLİ BULUNMUŞTUR

• • Omalizumab ağır allerjik astım tedavisinde kullanılan monoklonal Anti-Ig. E’dir. 8 çalışma bu meta-analizde değerlendirilmiş, ü Astım alevlenme sıklığında azalma (RR: 0. 57), ü KS kullanımında azalma (RR. 1. 80) görülmüş, ü Omalizumabın etkinliği hastanın yaşından, tedavinin süresinden, astımın ağırlığından bağımsız olarak değerlendirilmiştir. ü Hipersensitivite reaksiyonları, kardiovasküler etkiler ve malinite sıklığında bir artış saptanmamıştır. OMALİZUMAB ORTA-AĞIR ALLERJİK ASTIMLI HASTALARDA GÜVENLİ VE ETKİLİ BİR TEDAVİ SEÇENEĞİDİR

TEŞEKKÜRLER