Primer mmn Yetmezlik Hastalarnn Tan ve Tedavisi Prof

Primer İmmün Yetmezlik Hastalarının Tanı ve Tedavisi Prof. Dr. Aydan İKİNCİOĞULLARI Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı İmmünoloji - Allerji Bilim Dalı İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

TANIM Doğal ve kazanılmış immün sistemin nötrofil, DH, MØ, T, B, NK ve kompleman proteinleri gibi farklı komponentlerini etkileyen genetik ve klinik olarak heterojen bir grup hastalıktır İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

v Otozomal resesif v X’e bağlı resesif v Otozomal dominant Ne denli seyrek ? ! v ABD’de 500 canlı doğumda 1 Lim MS, Elenitoba-Johnson KSJ. JMD 6: 59 -83, 2004 v 1/2. 000 – 1/10. 000 canlı doğum Zelasko M et al. J Clin Immunol 18: 161, 1998 – LAGID Stray-Padersen A et al. J Clin Immunol 20: 477, 2000 İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

1/2. 000 -10. 000 canlı doğum v ADA Eks. v T- B+ : 0, 5– 1 / 100 doğum (OR) : < 1 / 500. 000 canlı doğum (XL) : 1 / 50. 000 -100. 000 v T- B- / Omenn Send. : ~1 / 100. 000 v AT: ~1/ 100. 000 v s. Ig. A Eks. : 1/300 -700 Lim MS, Elenitoba-Johnson KSJ. JMD 6: 59 -83, 2004 v Tüm PİY’ler (Fr. -Üniv. Hast. ): 4/100. 000 A. Fischer. ESID - 2008 İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

144 gen Avrupa-2008 Eksiklikler: 120 v 43 T v 20 B v 31 MY v 116: OR v 17: OD v 11: XLR v 16 C v 10 Miks Regülatuarlar: 24 v 17 T v 6 MY v 1 C A. Fischer. ESID - 2008 İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

Primer İmmün Yetmezliklerin Sınıflandırılması v Kombine T ve B hücre 2000 yetmezlikleri v Antikor eksiklikleri v İyi tanımlanmış immün yetmezlikler v İmmündisregülasyon hastalıkları %11 v Fagositer sistem sayı ve/veya fonksiyon eksiklikleri v Doğal immünitedeki defektler %58 2006 %7 %8 v Otoinflamatuvar hastalıklar v Kompleman eksiklikleri IUIS-PID-CC. JACI 2007; 120: 776 -94 İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

Hastalığın Başlama Yaşı v Yaşamın ilk bir yılında %40 %80 v 5 yaşa kadar %40 v 5 -16 yaş arası %15 v Yetişkin yaş %5 ESID 2000, Newsletter İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

İmmün Yetmezlik Düşündüren 10 Klinik Bulgu Yılda ≥ 4 otit Yılda 2 pnömoni Yılda 2 sinüs infeksiyonu Kilo alımı ve büyümede yetersizlik Persistan oral IV tedavi gereksinimi moniliazis İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5 2 ay antibiyotik kullanımı Tekrarlayan cilt veya organ abseleri 2 derin doku infeksiyonu, Sepsis dahil Aile öyküsü Jeffrey Modell Foundation

İmmün Yetmezlik Düşünülen Hastanın Değerlendirilmesi ÖYKÜ FİZİK MUAYENE GENEL TARAMA TESTLERİ İMMÜN SİSTEMİN DETAYLI İNCELENMESİ İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

Ne zaman PİY? “Klinik” v Aile öyküsü v Allerji Ailede hastalık öyküsü Egzema Eş akrabalığı Astım vb. tablo Erken bebek ölümleri, kardeş ölüm öyküsü v Enfeksiyon v Dismorfik-Tanımlayıcı bulgular Mikrosefali, ED, Albinizm, Telenjiektazi, Ataksi v Büyüme gelişme problemi v Anjioödem v Otoimmünite v Kanama diatezi Sitopeniler Trombositopeni Hipotiroidi Küçük trombositler v Lenfoproliferasyon v Malignite Lenforetiküler v Bronşiektazi İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5 Agregasyon bozuklukları v Canlı aşı sonrası fatal veya ağır infeksiyon İkincioğulları A.

Enfeksiyonun: Tipi Tekrarlayıcı Yeri Oral-cilt moniliyazisi, diyare, akciğer enfeksiyonu, cilt-derin doku absesi, sepsis Şiddeti Ağır seyir, komplike gidiş Süresi Uzun süren, persistan Yanıt Geç ve güç Ajan Alışılmışın dışında mikroorganizma ile enfeksiyon, fırsatçı patojenler, virüs, protozoa, mikobakteri Yatkınlık Sadece bazı m. o’larla hastalık (mikobakteri, salmonella, pnömokok, herpes gibi) İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

Ajan Patojen Pneumocystis carinii İmmün yetmezlik Enfeksiyon başlama yaşı CMV pnömonisi T hücre yetersizliği Çok erken Ciddi/atipik mikobakteri Tekrarlayan/ciddi pnömokok ve hemofilus enfeksiyonu Dendritik hücreler ve monositler Kronik sinopulmoner enfeksiyon ve bronşiektazi Antikor yetersizliği veya çok nadiren kompleman yetersizliği Erken Candida ve aspergillus pnömonisi Nötrofil/ makrofaj bozuklukları Geç Chest Diseases. In: Essentials of Clinical Immunology. Chapel H, Haeney M, Misbah S, Snowden N (eds), 5 th ed. Blackwell Publishing USA 2006; 224 -40 İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

Bazı m. o’lara yatkınlık…. v Mikobakteri: NEMO, IL-12 R / IFN- , CYBB v Salmonella: IL-12 R v Pnömokok: IRAK 4, My. D 88 v HSV: UNC-93 B, TLR-3 v EBV: SLAM v HPV: EVER 1 / EVER 2 ESID - 2008 İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

Lenfoid dokuların olması v Servikal LAP v Hepatomegali Lenfoid dokuların olmaması Tonsil ve lenf nodlarının olmaması Splenomegali - XHIM - CVID - Ig. A eksikliği İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5 - XLA, SCID

v Cilt Bulguları v İmmün Defekt Egzema ve peteşi Wiskott Aldrich Sendromu Telenjiektazi Ataksi Telenjiektazi Okülokutanöz Albinizm Chediak Higashi S. , Griscelli Dermatomiyozit benzeri döküntü B hücre disfonksiyonu Kronik dermatit Hiper Ig. E sendromu Lupus benzeri döküntü Kompleman eksikliği Cilt yaraları Fagositik hücre defekti Yaygın molloscum contagiosum T hücre defekti Candidiazis T hücre defekti İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

v Hücresel ve kombine eksikliği olanlara canlı aşılar kesinlikle yapılmamalıdır! v Özellikle de BCG!!! İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

Ne zaman PİY? “Laboratuvar” v Tarama testleri v İleri immün testler (immün sistemin detaylı incelenmesi) v Genetik tanı yöntemleri İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

Tarama Testleri Tam kan sayımı, TLS ve TGS belirlenmesi Hümoral İmmünite Serum Ig. A, G, M, E İzohemaglütinin titresi Hücresel İmmünite Cilt testleri Ön-arka akciğer grafisi İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5 Kompleman CH 50 aktivitesi Fagositer sistem Granülosit sayısı NBT

Tam kan sayımı Periferik Yayma v Lenfopeni v Hücre morfolojisi v Nötropeni v Dev granüller v Lökositoz v Küçük trombositler v Eozinofili İn vivo deri testleri v PPD, Candida vb. v Anemi v Trombositopeni 48 -72 saatte >5 mm endurasyon İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

Yaşamın ilk yılında TLS < 3000 mm 3 = lenfopeni ! Serum immünglobulin düzeyleri mutlaka yaşa göre değerlendirilmelidir ! v İsohemaglütinin titresi: ABO kan gruplarına karşı gelişen Ig. M antikorları 1/10 titrenin üzerinde olması anlamlı! İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

İmmün Sistemin Detaylı İncelenmesi Hümoral İmmünite Serum Ig. A, G, M, E İzohemaglütinin titresi Ig. G alt grupları Spesifik antikor yanıtı Hastalığa özgü analizler Kompleman CH 50 C 1 -C 9 (örn: BTK ekspresyonu) Hücresel İmmünite TLS Cilt testleri Ön-arka akciğer grafisi Periferik kan lenfosit alt grupları İnvitro lenfoproliferatif yanıt Hastalığa özgü analizler (örn: CD 40 L ekspresyonu; HLA-ABC, HLA-DR ekspresyonu) İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5 Fagositler TGS NBT Kemotaksis Adezyon mol. eksp. Fagositoz Bakterisidal öldürme (DHR)

Radyoloji desteği v Direkt grafi Akciğer grafisi (infeksiyon bölgesi) (ön-arka, lateral) Timus gölgesi v Bilgisayarlı Tomografi (Tanı ve izlemde) Tekrarlayan pnömoni Bronşektazi İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

Kombine T ve B Hücre Eksiklikleri v T-B+ SCID v CD 8 eksikliği v T-B- SCID v ZAP 70 eksikliği v Omenn sendromu v Ca++ kanal eksikliği v DNA ligaz IV defekti v MHC Klas I eksikliği v Cernunnos XLF v MHC Klas II eksikliği v CD 40 L eksikliği v CD 25 eksikliği v CD 40 eksikliği v Winged helix eksikliği v PNP eksikliği v STAT 5 b eksikliği v CD 3 g eksikliği İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

ESID’in SCID Kriterleri v Kesin Mutasyonun gösterilmesi v Muhtemel Ø <2 yaş E/K, Ø CD 3+ T hücresi <%20, Ø mutlak lenfosit sayısı <3000/mm 3, Ø LBT <%10, Ø Veya dolaşımda maternal lenfositlerin varlığı İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

SCID’de İmmunolojik Sınıflandırma “SCID by flow markers” NK+ IL-7 R-alfa eksikliği %10 B+ NK- c eksikliği, Jak 3 eksikliği %47 TNK+ RAG defektleri, Artemis NK- ADA eksikliği %5 B- %20 Ochs HD et al. Primary Immunodeficiency Diseases. A molecular and genetic approach. 611 -32, 2007 İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

SCID’de İmmunolojik Sınıflandırma “SCID by flow markers” T+B-NK+ Omenn Sendromu CD 3+B+NKT+ ZAP 70 kinaz eksikliği CD 8+B+NK+ CD 4 lenfopeni MHC II eksikliği p 56 lck eksikliği T+B+/-/NK+/- Maternal engrafman Ochs HD et al. Primary Immunodeficiency Diseases. A molecular and genetic approach. 611 -32, 2007 İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

Antikor Eksiklikleri v Agamaglobulinemi XLA (BTK) non-XLA [(m) IGHM, Iga (CD 79 a), l 5(IGLL 1), BLNK, LRRC 8] v HIGM-2 (AID, UNG) HIGM 4 XL-EDA-ID v CVID v Selektif Ig eksiklikleri SIg. AD Ig. G alt grup eksiklikleri v Spesifik antikor eksikliği v Süt çocuğunun geçici hipogamaglobulinemisi (THI) Notarangelo L ve ark. JACI 2004; 114: 677 -87 Cunningham-Rundles İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5 C ve Ponda PP. Nature Reviews/Immunology 2005; 5: 880 -92

Tanı Kriterleri (PAGID+ESID) XLA v CD 19+ B hücre sayısı < %2 olan erkek hastada BTK’da mutasyonu Periferik kanda nötrofil ve monositlerde BTK m. RNA yokluğu Monosit veya trombositlerde BTK protein yokluğu Annenin ailesinde erkek bireylerde <%2 B hücre sayıları KESİN TANI İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5 Clin Immunol 1999: 93(3): 190 -197

v CD 19+ B hücre sayısı <%2 olan erkek hastada Tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonların ilk 5 yaşta başlaması Serum Ig. G, Ig. A ve Ig. M düzeylerinin yaşa göre 2 SD altında oluşu Isohemaglutinin titresinin negatif oluşu ve/veya aşıya zayıf antikor yanıtı Diğer hipogamaglobulinemi nedenlerinin ekarte edilmiş olması YÜKSEK OLASILIKLI TANI İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5 Clin Immunol 1999: 93(3): 190 -197

v CD 19+ B hücre sayısı <%2 olan ve diğer hipogamaglobulinemi nedenleri ekarte edilmiş erkek hastada Tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonların ilk 5 yaşta başlaması Serum Ig. G, Ig. A ve Ig. M düzeylerinin yaşa göre 2 SD altında oluşu Isohemaglutinin titresinin negatif oluşu OLASI TANI İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5 Clin Immunol 1999: 93(3): 190 -197

HIGM sendromuna yol açan moleküler defektler XL-CD 40 L eksikliği T hücresi AR-CD 40 eksikliği XL-HIGM-ED CD 4 L AR-AID eksikliği AR-HIGM CD 40 AR-UNG eksikliği B hücresi TRAFs NIK P I-k. B NEMO/IKK- IKKa IKKb P AID P I-k. B NF-k. B İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5 NF-k. B C? UNG Nükleus Erdos M ve ark. Immunology Letters 97; 1 -6, 2005

CVID v Serum Ig. G ve Ig. A düzeyi yaşa göre 2 SD’nın altında bulunan kız veya erkek hastada 2 y’dan sonra immün yetmezliğin başlaması Isohemaglutinin titresinin negatif oluşu ve/veya aşıya zayıf antikor yanıtı Hipogamaglobulinemi yapan diğer nedenlerin ekarte edilmiş olması YÜKSEK OLASILIKLI TANI v Major immünglobulin izotiplerinden (Ig. G, A, M) birinde düşüklükle (yaşa göre <2 SD) birlikte İmmün yetmezliğin 2 y’den sonra başlaması Isohemaglutinin titresinin negatif oluşu veya aşıya zayıf antikor yanıtı Hipogamaglobulinemi yapan diğer nedenlerin ekarte edilmesi OLASI TANI İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5 Clin Immunol 1999: 93(3): 190 -197

Tanı Kriterleri (PAGID+ESID) SIg. AD 4 y üzerinde Ig. A < 7 mg/dl Ig. G ve Ig. M normal Hipogamaglobulinemi yapan diğer nedenlerin ekarte edilmiş olması Aşıya normal Ig. G antikor yanıtı KESİN TANI İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5 Clin Immunol 1999: 93(3): 190 -197

O halde: Tanı ve tedavide gecikme Organ hasarı Erken tanı çok önemli ! Çocuk Hekimine Düşen Görevler ŞÜPHE “yüksek şüphe indeksi” TANI “akla getirmek” Pediatrik immünoloji kliniklerine danışma ve ve yönlendirme İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

Amaç Normal ya da normale yakın şekilde yaşam sürmeyi sağlamak ve öğretebilmektir. İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

Tedavide Prensipler v İnfeksiyonların erken tanınması, hızlı ve agresif tedavisi v Enfeksiyonların önlenmesi v Organ hasarlarının engellenmesi v Malnütrisyonun önlenmesi v Büyüme ve gelişmenin iyileştirilmesi İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

Hastaların infeksiyonları “OLAĞAN DIŞI” şekilde ve antibiyotiklerin sık ve kronik kullanımını ve hatta bazen gereksiz hastane yatışlarını gerektirse de, bu hastalar sağlıklı çocuklardan farklı olarak ve NORMALİN ÜSTÜNDE TEDAVİ edilmelidirler. İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5 Primary Immunodeficiency Disease 1999

Genel Tedavi Yaklaşımları v Spesifik ve/veya küratif tedaviler v Destekleyici tedaviler v Koruyucu yaklaşımlar İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

Spesifik ve/veya küratif tedaviler v İVİG v Hematopoetik büyüme faktörleri (G-CSF, GM-CSF) v Sitokinler (IFN- , IL-2) v Enzim replasmanı (PEG-ADA) v Granülosit transfüzyonları v HSHT v Gen tedavisi İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

İmmünglobulin G (Ig. G) İmmün sistemin önemli bir parçasını gerçek anlamda yapılandırarak primer immün yetmezlik hastalıklarının ufkunu ve bu hastaların kaderini sonsuza kadar değiştirmiş bir moleküldür. İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

Primer İmmün Yetmezliklerde İVİG Endikasyonları v Dökümante ve semptomatik Ig. G düşüklüğü ve/veya v Spesifik antikor yapım eksikliği olan tüm primer immün yetmezliklerde tedavinin temelini oluşturur İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

İVİG Tedavisinde Doz Ig. G’nin katabolizma hızı ve amaçlanan Ig. G düzeyi (>500 mg/dl) hastalarda uygulanacak İVİG dozu ve dozlar arasındaki süreyi belirler. Optimal tedavi = Bireysel doz ve doz aralığı Yaklaşımlar - Minimum başlangıç dozu: 200 mg/kg/ay. . . - Alternatif yaklaşımlar: 600 mg/kg/ay. . . . ¯ - En sık kullanılan: 400 mg/kg/ay + başlangıçta 1 ek doz Amaç: Preinfüzyon Ig. G düzeyini > 500 mg/dl de tutmaktır İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

Kök Hücre Aktarımı ile İyileşebilen Primer İmmün Yetmezlikler v Ağır kombine immün yetmezlik (SCID) v Diğer kombine immün yetmezlikler (CID) v Omenn Sendromu v LAD-I v MHC Klas II Eksikliği v WAS v Di-George Sendromu v CGD v PNP Eksikliği İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

Ağır Kombine İmmun Yetmezlik Bir Pediatrik Acildir Kemik İliği Transplantasyonu yapılmazsa ilk bir yaş içerisinde ölümle sonuçlanır İlk 3. 5 ayda yapılacak idantik / non-idantik nakiller yaşam kurtarıcıdır Buckley RH et al. NEJM, 1999 İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

SCID’de HSHT’in sonuçları v SCID genotip / fenotip v Donör tipi v Hastanın yaşı v Hazırlama rejimi kullanımı v Enfeksiyon varlığı ile ilişkilidir… İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5 Cuvelier G. D. E. et al. Clin Immunol 2009

HLA idantik olmayan nakiller %52 -78 T-B+ (%60) T-B- (%35) Buckley RH et al. NEJM, 1999 Fisher A et al. Lancet, 1990 Buckley RH et al. Semin Hematol, 1993 van Leeuwen JEM et al. Blood, 1994 1982 -1993 / Avrupa / 18 merkez / Retrospektif Analiz n=116 SCID B- fenotip c. Gv. HD Kötü prognoz belirteçleri Haddad E et al. Blood, 1998 İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

Destekleyici Tedaviler v Beslenme (anne sütü, protein ve kalori ihtiyacının karşılanması, TPN) v Kan ve kan ürünleri (eritrosit, trombosit süspansiyonları, plazma, albümin gibi) v Antimikrobiyal ajanlar İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

Koruyucu Tedavi Yaklaşımları v Kan ürünlerinin ışınlanması v Özel aşılama takvimi v Profilaktik antibiyotik kullanımı v Profilaktik IG kullanımı İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

Kan ürünlerinin aktarımı özellik gösterir 25 Gy ışınlamalı CMV yönünden (-) olmalıdır İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

Aşı uygulamaları v Hücresel ve kombine eksikliği olanlara canlı aşılar kesinlikle yapılmamalıdır! v Özellikle de BCG!!! İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

v Ciddi antikor eksikliği olan hastalara diğer aşılar yarar sağlamaz! Ancak; v Yeterli antikor yanıtı oluşturabilen primer immün yetmezlikli hastalara canlı aşılar dışındaki tüm diğer aşılar yapılmalıdır. v Fagositer sistem ve kompleman eksikliği olanlarda rutin aşıların tümü yapılır. İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

Antibiyotik Profilaksisi v Optimal IVIG tedavisine rağmen tekrarlayan infeksiyonların sürdüğü antikor eksikliği tanılı hastalarda, v Fagositer sistem bozukluğu olan hastalarda, v Yaşamı tehdit eden infeksiyonların hızla gelişebileceği kombine ve HIGM, WAS gibi iyi tanımlanmış immün yetmezliklerde gereklidir. İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

v p. o. Penicillin, ampicillin dicloxacellin v p. o. İtrakonazol v Pentamidine, dapson v p. o. TMP+SMX 750 mg/m 2 Yaş CD 4+ hücre sayısı <12 ay <1500/ml 12 -23 ay <750/ml 2 -5 yaş <500/ml >5 yaş <200/ml v Yenidoğan döneminde, yaşamın ilk 6 haftasından sonra CD 4+ hücre sayısı <1500/mm 3 ve primer immün yetmezlik hastalığı şüphesi olan bebeklerde de kullanılması önerilmektedir. İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

İzlemdeki temel prensipler v Hastanın optimal tedavisinin sağlanması, v Büyümenin yakın takibi, v Beslenmenin düzenlenmesi, v Hastaların infeksiyonlardan korunması, v Organ hasarlarının engellenmesi, v Kişisel hijyen, alışkanlıklar ve yaşam koşulları ile, hastalığa aile ve çocuğun psikolojik uyumunun sağlanması, v Genetik danışım ve prenatal tanı! İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5

Günümüzde pek çok immün yetmezlikli çocuk immünglobulin replasmanı ve diğer tedaviler sayesinde normal ya da normale yakın sürelerde yaşayabilmektedir. Bu çocuklar ve aileleri küçük arkadaş grupları içinde açık havada oyun, spor ve okula devam konusunda yüreklendirilmelidir. 36/41 XLA’lı yetişkin (ortalama yaş: 33), yaşam kaliteleri genel popülasyona eşdeğer biçimde aktif çalışma hayatı sürdürmektedir. İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5 Howard V. et al. Clin Immunol 2005

Erken Tanı v Maliyeti azaltır v Yaşamı tehdit eden komplikasyonları azaltır v Organ hasarlarını sınırlar v Yaşam kalitesini arttırır v Prognozu iyileştirir, yaşam süresini uzatır v Uygun tedavi seçimine ve v Prenatal tanı ve genetik danışıma olanak sağlar İkinciogulları A. Ders Notları, Dönem 5