METABOLK HASTALIKARDA EKSTRAKORPOREAL YNTEMLER Prof Dr Diner Yldzda

METABOLİK HASTALIKARDA EKSTRAKORPOREAL YÖNTEMLER Prof. Dr. Dinçer Yıldızdaş Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Yoğun Bakım Bilim Dalı

VAKA

VAKA • 3 aylık 3. 9 kg ağırlığındaki süt çocuğu ensefalopati tablosunda çocuk yoğun bakım ünitesine yatırıldı. • Fizik muayenesinde afebrile, kalp hızı: 140, solunum hızı: 50, kan basıncı: 85/45. • Fizik muayenesinde karaciğer 4 cm palpable ve nörolojik muayenesinde GKS: 6 ve hipotonisitesi var idi.

• Laboratuvar testlerinde pozitif olarak; • BK: 4000 ve Trombosit: 90. 000 • p. H: 7. 15, p. CO 2: 22 BE: -12 HCO 3: 9 • Laktat: 4 • Amonyak düzeyi: 1533 micromls/l (n < 40)

• Hasta entübe edildi ve mekanik ventilatöre bağlandı • Sonda takıldı ve idrar çıkışı takibi yapıldı • İdrar ve kan aminoasit ve organik asit örnekleri alındı • Medikal tedavi başlandı

• Destek tedavisi • Uygun beslenme planı • Özgül tedavi • Ekstrakorporeal tedaviler

Ekstrakorporeal tedaviler Kan Değişimi Hemodiyaliz Hemodiyafiltrasyon Hemofiltrasyon Plazmaferez Mars-Prometheus ECMO

Kan Değişimi • 1, 5 -4 kat gibi geniş volümlü, taze donmuş plazma ile yapılan değişimler sınırlı sayıdaki hastalıkta etkili olabilir. Ancak sınırlı etkisi nedeniyle periton diyalizi ile kombinasyonu veya tekrarlayan/devamlı değişimler gerekir. Exchange transfusion in acute episodes of maple syrup urine disease. Studies on branched-chain amino and keto acids. Wendel U Langenbeck U, Lombeck I, Bremer HJ. Eur J Pediatr. 1982 Jul; 138(4): 293 -6. Neonatal management of organic acidurias. Clinical update. Saudubray JM, Ogier H, Charpentier C, Depondt E, Coudé FX, Munnich A, Mitchell G, Rey F, Rey J, Frézal J. J Inherit Metab Dis. 1984; 7 Suppl 1: 2 -9

Kan Değişimi • Kan değişimi toksik metabolit uzaklaştırma ve amonyak düşürmede etkisi hiçbir zaman diğer ekstrakorporeal yöntemler kadar etkili olmadığı günümüzde bilinmektedir.

Periton Diyalizi • Periton kapillerlerindeki kan ve diyalizat arasında solütlerin difüzyonu, hipertonik solüsyonların periton boşluğuna ultrafiltrasyona yol açmaları, peritonun bir diyaliz membranı olarak kullanılmasını sağlamaktadır. • Diyalizatın periton boşluğunda beklediği dönemde, kanda yüksek konsantrasyonda bulunan üre gibi azotlu maddeler ve diğer üremik toksinler difüzyonla diyalizata geçerler. • Ultrafiltrasyon, diyalizat içindeki ozmotik maddelerin (sıklıkla glukoz) yarattığı, kan ve diyalizat arasındaki ozmotik fark sayesinde gerçekleşir.

Periton Diyalizi • 40 -50 ml/kg diyalizat ile bir saatlik döngülerle ( 15 dk doldur, 30 dk beklet, 15 dk boşalt) 24 -36 saat boyunca yapılan tedavi toksinleri uzaklaştırır. • Drenaj sorunu, diyalizat kaçağı, splanknik kan akımının kötü olması toksin uzaklaştırmayı engelleyebilir. Management and emergency treatments of neonates with a suspicion of inborn errors of metabolism. Ogier de Baulny H. Semin Neonatol. 2002 Feb; 7(1): 17 -26

Periton Diyalizi Sıvı ve solut uzaklaştırılması Sağlam periton Difüzyon+konveksiyon+osmoz PD kateteri PD solusyonu

Periton Diyalizi Kolay uygulama Düşük etkinlik Üremide etkin düzelme Düşük UF Heparin gereksinimi yok Solunum zorluğu Hemodinamik denge İnfeksiyon riski Ekstrakorporeal dolaşım yok Glukoz yükü Protein kaybı

Periton Diyalizi • 1 MSUD, 1 PPA, 2 Sitrulinemi→ hiperamonyemi • Klinik iyileşme PD başladıktan 16 -72 saat sonra gözlendi. MSUD’ da lösin, izolösin, valin, alfa-keto-analoglar azaldı. PPA’ da amonyak, glisin, alanin ve propionic asit konsantrasyonunun düzelmesi 24 -72 saat sürdü. Sitrulinemili iki infantta ciddi hiperamonyemi vardı (1, 000 -2, 500 mumol/l). PD ile biri başarılı bir şekilde tedavi edilirken diğerinde biyokimyasal yanıt alınamadı. Peritoneal dialysis in the treatment of metabolic crises caused by inherited disorders of organic and amino acid metabolism. Gortner L 1, Leupold D, Pohlandt F, Bartmann P. Acta Paediatr Scand. 1989 Sep; 78(5): 706 -1

Aralıklı Hemodiyaliz Konsantrasyon gradyentine bağlı Hızlı diyalizat akımı kısa süreli Küçük moleküler ağırlıktaki solutler temizlenir Transmembran basıncı su ve tuz uzaklaştırılması ABY tedavisinde standart yaklaşım

Orta moleküller 500 -5000 Küçük moleküller temizlenir Küçük moleküller 500 Difüzyon Konsantrasyon farkı Difüzyon Co. Ef Solusyon ısısı Membran yüzey alanı

Difüzyon: İtici güç konsantrasyon farkı

Hemofiltrasyonun Temel Prensipleri : Konveksiyon Hidrostatik basınç etkisiyle (yada sürükleme) su membranın bir tarafından diğer tarafına hareket eder. Bu hareketi sırasında, difüzyonla taşınamayan molekülleri de beraberinde sürükler. Basınç 1. 2. 3. Orta ve büyük molekül ağırlıklı maddelerin uzaklaştırılması zaman Eş zamanlı su ve solüt hareketi İtici güç: basınç farkı

Orta moleküller 500 -5000 Küçük moleküller Büyük moleküller temizlenir 500 Büyük Moleküller 5000 Konveksiyon Transmembran basıncı Hidrostatik basınç Sıvı hareketi ile birlikte

Aralıklı Hemodiyaliz Yüksek solut klirensi Kardiyovasküler instabilite UF kapasitesi yüksek Postdiyalitik rebound Antikoagulasyon Hipotansiyon gereksinimi az Disequilibrium sendr ICP

Devamlı Renal Replasman Tedavileri (CRRT) Yavaş diyalizat akımının devamlı uygulanması Sürekli sıvı ve solut klirensi İyi klinik tolerans Hemodinamik stabilite yoğun bakımda tercih

CRRT makineleri

Uygulama Hattı • Venövenöz – Femoral ven • Kanama riski yüksek hastalarda tercih edilebilir • İntraabdominal basınç artışı varsa tercih edilmez – Subklavian ven – Juguler ven – Kateter boyutu kilosuna göre tesbit edilir • Kilosuna göre en geniş kateter tercih edilmelidir

Uygulama Hattı Hasta (kg) Katater çapı (Fr) Yenidoğan 5 F tek lümeli 3 -6 6. 5 -7. 0 F çift lümenli 6 -15 8. 0 -8. 5 F 15 -30 9. 0 -10. 0 F >30 10 -11. 5 -12 F

Filtre/Membranlar

Filtre/membran yapısı

Filtre/Membran • Polisülfon • Poliariletersülfon (PAES) • AN-69 membran Mukozal konjesyon Brokospazm Hipotansiyon – Poliakrilonitril – Asidotik, ACEi alanlarda veya blood priming sırasında bradikinin salınım sendromu (prekallikrein-hageman faktör aktivasyonu)

Ülkemizde bulunan solüsyonlar

Kan akım hızı Hasta (kg) Kan akım hızı (ml/kg/dk) 3 -6 8 -12 6 -15 5 -8 15 -30 4 -6 >30 2 -4

Antikoagülan kullanımı • Gerek yok Hastaların büyük çoğunluğunda antikuagülan gerekir. • Heparin. • Sitrat.

Hemodiyaliz • Children's Hospital and the Department of Pediatrics, Harvard Medical S, Boston • 1980 -1991, 33 infant, 216 işlem (6 işlem hipotansiyon, 3 işlem teknik sorunlar nedeniyle yapılamamış) • 8 hasta, Hiperamonyemi nedenleri Metilmalonik asidemi, Ornitintranskarbamilaz eksikliği, Karbamilfosfat sentaz eksikliği, arginosuksinik asit sentaz eksikliği • 17/33 (%52) yaşam oranı. DMH’ da yaşam oranı %75 olup hastaların hiçbiri HDF veya ilişkili yan etkiler sonucu kaybedilmemiş. Acute hemodialysis of infants weighing less than five kilograms Sadowski RH 1, Harmon WE, Jabs K Kidney Int. 1994 Mar; 45(3): 903 -6

PD ve Hemodiyaliz • 4 MSUD, 3 PPA, 5 UCD: 12 yenidoğan. • 1988 - 1993 yıllarında (5) PD, 1993’den sonra (7)CVVHD. • %50 metabolit reduction times CVVHD’ de PD’den daha kısa, CVVHD ile diyaliz süresi daha az. CVVHD ile MSUD’lu hastalarda lösin konsantrasyonu 10 kat daha hızlı azalmakta, CVVHD kan amonyak düzeyini düşürmekte daha etkili. (Yenidoğanlarda kateter boyutu ve kan akım hızı ile ilişkili olmak üzere. ) Hemodiyaliz uygulaması iyi tolere edildi. Bir hastada sepsise bağlı dolaşım bozukluğu oldu. PD ise 2 hastada tıkanma ve sızıntı gözlendi. Dialysis in neonates with inborn errors of metabolism. Schaefer F 1, Straube E, Oh J, Mehls O, Mayatepek E. Nephrol Dial Transplant. 1999 Apr; 14(4): 910 -8.

• • • 1996 -2008 yıl, 21 hasta hiperamonyemi (8 sitrülinemi, 3 ornitin transkarbamilaz eksikliği, 2 metilmalonik asidemi, 3 karbamilfosfat sentaz eksikliği, 1 propionik asidemi, 1 glutarik asidemi II, 1 argininemi, 2 tanı konamayan) 17 hasta CVVHD, 4 hasta CPD + Destek tedaviler Plazma amonyak %50 azaltma süresi CVVHD: 4, 7± 2, 5 CPD: 13, 5± 6, 2 saat Amonyak düzelme (˂200) süresi CVVHD: 22, 4± 18, 1 CPD: 35, 0± 24, 1 saat Dializ süresi CVVHD: 42, 0± 30, 4 CPD: 59, 4± 87, 2 saat CVVHD 6 aylık yaşam oranı %82; %43 sekelsiz, %43 orta MR, %14 ciddi MR CPD yaşam oranı %50, 2 hasta orta MR CVVHD CPD’den daha etkili bir tedavidir. En iyi sonuç sitrülinemi hastalarında alınmıştır.

Üre Siklus Defekt ve HDF • Amonyak düşük molekül ağırlığı nedeniyle semipermeabl membranlardan kolayca geçer ve hemodiyaliz ile kolaylıkla temizlenir. • Çocuk ve yenidoğanlarda amonyak > 500 µmol/l ise en kısa sürede CVVHDF yapılmalıdır. • Daha düşük düzeylerde 4 saatlik medikal tedaviye yeterli yanıt alınamamış ise CVVHDF başlanmalıdır. • PD daha az etkilidir. • KD kullanılmamaktadır.

Üre Siklus Defektindeki Hiperamonyemi de Hemodiyafiltrasyon Tedavi Algoritması Amonyak seviyesi (µmol/l) 250 -500 500 -1000 >1000 Tanı konmamış hasta Ensefalopati veya erken amonyak yüksekliği varsa HDF için hazırlık yap ÜSD tanılı hasta 3 -6 saatte amonyak düzelmiyorsa HDF başla Ensefalopati veya erken amonyak yüksekliği varsa HDF için hazırlık yap 3 -6 saatte amonyak düzelmiyorsa HDF başla Spesifik tedaviye devam veya palyatif tedaviyi değerlendir Kuratif tedavi veya palyatif bakım açısından değerlendir

• Üre siklus defektleri: • Argininosuksinat sentaz eksikliği • Ornitin transkarbamilaz eksikliği • Karbamilofosfat sentaz eksikliği • Organik asidemiler • Propiyonik asidemi • Glutarik asidüri • Metilmalonik asidemi • Metabolik asidoz ve hiperamonemi • PD’e göre daha hızlı ve etkin sonuç

NH 4 p (percent of initial value) CAVHD patients 100 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 CVVHD patients 100 80 60 40 20 0 0 10 20 30 TIME (hours) 40 50 60 Picca et al. Ped Nephrol 2001

MSUD Combined nutritional support and continuous extracorporeal removal therapy in the severe acute phase of maple syrup urine disease Jouvet P 1, Jugie M, Rabier D, Desgrès J, Hubert P, Saudubray JM, Man NK. Intensive Care Med. 2001 Nov; 27(11): 1798 -80 Erken HD+uygun formüla ile enteral beslenme sonucu 3 saatte dallı zincirli aa düzeyinde %75 azalma gösterilmiş Utility of hemodialysis in maple syrup urine disease. Puliyanda DP 1, Harmon WE, Peterschmitt MJ, Irons M, Somers MJ Pediatr Nephrol. 2002 Apr; 17(4): 239 -42 HD ilk tercih edilen diyaliz yöntemi olmakla birlikte PD nörolojik hasarı önlemede seçenek olabilir. HD şansı olmayan gelişmekte olan ülkelerde PD hala hayat kurtaran bir yöntemdir. Utility of peritoneal dialysis in neonates affected by inborn errors of metabolism. Bilgin L 1, Unal S, Gunduz M, Uncu N, Tiryaki T J Paediatr Child Health. 2014 Jul; 50(7): 531 -5

• Periton diyalizi hemodiyalize göre – Uygulaması daha kolay olması? ? ? – Ekstrakorporeal dolaşım olmadığından vasküler kateter ve antikoagülan uygulama gerekmemesi – Düşük ultrafiltrasyon hızı, periton sıvısının neden olduğu solunum güçlüğü, sıvı elektrolit dengesizliği ve enfeksiyon riski dezavantaj

VAKAMIZA NE YAPTIK?

• Hastaya 7 Fr 10 cm femoral hemodiyaliz kateteri takıldı • HDF başlandı • Hastaya 2000 -4000 cc/m 2/1. 73 • Amonyak düzeyi takibi yapıldı

Amonyak (micromol/l) Amonyak Klirensi 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 HDF Başlama HDF Sonlanma 1 2 3 5 7 11 Zaman (saat) 15 17 19

• Amonyak non-osmolar olup disequilibrium sendromu riski yoktur • Doğuştan metabolik hastalıklar çoğunlukla hipovolemikdir • Bu nedenle volümde geri kalmayınız

PLAZMAFEREZ Plazmanın (toplam plazma hacminin %15‘inden daha azının) değişim sıvısı kullanılmadan uzaklaştırıldığı bir işlem

Terapötik Aferez Metabolik hastalıklar Hiperkolesterolemi Hipertrigliseridemi Pruritis ilişkili kolestaz Karaciğer yetmezliği Graves hastalığı ve tiroid fırtınası İnsulin reseptör antikorlar

Seçici olmayan yöntem Plazma değişimi Kısmi seçici yöntem Double/cascade filtrasyon Özgül yöntem İmmunoadsorbsiyon

Aferez yöntemleri • Sentrifügasyon - Devamlı akım - Aralıklı akım • Filtrasyon • Adsorbsiyon

Hacim • Tahmini plazma hacmi: 0, 07 xkgx(1 -htc) • Çoğu durum, her prosedür 1 -1, 5 kat plazma hacmi ile değişim • 1 plazma hacmi değişimi: Makromoleküllerin %60’ını • 1, 4 kat plazma hacmi değişimi: Makromoleküllerin %75’ini

Plazma Değişimi

Sentrifügasyon/Filtrasyon

Plazma Değişimi • Ekstrakorpereal kan temizleme yöntemidir. • Büyük molekülleri de temizlemeyi sağlar. • Bir volüm PE plazma solütlerinin %63’ünü, 1. 5 volüm %78’inin değişmini sağlar.

Plazma Değişimi • Akut karaciğer yetmezliği olan hastalarda koagulopatiyi düzeltmek ve sistemik dolaşımdan toksinleri uzaklaştırmak için uygulanan bir yöntem olarak karşımıza çıkmaktadır • Kan ürünlerinin transfüzyonundan kaynaklanan masif sıvı yükü riski olmaksızın koagulopatinin düzeltilebilmesini sağlar • Konvansiyonel tedavilere dirençli hipertrigliseridemi hastaları için alternatif bir tedavidir

Plazma Değişimi • Karaciğer yetmezliğindeki hastalara altta yatan tablo gerileyene veya transplantasyon yapılana kadar gecen sürede destek olmak amacı ile geliştirilmiş sistemlerdir

Akut karaciğer yetersizliğinde %35 -40 düzelme

Albümin Diyalizi (Ekstrakorpereal Karaciğer Destek Yöntemleri) 1. MARS: Molecular Adsorbent Recirculating System 2. Prometheus sistemi 3. SPAD: Single Pass Albümin Dialysis

Ekstrakorporeal Membran Oksijenizasyonu (ECMO)

• İleri medikal tedaviye cevapsız ağır solunum yetmezliği ve/ veya kalp yetmezliklerinde kullanılan bir destek tedavisi • Çocuklarda ilk kez 1971 yılında açık kalp ameliyatı sonrası ve yenidoğanlarda ilk kez 1975 yılında mekonyum aspirasyonu için kullanılmış

ECMO ENDİKASYONLARI RESPİRATUVAR ECMO ARDS Ağır pnömoni Akciğer nakli sonrası greft yetersizliği • Pulmoner kontüzyon • • • KARDİYAK ECMO • Kalp nakli sonrası greft yetersizliği • Kardiyotomi sonrası dolaşım yetersizliği • Kardiyojenik şok • Septik kardiyomiyopati • Pulmoner emboli

ECMO • Neonatal PPA tanılı 2 y, K, metabolik kriz → medikal tedavi • Tedavinin 6. günü ciddi metabolik asidoz, hiperglisemi, hiperlaktatemi • Nakil sırasında bradikardi ve komplet AV blok, 2 kez kardiyopulmoner arrest • CHDF+TPN sonrası metabolik asidoz ve laktat düzeldi. EKO’da EF: %10, İnotroplara dirençli hipotansiyon • TANI: PPA nedenli metabolik asidoza bağlı hayatı tehdit eden akut kardiyak disfonksiyon • 9. gün ECMO kuruldu. 11. gün tansiyonlar stabildi ve EF %60 ölçüldü. 13. gün ECMO sonlandırıldı. CHDF 15. güne kadar devam edildi. • Sonuç: Özellikle enerji metabolizmasını ilgilendiren PPA gibi hastalıklarda kardiyak komplikasyonlar sık görülür. Mekanik kardiyak destek en etkili tedavilerden biridir. Extracorporeal membran oxygenation in a patient with PPA: a therapeutic option for cardiac failur K. Mizuguchi, H. Hoshino J Inherit metab dis 2009; 32: 37 -40

Sonuç • Doğuştan Metabolik Hastalık şüphesi veya tanısı olan hastalarda medikal tedaviler yanında ekstrakorporeal tedavi yöntemleri mutlaka düşünülmeli • Bu tedaviler ne kadar erken dönemde ve gecikmeden uygulandığında organ hasarı, uzun dönemde nörolojik sekel riskini, mortalite ve morbiditeyi azaltacaktır.

TEŞEKKÜRLER

KENDİ SONUÇLARIMIZ • 2013 Ekim ve 2015 Ocak ayları 30 DMH Parametre Min. Max. Mean Yaş 2 ay 4. 5 yaş 2. 1 yaş Kilo (kg) 3 14 9. 7 Cinsiyet (E/K) 14/16) Set M 60: 6 HF 20: 24 Antikoagülasyon Yok (8) Var (22) Yöntem Tümü HDF Doz (cc/m 2/1. 73) 1500 4000 1800 Süre (gün) 1 8 2. 74 YBÜ yatış süresi (gün) 2 26 8 Eksitus 2/30 (%6. 6)

Solüt Klirensi