Antimikrobiyal Etki Mekanizmalar Sunum ierii n n n
Antimikrobiyal Etki Mekanizmaları
Sunum içeriği n n n n Antibiyotiklerin genel özellikleri Etki mekanizmalarına göre sınıflandırılması Hücre duvar sentezini inhibe edenler Hücre membran permeabilite artışına neden olanlar Protein sentezini inhibe edenler Nükleik asit sentezini inhibe edeler Antimetabolitler
Antibiyotikler; n n Etken mikroorganizma için toksik Konak için, n toksik olmamalı n kabul edilebilir derecede düşük toksisite göstermelidirler n Mo için bu selektif toksisite; Üremesinin durmasına (bakteriyostatik etki) n Ölümüne (bakterisit etki) yol açar n
Antibiyotiklerde bakteriyostatik etki birçok olguda yeterlidir n Antibiyotik tarafından bakterinin üremesi durdurulunca vücudun bağışıklık sistemi bu bakterileri yok eder n Ancak; n n Bağışıklık yetmezli kişilerde n Endokardit, menenjit gibi bazı infeksiyonlarda, etkin bir tedavi için antibiyotik bakterisit etkili olmalıdır
n Antibiyotiklerin bakteriler üzerine etkisi genelde birden fazla mekanizmayla olur n n Bakteri hücre duvarının sentezini engelleyen bir antibiyotik, belirli konsantrasyonlarda protein veya nükleik asit sentezini de engelleyebilir Ancak genelde bu etki mekanizmalarından biri diğerlerinden daha önemlidir
Antibiyotiklerin etki mekanizmaları Hücre duvar sentezini inhibe edenler n Hücre membran permeabilite artışına neden olanlar n Protein sentezini inhibe edenler n Nükleik asit sentezini inhibe edeler n Antimetabolitler n
Bakterilerde hücre duvarı
Bakterilerde hücre duvarı
Hücre duvarı sentezini inhibe edenler I n Beta laktamlar; n Penisilinler; n n n Doğal penisilinler; penisilin G, penisilin V Aminopenisilinler; ampisilin, amoksisilin, bakampisilin Antistafilokoksik penisilinler; metisilin, nafsilin, oksasilin Antipseudomonal penisilinler; karbenisilin, tikarsilin, üreidopenislinler (azlosilin, mezlosilin, piperasilin) Beta laktamaz inhibitörü kombinasyonları; n n Sefalosporinler; n n n Ampisilin+sulbaktam Amoksisilin+klavulanat Piperasilin+tazobaktam Birinci kuşak; sefazolin, sefadroksil, sefalotin, sefaleksin İkinci kuşak; sefuroksim, sefoksitin, sefaklor, sefprozil Üçüncü kuşak; sefotaksim, sefiksim, seftriakson, seftizoksim, seftazidim, sefoperazon Dördüncü kuşak; sefepim Monobaktamlar; aztreonam Karbapenemler; imipenem, meropenem
Hücre duvarı sentezini inhibe edenler II n Glikopeptidler; vankomisin, teikoplanin n Etkisi üremekte olan bakteriler için bakterisiddir n n Bazı Gr (+) bakteriler intrensek olarak dirençlidir n n n n Lactobacillus Pediococcus Leuconostoc Fosfomisin n n Gr (+)’lere etkili Pirüvil transferaz enzimini inhibe eder Bu yolla, sitoplazmada NAG’den NAM oluşmasını engelleyerek hücre duvarı sentezine zarar verir Ethionamid Basitrasin izoniazid
Hücre duvarı sentezini inhibe edenler III n Sikloserin; D-alanin analoğudur n NAM’daki peptid ekinde D-alanin-D-alaninin bağlanmasını engelleyerek hücre duvarı ön maddesinin yapımını engeller n Çok toksik olduğundan n Yalnız dirençli M. tuberculosis için bir yedek ilaç olarak düşünülebilir n
Hücre duvarı sentezini inhibe edenler IV n Hücre duvar sentezi; n n Transpeptidaz, Karboksipeptidaz Endopeptidaz tarafından düzenlenir Beta laktam antibiyotikleri bağlayabildiklerinden n n PBP’ler de denir Üreme dönemindeki bir bakteride n n n Antibiyotik PBP’lere bağlanır Otolitik enzimler salınır Hücre duvarı sentezlenemez
Hücre duvarı sentezini inhibe edenler V n n n Bir bakteride çok sayıda PBP bulunur Bu enzimler moleküler ağırlığı en büyükten başlayarak PBP-1, PBP-2, PBP-3 vb. olarak gösterilir Sonradan ara ağırlıkta bir PBP bulunursa PBP-1 a, PBP-1 b gibi numaraya harf ilavesi ile adlandırılırlar
n n Beta-laktam antibiyotiklerin PBP’lere afinitesi farklıdır Bu nedenle beta-laktam antibiyotiklerin farklı bakterilere etkinliği de çok farklı olur Beta-laktamların önemli etkisi transpeptidazlar üzerinedir Genellikle büyük moleküllü PBP’lere afinitesi yüksek beta-laktamlar daha etkindir
Protein sentezini inhibe edenler I n Aminoglikozitler (30 S); n n Tetrasiklinler (30 S); n n n Kinupristin/dalfopristin Oksazolidinonlar (50 S); n n Klindamisin, linkomisin Kloramfenikol (50 S) Streptograminler (50 S); n n Telitromisin Linkozamidler (50 S); n n Spiramisin, azitromisin, roksitromisin, eritromisin, klaritromisin Ketolidler (50 S); n n Tetrasiklin, minosiklin, doksisiklin Makrolidler (50 S); n n Streptomisin, amikasin, gentamisin, kanamisin, tobramisin, netilmisin, isepamisin Linezolid Fusidik asit
Aminoglikozitler I n Bakteride ribozomlara bağlanarak; Protein sentezinin inhibe edilmesine n m. RNA’daki kodonların yanlış okunmasıyla sentez edilecek polipeptide yanlış aa’lerin girmesi ve fonksiyonu olmayan proteinlerin sentezine n Bir kodonun bitiş kodonu gibi okunmasına yol açarak protein sentezinin tamamlanmadan sonlanmasına neden olur n
Aminoglikozitler II n Aminoglikozitler n Bakteri membranını iki aşamada geçer n İlk aşama enerji gerektirmez n İkinci aşamada enerji gerekir n Bakterisidal n Protein etkilidir sentezi ile birlikte n Sitoplazmik membran yapısını da bozar
Aminoglikozitler III n Enerji ve oksijene bağlı aktif transport; Ca ve Mg gibi katyonlarla n Anaerop ortamlarda n Düşük p. H’da n Ozmolaritesi yüksek ortamda inhibe olur n Bu nedenle; n n Abselerin anaerop ortamlarında n İdrarın hiperozmolar veya asidik ortamında etkisi azalır
Tetrasiklinler n n Gr (-) bakterilere dış duvarındaki porin kanallarından pasif difüzyonla girer m. RNA-ribozom kompleksine aminoaçilt. RNA’nın bağlanmasını engeller n n n Peptid zinciri uzamaz Bakteriyostatik etkili Besinlerde bulunan alüminyum, kalsiyum, magnezyum, demir n Tetrasiklinle şelat yaparak inaktive eder
Kloramfenikol n Ribozomların 50 S parçasına bağlanınca; Peptidiltransferaz enzimini inhibe eder n Aminoasit peptid zincirine bağlanamaz n Protein sentezi durur n Kloramfenikolün 50 S alt üntine bağlanması geri dönüşümlü bir olaydır n Etkisi bakteriyostatiktir n
Makrolidler n n n Ribozomun 50 S alt ünitine bağlanarak aa taşıyan t. RNA molekülünün ribozomda bağlandığı ilk noktadan ikinci noktaya ilerlemesini engeller Bu şekilde ribozomu bloke edip protein sentezini durdurur Etkisi bakteriyostatiktir
Linkozamidler, Streptograminler: n Ribozomun 50 S alt ünitinde makrolidlerin bağlandığı bölgeye bağlanarak protein sentezini engeller Mupirosin: n İzolösin ile t. RNA’nın birleşmesini sağlayan izolösint. RNA sentetaz enzimini inhibe ederek n n Protein sentezini Bakteriyel t. RNA sentezini inhibe ederek etki gösterir Fusidik Asit: n Protein sentezinde ribozomlarda oluşmakta olan zincirinin uzaması için gerekli olan elongasyon faktör G’ye bağlanarak polipeptit zincirinin devamını inhibe eder
Nükleik asit sentezini inhibe edenler n Kinolonlar Nalidiksik asit n Florokinolonlar n n Ofloksasin, siprofloksasin, norfloksasin, pefloksasin, levofloksasin, moksifloksasin n n Rifampin Metronidazol
Kinolonlar I n Etki mekanizması; DNA’nın replikasyonu n DNA’nın rekombinasyonu n DNA hasarlarının tamirinde rol alan enzimleri, dolayısıyla nükleik asit sentezini inhibe etmektir n n “DNA-giraz ve DNA” kompleksine bağlanıp, sabit üçlü bir kompleks oluşturarak replikasyonun ilerlemesini durdurur
Kinolonlar II n DNA-giraz enzimi n n n DNA ile birleşip bir kompleks oluşturarak DNA’yı kesme ve sonra tekrar birleştirme fonksiyonu görür Daha sonra enzim DNA’dan ayrılır, bir ATP molekülünün hidrolizi ile yeni bir işleme hazır hale gelir Bakterisit etkilidirler Ancak bakterisit etki için DNA’daki kırıkların yeterli olmadığı, bilinmeyen başka mekanizmalarında gerekli olduğu düşünülmektedir Çeşitli kinolonlarn farklı etkisi, enzim-DNA komplekslerine bağlanma farklılıklarından kaynaklanır
Rifampisin n DNA’ya bağımlı RNA-polimeraz enzim; n n DNA’daki baz sırasına göre uygun bazların sıralanması ile m. RNA molekülünün sentezini sağlar Rifamisinler ve rifampin Bu enzimle dayanıklı bir kompleks oluşturarak traskripsiyonda RNA sentezinin başlamasını engelleyerek bakterisit etki gösterirler n Memeli hücrelerindeki benzer enzimler rifamisinlere çok az duyarlıdır n
Antimetabolitler Sülfonamidler n Trimetoprim n Sülfonlar (dapson) n
Sülfonamidler ve Trimetoprim
Hücre membran permeabilite artışına neden olanlar n Polimiksinler ve Kolistin Katyonik deterjanlar gibi etki gösterip sitoplazma zarını zedelerler n Sitoplazma zarının fosfolipitleri ile reaksiyona giren polimiksinler, zarın permeabilitesini bozarlar n Gr (-) bakterilerde dış duvarda lipopolisakkaritlere de zarar verirler n
- Slides: 29