NSAIDs NSAlar Dr Hakan Ergn Terminoloji 3 temel

NSAID’s (NSAİİ’lar) Dr. Hakan Ergün

Terminoloji 3 temel: n. Analjezik n. Antiinflamatuvar n. Antipiretik vd.

Analjezik çeşitleri n Opioidler n n n Analjezikler (NSAİi, basit analjezikler) n n n Güçlü opiyatlar Zayıf opiyatlar Antiinflamatuvar etkili Sadece analjezik ve antipiretik etkili Adjuvan veya fizyopatolojiye özgü ilaçlar n n n n Antimigren Çizgili kas gevşeticiler Düz kas gevşeticiler Antiepileptikler Nitratlar Antidepresan Steroidler Antigut

Anti-inflamatuvar çeşitleri n n n Kortikosteroidler NSAİi Duruma özgü anti-inflamatuvarlar n n GUT n Kolşisin n Semptom modifiye eden ilaçlar (DMARDS) RA n n n n Klorokin (antimalaryal ilaç) Altın ve tuzları Penisilamin (ağır metal zehirlenmelerin çelatör etkili) Sulfasalazin (Antibakteriyel ve AI) Leflunomid (immunsupresan) Metotreksat (kanser kemoterapisi) Sitokin modülatörleri (TNFα inh: Adalimumab, Etanercept, İnfliksimab, IL-2 inh Abatasept, CD 20 transmembran Ag bağlanan monoklonal antikor: rituksimab)

Antipiretik ajanlar n Antipiretik etki gösteren NSAİi n Non-farmakolojik yöntemler

TERMİNOLOJİ n n Narkotik olmayan analjezikler Nonsteroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) Basit ağrı kesiciler Ateş düşürücü ilaçlar

ATC sınıflaması N 02 ANALGESICS N 02 A OPIOIDS N 02 B OTHER ANALGESICS AND ANTIPYRETICS N 02 C ANTIMIGRAINE PREPARATIONS

N 02 B OTHER ANALGESICS AND ANTIPYRETICS N 02 BA Salicylic acid and derivatives N 02 BB Pyrazolones N 02 BE Anilides N 02 BG Other analgesics and antipyretics

N 02 BA Salicylic acid and derivatives DDD Unit Adm. route N 02 BA 01 acetylsalicylic acid 3 g O+R N 02 BA 01 acetylsalicylic acid 1 g P N 02 BA 02 aloxiprin 3 g O N 02 BA 03 choline salicylate 3 g O N 02 BA 04 sodium salicylate 3 g O N 02 BA 05 salicylamide 3 g O N 02 BA 06 salsalate 3 g O N 02 BA 07 ethenzamide 3 g O N 02 BA 09 dipyrocetyl 3 g O N 02 BA 10 benorilate 3 g O N 02 BA 11 diflunisal 0. 75 g O N 02 BA 12 potassium salicylate 7 g O 3. 6 g O N 02 BA 08 morpholine salicylate N 02 BA 14 guacetisal N 02 BA 15 carbasalate calcium N 02 BA 16 imidazole salicylate Notes Refers to lysine acetylsalisylate

N 02 BB Pyrazolones DDD Unit Adm. route Notes N 02 BB 01 phenazone 3 g O N 02 BB 02 metamizole sodium 3 g O+P+R N 02 BB 03 aminophenazone 0. 5 g R N 02 BB 04 propyphenazone 3 g R 3 g O Refers to phenazone 3 g O Refers to propyphenazone N 02 BB 05 nifenazone N 02 BB 51 phenazone, combinations excl. psycholeptics N 02 BB 52 metamizole sodium, combinations excl. psycholeptics N 02 BB 53 aminophenazone, combinations excl. psycholeptics N 02 BB 54 propyphenazone, combinations excl. psycholeptics N 02 BB 71 phenazone, combinations with psycholeptics N 02 BB 72 metamizole sodium, combinations with psycholeptics N 02 BB 73 aminophenazone, combinations with psycholeptics N 02 BB 74 propyphenazone, combinations with psycholeptics

N 02 BE Anilides DDD Unit Adm. route N 02 BE 01 paracetamol 3 g P+R+O N 02 BE 03 phenacetin 1. 8 g O 6 g P N 02 BE 04 bucetin N 02 BE 05 propacetamol N 02 BE 51 paracetamol, combinations excl. psycholeptics N 02 BE 53 phenacetin, combinations excl. psycholeptics N 02 BE 54 bucetin, combinations excl. psycholeptics N 02 BE 71 paracetamol, combinations with psycholeptics N 02 BE 73 phenacetin, combinations with psycholeptics N 02 BE 74 bucetin, combinations with psycholeptics

N 02 BG Other analgesics and antipyretics DDD Unit Adm. route N 02 BG 02 rimazolium 0. 9 g O N 02 BG 03 glafenine 0. 8 g O N 02 BG 04 floctafenine 1 g O 12 mcg P Notes N 02 BG 05 viminol N 02 BG 06 nefopam N 02 BG 07 flupirtine N 02 BG 08 ziconotide N 02 BG 09 methoxyflurane *

M 01 A ANTIINFLAMMATORY AND ANTIRHEUMATIC PRODUCTS, NON -STEROIDS M 01 AA Butylpyrazolidines M 01 AB Acetic acid derivatives and related substances M 01 AC Oxicams M 01 AE Propionic acid derivatives M 01 AG Fenamates M 01 AH Coxibs M 01 AX Other antiinflammatory and antirheumatic agents, non-steroids

M 01 AA Butylpyrazolidines DDD Unit Adm. route M 01 AA 01 phenylbutazone 0. 3 g O+P+R M 01 AA 02 mofebutazone 0. 75 g O+P M 01 AA 03 oxyphenbutazone 0. 3 g O+R M 01 AA 05 clofezone 0. 6 g O+R M 01 AA 06 kebuzone Notes

M 01 AB Acetic acid derivatives and related substances DDD Unit Adm. route M 01 AB 01 indometacin 0. 1 g O+P+R M 01 AB 02 sulindac 0. 4 g O+P+R M 01 AB 03 tolmetin 0. 7 g O+R M 01 AB 04 zomepirac 0. 3 g O M 01 AB 05 diclofenac 0. 1 g O+P+R M 01 AB 06 alclofenac 1. 25 g O+R M 01 AB 07 bumadizone 0. 4 g O M 01 AB 08 etodolac 0. 4 g O M 01 AB 09 lonazolac 0. 6 g O 0. 12 g O M 01 AB 15 ketorolac 30 mg O+P M 01 AB 16 aceclofenac 0. 2 g O 0. 1 g O Notes M 01 AB 10 fentiazac M 01 AB 11 acemetacin M 01 AB 12 difenpiramide M 01 AB 13 oxametacin M 01 AB 14 proglumetacin M 01 AB 17 bufexamac M 01 AB 51 indometacin, combinations M 01 AB 55 diclofenac, combinations Refers to diclofenac

M 01 AC Oxicams DDD Unit Adm. route M 01 AC 01 piroxicam 20 mg O+P+R M 01 AC 02 tenoxicam 20 mg O+P+R M 01 AC 05 lornoxicam 12 mg O+P+R M 01 AC 06 meloxicam 15 mg O+P+R M 01 AC 04 droxicam Notes

M 01 AE Propionic acid derivatives DDD Unit Adm. route M 01 AE 01 ibuprofen 1. 2 g O+R M 01 AE 02 naproxen 0. 5 g O+R M 01 AE 03 ketoprofen 0. 15 g O+P+R M 01 AE 04 fenoprofen 1. 2 g O M 01 AE 05 fenbufen 0. 6 g O M 01 AE 07 suprofen 0. 4 g O M 01 AE 08 pirprofen 0. 8 g O M 01 AE 09 flurbiprofen 0. 2 g O+R M 01 AE 11 tiaprofenic acid 0. 6 g O+R M 01 AE 12 oxaprozin 0. 9 g O 0. 8 g O 75 mg O+P M 01 AE 06 benoxaprofen M 01 AE 10 indoprofen M 01 AE 13 ibuproxam M 01 AE 14 dexibuprofen M 01 AE 15 flunoxaprofen M 01 AE 16 alminoprofen M 01 AE 17 dexketoprofen M 01 AE 51 ibuprofen, combinations M 01 AE 53 ketoprofen, combinations Notes

M 01 AG Fenamates DDD Unit Adm. route M 01 AG 01 mefenamic acid 1 g O M 01 AG 02 tolfenamic acid 0. 3 g O+R M 01 AG 03 flufenamic acid 0. 5 g O Notes M 01 AG 04 meclofenamic acid M 01 AH Coxibs DDD Unit Adm. route M 01 AH 01 celecoxib 0. 2 g O M 01 AH 02 rofecoxib 25 mg O M 01 AH 03 valdecoxib 10 mg O M 01 AH 04 parecoxib 40 mg P M 01 AH 05 etoricoxib 60 mg O M 01 AH 06 lumiracoxib 0. 1 g O Notes

M 01 AX Other antiinflammatory and antirheumatic agents, non-steroids DDD Unit Adm. rout e M 01 AX 01 nabumetone 1 g O M 01 AX 02 niflumic acid 0. 75 g O M 01 AX 04 azapropazone 0. 75 g O M 01 AX 05 glucosamine 1. 5 g O M 01 AX 07 benzydamine 0. 15 g O+R M 01 AX 12 glucosaminoglycan polysulfate 50 mg P M 01 AX 13 proquazone 0. 9 g O+R 0. 2 g O M 01 AX 14 orgotein M 01 AX 17 nimesulide M 01 AX 18 feprazone M 01 AX 21 diacerein M 01 AX 22 morniflumate M 01 AX 23 tenidap M 01 AX 24 oxaceprol M 01 AX 25 chondroitin sulfate M 01 AX 68 feprazone, combinations Notes

Acetylsalicylic A 01 AD 05 acetylsalicylic acid B 01 AC 06 acetylsalicylic acid 1 tablet “O” Independent of strength C 10 BX 01 simvastatin and acetylsalicylic acid C 10 BX 02 pravastatin and acetylsalicylic acid M 01 BA 03 acetylsalicylic acid and corticosteroids yok ancak 4 g N 02 BA 01 acetylsalicylic acid 3 g analgesic N 02 BA 51 acetylsalicylic acid, combinations excl. psycholeptics N 02 BA 71 acetylsalicylic acid, combinations with psycholeptics

İbuprofen C 01 EB 16 ibuprofen 30 mg p (Other cardiac preparations) G 02 CC 01 ibuprofen (Antiinflammatory products for vaginal administration) M 01 AE 01 ibuprofen 1. 200 mg O+R (Antiinflammatory and antirheumatic products, non-steroids) M 01 AE 14 dexibuprofen 800 mg M 01 AE 51 ibuprofen, combinations

İbuprofen içeren ilaçlar 400 mg M 01 AE 01 800 mg M 01 AE 01 10 mg C 01 EB 16 Oral 400 mg x 20 tablet= 4, 03 TL

Kiralite (Chirality) n n n n Asimetrik karbon (molekül) 2 optik izomer (enantiomer) S-R formu. Ör: Sulindak’ın her 2 enantiomeri aynı Aİ etkiye sahip İbuprofen, Ketoprofen, Fenoprofen, Naproksen, Flurbiprofen’in S enantiomeri etkili Naproksen pür S formu olarak pazarlananlardan birisi. Diğerleri razemik karışım (her 2 enantiomeri içerir) İbuprofen’in %60’ı R formundan S formuna döner (prodrug). (deksibuprofen Türkiye’de mevcuttu…)

Analjezik olarak NSAİİ’lar

KLİNİK OLARAK AĞRI • AKUT • KRONİK ŞİDDETİ • Hafif • Orta • Şiddetli • Çok şiddetli TEDAVİ SÜRESİ • Tek doz • 1 Kür • Uzun süreli Özel ağrılar: • Baş ağrısı • Migren • Cluster • Dismenore • Angina-MI • RA • OA • Diş çekimi

NSAID’s n n n n n İbuprofen Naproksen Fenbufen Fenoprofen Flurbiprofen Ketoprofen Sulindak Tenoksikam Tolfenamik asit Tolmetin Na+ Ketoralak Tiaprofenamik asit Azapropazon Benzidamin Diklofenak Aseklofenak Diflunisal Fenilbutazon n İndometazin Lornoksikam Mefenamik asit Nabumeton Nimesulid Piroksikam Aspirin Parasetamol Metamizol (dipyrone) Oksaprozin n COX-2 selektifler n n n n Rofekoksib Selekoksib Lumirakoksib Meloksikam Etodalak

TİCARİ PREPARAT ÖRNEKLERİ Asetil Salisilik asit (Aspirin) n 80, 100, 150, 300, 450, 500 mg’lık dozları n 12 farklı firma üretiyor n Kombinasyonları n n + Na. HCO 3 + sitrik asit + kafein + C vit + Kodein fosfat + kodein Parasetamol n 50, 80, 100, 125, 160, 250, 500, 650 mg’lık dozları n 33 farklı firma üretiyor n Kombinasyonları n + Kafein + Metamizol + Ergotamin tartarat + Kodein + siklonyum bromür + Propifenazon n + Kafein n n Metamizol n 50, 125, 250, 500, 1000, 2500 mg’lık dozları n 12 farklı firma n Kombinasyonları

Grip ilaçları/grip çayları n n n Analjezik/antipiretik (genellikle parasetamol) Oral dekonjestan (genellikle psödoefedrin) Antitussif (genellikle kodein veya dekstrometorfan) Antihistaminik (. . . -sinus) antiallerjik Ekspektoran

ENDİKASYONLARI n n n Ateş tedavisi Romatolojik hastalıklar dahil inflamasyon tedavisi Kanser, kolik, başağrısı dahil birçok ağrılı durumlar Miyokard infarktüsü profilaksisi (düşük doz aspirin) Kolon kanseri profilaksisi ? ? ? Alzheimer profilaksisi ? ? ? Endikasyon Ø

FARMAKOEPİDEMİYOLOJİ n n n n Reçete edilen ilaçların % 10’u (A. B. D. ’de her yıl 60 milyon NSAİ ilaç reçetesi yazılmakta) (! OTC hariç) 17 milyon Amerikalı devamlı NSAİ ilaç kullanmakta Yaşlı populasyonun yaklaşık % 20’si düzenli olarak kullanmaktadır (Yaşlılara, gençlere göre 3. 6 kez daha fazla reçete yazılmakta). Raf üstü ilaçların (OTC) büyük bir çoğunluğu bu gruptan (A. B. D. ’de OTC analjezik kullanımı yıllık 3 milyar dolar) Reçeteli NSAİ ilaç kullanımı yıllık 2. 3 milyar dolar (1993) ve her yıl % 11 artmakta NSAİ ilaç advers etkisine bağlı (GİS) 20. 000 ölüm/yıl OTC: Tam doz (500 mg) parasetamol, Aspirin, düşük doz ibuprofen (200 mg) ve düşük doz naproksen (250 -275 mg)

Türkiye verisi n n n 2006 yılında yalnız analjezik (N 02): 111 milyon kutu, 145 milyon TL 2007 yılında yalnız analjezik (N 02): 115 milyon kutu, 198 milyon TL 2006 yılında yalnız antiromatik (M 01): 105 milyon kutu ~500 milyon TL 2007 yılında yalnız antiromatik (M 01): 130 milyon kutu ~500 milyon TL Tüm ilaçlar: 2006 15 milyar TL, 2007 17 milyar TL

SINIFLANDIRMA n n n Kimyasal gruplarına göre Etkinliklerine göre (analjezik-antipiretikanti-inflamatuvar) Siklooksijenaz (COX) enzim inhibisyonu selektivitesine göre n n COX-1 selektif COX-2 selektif Nonselektif COX-3 etkili ? ? ?

COX SELEKTİVİTESİ 1 - COX-1 SPESİFİK Ø ASPİRİN (düşük doz) VALERİL-SALİSİLAT Ø Ø İNDOMETAZİN, KETOPROFEN İBUPROFEN, ASA, ASEMETASİN Ø NAPROKSEN, PİROKSİKAM (? ), DİKLOFENAK (? ) Ø MELOKSİKAM, NİMESULİD, ETODOLAK, DUP 697 Ø Ø SELEKOKSİB, ROFEKOKSİB L-745, 337 Ø METAMİZOL, PARASETAMOL Ø 2 - COX-1 SELEKTİF 3 - COX NON SELEKTİF 4 - COX-2 SELEKTİF 5 - COX-2 SPESİFİK 6 - COX-3 SELEKTİF (? )

PG teorisi dışında teoriler ve bulgular n n n Na+salisilat: anti-inflamatuvar ancak PG sentezini inhibe etmiyor. Aspirin ve Na+salisilat umbilikal vende endotel hücresinde siklooksijenaz m. RNA ekspresyonunu azaltıyor (normal dozun altında). Esansiyel yağ asidi yetersizliğinde (PG: pro-anti inf) n n n inflamasyonun eksüdatif komponenti azalmış Proliferatif komponenti abartılmış olarak bulunuyor Aspirin tavan etkisi: anti-inflamatuvar etkisi için daha yüksek olması.

ETKİ MEKANİZMASI n n n Prostaglandin sentez inhibisyonu (COX inhibisyonu): Santral veya periferal Lökotriyen sentezi Süperoksit oluşumu Lizozomal enzim salıverilişi Nötrofil ve lenfosit fonksiyonları Nitrik oksit (NO) sentezi

Diğer sınıflandırmalar n. Antiinflamatuvar etkili olanlar/olmayanlar n. Antipiretik olarak kullanılanlar/kullanılmayanlar n. Parenteral formu olanlar/olmayanlar

FARMAKODİNAMİK ÖZELLİKLER n n n Analjezik Anti-inflamatuvar Antipiretik RUHSATLANDIRMA endikasyonları neler?

KISA-UZUN T 1/2 OLANLAR Avantaj ? : n Çabuk kararlı duruma ulaşır (ör: piroksikam 1 hafta, naproksen 2 gün, metamizol 1 gün) n Analjeizk-antipiretik-antiinflamatuvar? ? ? Dezavantaj ? : n Dozlama aralıkları sıktır (ör: piroksikam günde 1, naproksen günde 2, metamizol günde 3 -4)

SİNOVYA İLAÇ KONSANTRASYONU İnflamatuvar romatizmal hastalıklarda etki yeri sinovya membranıdır. Sinovya ilaç konsantrasyonu, membran konsantrasyonu hakkında öngörü sağlar. Plazma-sinovya ilaç konsantrasyonu ilişkisi: Tenoksikam t 1/2; 60 saat İbuprofen t 1/2; 2 -3 saat Dalgalanma hızlı metabolizmayavaş difüzyon plazma - - - sinovya

Advers etki özelliklerine göre

ADVERS ETKİLERİ

ADVERS ETKİLER n n n Dünyada en sık bildirilen advers etkiler bu gruba aittir. Bildirilen tüm advers etkilerin % 25’i NSAİ ilaçlara bağlıdır. Yaşlı hasta populasyonu özellikle GİS, renal, SSS ve hematolojik advers etkilerden daha çok etkilenir. n NSAİ ilaç klirensinin azalması ve/veya doku duyarlılığının artması

GİS ADVERS ETKİLERİ n En sık karşılan advers etkiler: n. Dispepsi n. Epigastrik ağrı n. Bulantı Düzenli olarak NSAİ ilaç alanların % 20 -30’nun karşılaştığı sorunlardır.

GİS kanaması n n Akut mukoza hasarı: 1 -2. haftada gelişir Ülser kanamalar gnl 3. aydan sonradır. 1 -3 g/gün aspirin alanların %50 -70’de 26 ml kan kaybı söz konusu. Aktif ülseri olanlarda tek doz dahi kanamalara neden olabilir.

GİS etkileri Risk grupları: n Kadın n Yaşlı n Ülserojenik ilaç kullanımı (kortikosteroidler, kolşisin) n Alkol n Sigara n H. Pylori enfeksiyonu

GİS ADVERS ETKİLERİ GİS advers etkilerden korunmak için (kronik uygulamada): n Tedavi öncesi H. pilori eradikasyonu n Yiyecekler ile birlikte alınması n Antiasitlerle birlikte alınması n H 2 reseptör (ör: famotidin) blokerleri ile birlikte alınması n H+-K+ pompa inhibitörleri (ör: omeprazol) ile birlikte alınması n Prostaglandin (PGE 1) analogları (ör: mizoprostol %50 -90 azalma) ile beraber alınması n COX-2 selektif ajanların riskli gruplarda tercih edilmesi n NO-NSAİ ilaçlar şeklinde alınması (denemeler devam ediyor)

RENAL ADVERS ETKİLER Renal fonksiyonları 2 yönde etkiler: n Fonksiyon (GF hızı azalması, akut böbrek yetmezliği, sıvı-elektrolit düzensizliği) n Doku hasarı (akut interstisyel nefrit, papiller nekroz, akut tübüler nekroz, kronik böbrek yetmezliği) n Furosemid ve benzeri diüretikler ile etkileşerek antihipertansif etki azalır. Na+ - su tutulumu

RENAL ADVERS ETKİLER NSAİ ilaç aracılı Na+, su tutulmasına bağlı ödem, NSAİ ilaç alanların %25’inde bazal sağlık koşulları ve yaşa bağlı olarak gelişebilmektedir (bireyler arası farklılık). Risk Faktörleri: n n n n Yaş Böbrek yetmezliği Diabet ACE inh. ile beraber kullanılmaları K+ tutucu diüretikler ile birlikte kullanılmaları Siklosporin ile birlikte kullanılmaları

HEMATOLOJİK ADVERS ETKİLER n n n Anemi (genellikle fark edilmeyen küçük GİS kanamalar nedeniyle) Aplastik anemi (fenilbutazon ile oluşan aplastik anemi riski yaşlı kadınlarda 1/30. 000). Trombosit COX-1 (tromboksan sentetaz) inhibisyonu ile trombosit adezyonunu ve aggregasyonunu bozar (kanama zamanı uzar, aspirin ile irreversible inhibe eder; kanama zamanı 10 -12 gün boyunca uzamış kalır). Aspirin yüksek dozda puhtılaşma faktörlerinden 7 -9 -10 ve fibronojenin sentezini azaltır. Trombositopeni (fenilbutazon ve indometazin ile ölümcül olgular bildirilmiştir). Agranülositoz (öz. pirazolon grubu ör: metamizol)

NÖROLOJİK ADVERS ETKİLER n n n n Kognitif disfonksiyonlar Konfüzyon Somnolans Davranış bozukluğu Aseptik menenjit (ibuprofen, sulindak, öz. SLE hastaları) Baş ağrısı (özellikle migren hastalarında) Psikotik reaksiyonlar (sulindak ve indometazin) En fazla suçlanan ajanlar: indometazin, naproksen ve ibuprofen

HEPATİK ADVERS ETKİLER n n n Ciddi hepatotoksisite nadirdir. Antiinflamatuvar dozlarda aspirin ile hafif ve asemptomatik reversible karaciğer fonksiyon bozukluğu hastaların %50’sinde görülür. Genellikle tedavinin 1. haftasında ortaya çıkar. Daha ciddi hepatotoksisite özellikle çocuklarda Reye sendromunun bir parçası olarak ortaya çıkmış, Aspirin’in pediatrik yaş grubunda antipiretik olarak kullanımı sınırlandırılmıştır.

HEPATİK ADVERS ETKİLER n n n Fenilbutazon fatal seyredebilen ciddi hepatotoksisite yapabilmektedir. Hepatotoksisitesi göreceli olarak yüksek olan ajanlar, “sulindak ve diklofenak”tır. JRA ve SLE olan hastalarda hepatotoksisite görülme oranları daha yüksektir. Nimesulid son dönemde ciddi hepatotoksisite nedeniyle ruhsatı askıya alınan bir ilaçtır. Ancak spontan advers etki bildirimi ile tespit edilen oranlar, vaka kontrol çalışmasında bulunamamış ve ilacın kullanımı serbest bırakılmıştır (yaş kısıtlaması ile birlikte). Lumirakoksib bu etki nedeniyle çekildi.

KARDİYOVASKÜLER ADVERS ETKİLER n n n Hipertansiyonlu hastalarda özellikle kan basıncını yükseltebilirler. İndometazin bu konuda en fazla etkileşebilen ajandır. Kronik kullanımda antihipertansif ajanların etkisini antagonize edebilirler. “Kalp yetmezliğini ağırlaştırabilir” konusu tartışmalıdır. Koroner arter hastalığı-MI

PULMONER ADVERS ETKİLER n n n Astım hastalarına NSAİ ilaç reçete ederken çok dikkat edilmelidir. Aspirin aracılı bronkospazm, çok ciddi ve ölümcül seyredebilir. Genellikle bu hastaların nazal polipleri vardır. Bütün NSAİ ilaçlar, aspirin aracılı bronkospazm hastalarında kontrendikedir. Selektif COX-2 inhibitörlerinin etkisi henüz bilinmemektedir. Son araştırmalarda LTC-4 birikmesinin rolü olduğu düşünülmektedir.

DERMATOLOJİK ADVERS ETKİLER n n n Deri döküntüleri nadirdir. Eritema multiforme gibi ciddi reaksiyonlar bildirilmiştir. Fotosensitivite oluşturabildikleri bildirilmiştir.

KARTİLAJ ÜZERİNE ADVERS ETKİ Glikozaminoglikan sentezini bozarak: n Uzun süreli NSAİ ilaç tedavisi ile, tedavi amacına ters olarak kartilaj fonksiyon bozukluğu oluşturabildikleri bildirilmektedir. n Daha potent COX inhibitörlerinin, daha fazla hasara neden oldukları bildirilmiştir. n Kartilajda COX-2 ekspresyonunun daha fazla olması nedeniyle COX-2 selektif inhibitörlerin daha zararlı olabileceği düşünülmektedir.

NSAİDs CİDDİ ADVERS ETKİLER n n n n n Mide kanaması (peptik ülser kanama-perforasyon) Kalp yetmezliği (latent kalp yetmezliğinin şiddetlenmesi) Kalp krizi (koroner arter hastalığı olanlarda) Kan basıncı artışı (Hipertansiyon tedavisi ile antagonizma) Beyin-damar tıkanmaları, kanamaları (stroke=inme) Böbrek yetmezliği (Böbrek hastalığı olanlarda daha belirgin olarak) Kan hücrelerinde düşme (anemi, lökopeni, agranülositoz) Karaciğer hasarı (enzim artışı-hepatik yetmezlik) Hayati tehlike yaratacak allerjik reaksiyonlar Astım atakları (astım hastalarında daha sık olarak)

Comparative Safety Evaluation of Non-narcotic Analgesics

Antipiretik olarak NSAİİ’lar

ANTİPİRETİK İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMASI ENDOJEN PİROJENLER n İnterlökin 1β n TNFα n İnterlökin 6 n İnterferon gama-beta Kan-beyin bariyeri: 3. ventrikül önünde organum vasculosum’da açık. Dolaşımdaki pirojenler buradan preoptik alandaki nöron-astrositmikroglia hücrelerinden Prostaglandinler (öz. PGE 2) salgılatarak hipotalamusta preoptik bölgede bulunan termoregülator merkezi (termostat) daha yüksek sıcaklıklara set eder (ayarlar).

ANTİPİRETİKLER Yükseltilmiş (ayarlanmış) vücut sıcaklığını PG sentezini inhibe ederek normale döndürür. n VD ve terleme ile ısı kaybı ! Sıcak çarpması gibi termostat üzerinden olmayan vücut sıcaklığı değişimlerine etki etmez ! n COX-3: COX-1’in SSS’ne özgü splice varyantı Parasetamol- Metamizol’ün antipiretik etkisi?

TEDAVİ YAKLAŞIMI n n n Destek tedavisi Antipiretik farmakoterapi Ateşe yol açan nedene yönelik özgün tedavi

Destek tedavisi n n n Ortam sıcaklığının ayarlanması Hastaya ince ve sıkı olmayan giysiler giydirilmesi Bol sıvı verilmesi Yeterli kalori alımının sağlanması Antipiretikler etkisiz ise ılık su ile pansuman, banyo gibi ateş düşürücü tedbirler

Antipiretik tedavi Sıklıkla kullanılan ajanlar n Aspirin (çocuklarda viral enfeksiyonlarda kontrendike) n Parasetamol (Asetaminofen) n İbuprofen n Metamizol n Nimesulid (12 yaş altı kontrendike)

SORULAR n n Bu ajanların dışında diğer NSAI ilaçlar niçin antipiretik olarak kullanılmıyor veya kullanılabilirler mi? Her ateş olgusunda antipiretik kullanılmalıdır?

ASPİRİN Analjezik, antiinflamatuvar, antipiretik, antitrombositik (antiagregan) etkili Doz: Analjezik: n 0, 5 -0, 75 g her 4 -6 saatte bir tekrarlanır. Günlük toplam doz 4 g’ı geçmemelidir. Antiinflamatuvar: n 3. 5 -5. 5 g/gün (4 -5 defada) (Romatoid artrit tedavisinde) Antitrombositik etki: n 80 -325 mg/gün (tek doz veya gün aşırı) Antipiretik etki: n 30 -65 mg/kg/gün (4 -6 defada)

ASPİRİN (devam) !!! 12 yaşın altındaki çocuklarda “Reye sendromu” gelişme olasılığı nedeniyle kullanılmamalıdır. !!! 12 yaşın üstündeki ergenlerle yetişkinlerde su çiçeği ve influenza gibi viral infeksiyonlarda kullanılmaması önerilmektedir. n

PARASETAMOL (ASETAMİNOFEN) n n Analjezik, antipiretik etkili Periferik dokularda prostaglandin sentezini inhibe etmemekle birlikte beyinde prostaglandin sentezini inhibe ettiği ve bu mekanizmayla analjezik, antipiretik etki oluşturduğu kabul edilmektedir.

PARASETAMOL (ASETAMİNOFEN) Analjezik, antipiretik etki için doz: n Ergen ve erişkinlerde: 500 -1000 mg (Gerekirse 4 -6 saatte bir tekrarlanır. Günlük maksimum doz 4 g olarak kabul edilir) n Çocuklarda doz: 50 -60 mg/kg/gün (Bölünmüş dozlarda 4 -6 saat arayla) n En ciddi advers etki: Doz bağımlı akut karaciğer nekrozu. Mutad tedavi dozlarında görülmez. n Bir alımda 10 g veya daha yüksek dozlarda alındığında görülür. Bir alımda 20 g dozun üzerinde alınırsa ölüm olasılığı artar. Çocuklar parasetamolün hepatotoksik etkisine, erişkinlere göre, daha dayanıklıdır.

İBUPROFEN n n n Analjezik, antiinflamatuvar, antipiretik etkili. “Fenilpropionik asit” türevi NSAİi. Analjezik, antipiretik etki için doz: Ergen ve erişkinlerde: 200 -400 mg (Bu doz 6 -8 saatte bir tekrar edilebilir, ideali günde 3 kez) OTC max. günlük doz: 1. 200 mg, özel durumlarda 3. 200 mg. Çocuklarda doz: 20 -40 mg/kg/gün (bölünmüş dozlarda 6 -8 saat arayla) Advers etkileri: NSAİİ’lerin ortak yan etkileri ibuprofen’de de görülür. Özellikle NSAİi’larda görülen gastrointestinal advers etkiler, ibuprofen ile daha az görülür (rölatif !).

NİMESULİD Analjezik, antiinflamatuvar, antipiretik etkili. n Analjezik, antipiretik etki için doz: Ergen ve erişkinlerde: 100 mg (Bu doz 12 saatte bir tekrar edilir) 12 yaşın altında kontrendike n

NAPROKSEN ? Naproksen sodyum- Naproksen fark? n Ağrı, inflamasyon, akut gut, baş ağrısı, dismenore. DOZ: n Ağrı, inflamasyon: 0, 5 -1 g/2 veya tek doz 1 g. JRA’de 5 yaşın üzerinde 10 mg/kg 2 dozda. n Akut gut’ta ilk doz 750 mg, sonra nöbet geçene kadar 8 saatte bir 250 mg. n Çocuklarda 16 yaşın altında kullanılması tavsiye edilmez. n

METAMİZOL SODYUM (DİPİRON) n n n n Analjezik, antipiretik, antispazmodik etkili Analjezik, antipiretik etki için doz: Ergen ve erişkinlerde: 500 -1000 mg (Bu doz 4 defa tekrar edilebilir) Toplam 4 -6 g’ı geçmemelidir. Çocuklarda doz: 250 -375 mg (1 -4 defa, 6 -14 yaş) 50 -150 mg (1 -4 defa, 4 ay-5 yaş) Oral, i. v. , i. m. rektal uygulama mümkün En ciddi advers etkisi: Kemik iliği depresyonu, agranülositoz. Hızlı i. v. uygulamada psödoanaflaktik şok

Tüm NSAİİ’lar için verilen resmi uyarılar Aspirin, parasetamol, metamizol hariç!!!

Riskler n n n NSAİ ilaçlar kalp krizi ve inme oluşma (riski) şansını artırır. Bu şans uzun süreli kullanımda veya önceden kalp hastalığı olanlarda daha yüksektir. (Hariç: ? ) By-pass olarak bilinen (koroner arter bypass cerrahisi) kalp ameliyatı öncesi veya sonrası kesinlikle kullanılmamalıdır. NSAİ ilaçlarla tedavinin herhangi bir dönemde mide veya barsakta ülser veya kanamaya neden olabilir. Bu ülser veya kanamalar herhangi bir belirti olmadan da ortaya çıkabilir ve öldürücü olabilir.

Riskler n Ülser veya kanama oluşma riski aşağıdaki durumlarda artabilir: n n n Kortikosteroid (kortizon-kortizol olarak bilinen ilaçlar) veya antikoagülan (kan sulandırıcı olarak bilinen ilaçlar) ilaçlar ile birlikte kullanımı Uzun süreli NSAİ ilaç kullanımı Sigara içmek, Alkol içmek Yaşlı hastalar Yetersiz sağlık koşullarında yaşamak

Risk azaltma yöntemi NSAİ ilaçlar uygun ve etkili olan EN DÜŞÜK DOZ ve EN KISA SÜRE boyunca kullanılmalıdır.

Anti-inflamatuvar olarak NSAİİ’lar

İnflamasyon İnflamatuvvar yanıtta artan mediatörler: n Siklooksijenaz ürünleri (PG, PGI 2, TXA 2) n Lipooksijenaz ürünleri (LTB 4, C 4, D 4 E 4) n RA’da RF

Salisilatlar n n n n En çok kullanılan grup İçlerinde en sık kullanılan: asetil salisilik asit: ASPİRİN Oral ve i. v. formu var i. v. formu lizin aspirin: Türkiye’de yok Diğer NSAİ ilaçlardan farkı: Siklooksijenaz’ı irreversible asetilliyor: “antiagregan etki” tromboksan sentetaz: etki süresi 9 -12 gün. Diğer NSAI ilaçlar 2 saat önceden alınırsa bu etki maskelenebilir? : aynı bölgeye bağlanmaktan. in vitro ortamda salisilattan 10 kat güçlü olarak COX inh. in vivo ortamda bu düzey sadece 3 kat. COX-1 selektivitesi yüksek düşük dozda COX-1 spesifik etki.

Farmakokinetik n n n Mide p. H’sında noniyonize olması dolayısıyla bir kısmı emilebilir. Etkinin başlaması bu nedenle hızlı 20 dakika (Na. HCO 3 ile daha da hızlandırılabilir). Enterik kaplı olanların etkisi uzun sürede çıkar daha uzun sürer. GİS etkileri rölatif olarak daha düşük. Kc’de hidrolize edilir. Salisilata döner. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır %80. Aşırı dozlarda metabolizma doygunluğa ulaştığından 0° kinetik ile metabolize/elimine edilir.

Kullanıldığı Endikasyonlar n n n n n Antiagregan 80 -325 mg Analjezik max: 4 g Antipiretik Antiinflamatuvar max: 3. 5 -5. 5 g Romatik ateş: Kardit yoksa 1 hafta süreye kan monitorizasyonu veya entoksikasyon belirtisi (tinnitus) ortaya çıkana kadar 100 -125 mg/Kg/gün (5 -8 g arasında) Letal doz: 20 g. Kawasaki hastalığı endikasyon dışı Radyasyona bağlı diare tedavisi: endikasyon dışı Kolonda polipozis, kolorektal kanser azaltıyor? : endikasyon dışı Alzheimer riskini azaltıyor: endikasyon dışı

Sodyum salisilat n n n Daha çok enterik kaplı formları kullanılır. Akut ağrıda kullanılmaz (etki başlama zamanı). Romatoid ateşte aynı dozlar (10 -12 g’a kadar çıkanlar var. )

Salisilik asit n n n Solüsyon-pomad formu Ciltte keratolitik olarak kullanılır. Ciltten absorbe olabilir: toksisite oluşabilecek düzeyde.

Mesalazin (5 -aminosalisilat) n İdiyopatik inflamatuvar barsak hastalığında oral ve rektal yoldan uygulanır.

Aspirin zehirlenmesi Solunum merkezi stimüle edilir: zehirlenmede kussmaul tipi solunum (hızlı ve derin) n Respiratuvar alkaloz (Pa CO 2 düşer) n Kompanse etmek için idrarda HCO 3 - ve Na+, K+, sıvı kaybı. n Doz arttıkça solunum merkezi deprese: metabolik asidoz: damarlarda dilatasyon, dolaşım kollapsı, Tedavi n Destek tedavisi n HCO 3 replasmanı n Asetazolamid ile idrar alkalileştirme n Hiperventilasyon için sol. dep. ilaçlar kontrendike n

Aspirin zehirlenmesi Semptomlar: n Baş ağrısı n Baş dönmesi n Uyuşukluk n Görme bulanıklığı n İşitme kaybı n Kulak çınlaması n Hiperventilasyon n Bulantı – kusma - diare n Dispne n Eksitasyon n Konfüzyon n Halüsinasyon n Deliryum

Parasetamol n n n n n Analjezik- antipiretik etki aspirin ile aynı Antiinflamatuvar –antitrombositik etki pratik olarak yok Karaciğerde glükronik asit ve sülfatla konjuge edilir. Metabolitleri, böbreklerden atılır. T ½: 2. 4 saattir. Yüksek dozda 7. 3 saat (nonlineer kinetik) Solunum, hematopoetik, KVS sistem üzerine etki yok. Oral antikoagülalar ile etkileşmez. Ürik asit itrahını etkilemez. BY yemeklerden etkilenir (aç karnına daha etkili) Oral, i. v. ve rektal farmasötik formları var

Akut karaciğer toksisitesi n n n K. c. ’de oksidasyon sonucu N-asetilbenzokinonimin açığa çıkar ve k. c hasarı yaratır. İlk 24 saatte: bulantı-kusma karın ağrısı K. c. yetm. bulguları: 2 -3 günde Tek doz 20 g’ın üzerinde mortalite artıyor. TDV: n n destekleyici Glutatyon ve sistein prkürsörleri: N-asetil sistein (ilk 8 -10 saatte i. v. infüzyon. 16. saatten itibaren etkililiği düşer. )

KLİNİK DURUMLAR n n n Her gün düzenli baş ağrısı olduğunu ifade eden hasta gerilim tipi baş ağrısı tanısı alıyor. Migren: Ayda 3 -4 kez gelen yarım baş ağrısı. Detaylı anamnez sonrası Migren kriterleri ile uyumlu bulunuyor. Osteoartrit: tanı almış hastanın ağrıları var. Herhangi bir ilaç kullanmıyor. Osteoartrit: tanı almış hastanın ağrıları için parasetamol kullanıyor. Ağrılarında artış var. Eklemde hassasiyet ve şişlik mevcut. Nonspesifik karın ağrısı ile acil servise gelen hasta Kolik ağrısı ile acil servise başvuran hasta Şiddetli bulantı-kusma ile seyreden kolik tarzı ile gelen hasta. Kanser kemoterapisi alan ve aynı zamanda şiddetli ağrısı olan hasta. Acil servise sedyede getirilen hastanın tanısı paravertebral spazm 2 yaşında otitis media tanısı alan ve ağrı nedeniyle huzursuz, ağlayan hasta. Anjina pektorisi olan hasta Baş ağrısı: (ramazan ayında-oruç tutarken şiddetli baş ağrısı oluyor)

NASIL SEÇİLİR? n n Etkililik (klinik araştırma) Güvenlilik (ruhsatlanma öncesi ve SONRASI çalışmalar Uygunluk (farmasötik-farmakokinetikfarmakodinamik tüm özellikler. Kontrendikasyon) Maliyet (genellikle en belirgin fark)