Klasik Olmayan Kaltm NonMendelyen Kaltm Prof Dr Nurten

  • Slides: 59
Download presentation
Klasik Olmayan Kalıtım Non-Mendelyen Kalıtım Prof. Dr. Nurten Kara Tıbbi Biyoloji ve Genetik AD.

Klasik Olmayan Kalıtım Non-Mendelyen Kalıtım Prof. Dr. Nurten Kara Tıbbi Biyoloji ve Genetik AD. 12. 2019

Hedefler l l l Penetrans eksikliği ve değişken ekspresiviteyi açıklayabilmeli Cinsiyet etkili penetrans ve

Hedefler l l l Penetrans eksikliği ve değişken ekspresiviteyi açıklayabilmeli Cinsiyet etkili penetrans ve ekspresiviteyi Yaş-ilişkili penetrans ve ekspresiviteyi tanımlayabilmeli Transmission-ilişkili penetrans ve espressiviteyi Gen etkileşimleri ve epistazisi açıklayabilmeli Genetik heterojeniteyi tanımlayabilmeli ve örnek verebilmeli l l l l l Çoklu allelleri (Multiple allelizm) açıklayabilmeli Ortaklaşa dominantlığı tanımlayabilmeli X-inaktivasyonunu açıklayabilmeli Antisipasyon, Mozaisizm (somatik ve germline), Genomik İmprinting Uniparental dizomiyi tanımlayabilmeli Mitokondriyal kalıtımı açıklayabilmeli Epigenetik kavramını tanımlayabilmeli.

Mendel’in I. Yasası dominant bir özellik için kalıtsal karakterlerin ayrışımı, 1: 2: 1 oranı

Mendel’in I. Yasası dominant bir özellik için kalıtsal karakterlerin ayrışımı, 1: 2: 1 oranı

Mendel’in II. Yasası; dominant bir özellik için bağımsız dağılım 9: 3: 3: 1

Mendel’in II. Yasası; dominant bir özellik için bağımsız dağılım 9: 3: 3: 1

Mendelyen olmayan kalıtım pedigrisi Çocuklarda doğumsal anomaliler ve zeka geriliği, erişkinlerde kalp hastalığı, kanser,

Mendelyen olmayan kalıtım pedigrisi Çocuklarda doğumsal anomaliler ve zeka geriliği, erişkinlerde kalp hastalığı, kanser, diyabet, inme, hipertansiyon, artritis ve psikiyatrik hastalıkların kalıtımını gösteren tipik bir pedigri örneği. Koyu simgeler etkilenmiş bireylerdir.

Penetrans l Özgün bir genotip için beklenen fenotipi gösteren bireylerin yüzde oranıdır. l Bir

Penetrans l Özgün bir genotip için beklenen fenotipi gösteren bireylerin yüzde oranıdır. l Bir mutant allelin penetransı 0 -1 veya 0 %100) arasında değişir. Mutant allelin ekspresyonu fenotipte %100 ise “tam penetrans” (complete penetrans) Mutant allelin fenotipte etkisinin gözlenmemesi “eksik penetrans” (incomplete penetrans) l l

Penetrans Eksikliği ve Değişken Ekspresivite l l Dominant allelin eksik penetransı hastalığın kuşak atlamasına

Penetrans Eksikliği ve Değişken Ekspresivite l l Dominant allelin eksik penetransı hastalığın kuşak atlamasına neden olur. El ve ayak parmaklarının ayrılmasındaki malformasyonlar (sindaktili) Polidaktili Hemakromatosis eksik penetransın gözlendiği düzensizliklerdir.

Penetrans ve ekspresyonun şematik tanımlanması. Penetrans özgün bir genotip için beklenen fenotipi gösteren bireylerin,

Penetrans ve ekspresyonun şematik tanımlanması. Penetrans özgün bir genotip için beklenen fenotipi gösteren bireylerin, bu fenotipi gösteren ve göstermeyen bireylerin toplamına oranıdır.

l Örneğin polidaktili alleline sahip 42 birey incelemeye alındığında, bunlar arasında sadece 38’inde polidaktili

l Örneğin polidaktili alleline sahip 42 birey incelemeye alındığında, bunlar arasında sadece 38’inde polidaktili gözlenmiş olsun. Bu durumda penetrans 38/42= 0. 90 (%90)’ dır. Eksik penetrans ve değişken ekspresivite gözlenen polidaktili

Ekspressivite (Ekspresyon derecesi) l l l Bir genotipin bireyler arasında fenotipik ekspresyon derecesi olarak

Ekspressivite (Ekspresyon derecesi) l l l Bir genotipin bireyler arasında fenotipik ekspresyon derecesi olarak tanımlanır. Bir karakterin kendini gösterebilme (eksprese olma) derecesidir. Bir genin varlığı onun expresyonu için yeterli olmayabilir. Pek çok gende eksik penetrans ve değişken ekspresivite vardır. Bir genin penetransı ve ekspresyonunun değişkenliği başka genler (epistasis) ve çevre, etkisinden kaynaklanabildiği gibi bu değişkenliğe allelik ve lokus heterojenitesi de neden olabilir.

Epistasis ile gen etkileşimi l l Epistasis, bir genin başka bir lokustaki genin ekspresyonunu

Epistasis ile gen etkileşimi l l Epistasis, bir genin başka bir lokustaki genin ekspresyonunu baskılamasıdır. Epistatik gen baskılayan, hipostatik gen ise baskılanandır. Epistatik genler dominant veya resesif olabilirler Epistasis genler arası olabildiği gibi gen içi de olabilir

Cinsiyet etkili penetrans ve ekspresivite Cinsiyet etkili (sex influenced) karakterler otozomal genlerle kodlanırlar. Bu

Cinsiyet etkili penetrans ve ekspresivite Cinsiyet etkili (sex influenced) karakterler otozomal genlerle kodlanırlar. Bu genler bir cinsiyette daha kolay eksprese olurlar. Cinsiyetle sınırlı (sexlimited) karakterler otozomal genler ile kodlanır ve bu genlerin ekspresyonu cinsiyetle sınırlıdır. Cinsiyetle sınırlı kalıtım Mendel prensiplerine göre kalıtılır. Cinsiyet etkili kellik karakteri Genotip Fenotip Kadın Erkek BB Kel Bb Normal Kel bb Normal Meme kanseri kadın cinsiyeti ile sınırlıdır. Erkeklerde otozomal dominant bir gen ile kalıtılan ve yaklaşık 4 yaşında gözlenen erken puberte

l Yaş-ilişkili penetrans ve ekspresivite Genetik hastalıkların bir çoğu ileri yaşta fenotipik (klinik) etki

l Yaş-ilişkili penetrans ve ekspresivite Genetik hastalıkların bir çoğu ileri yaşta fenotipik (klinik) etki gösterir. Örn; Dinamik mutasyonlarla oluşan, Huntington, spinoserebellar ataksiler (SCA) l Transmission-ilişkili penetrans ve ekspressivite (Dinamik mutasyonlar) Mikrosatellit kararsızlıklarının ve antisipasyonun gözlendiği üçlü nükleotid (trinükleotid) tekrar hastalıkları transmisyon-ilişkili penetrans ve ekspressivite gösterirler. Örn; Frajil X sendromu, myotonik distrofi, Huntington, SCA’lar

ANTİSPASYON (Hastalık beklentisi) Dinamik mutasyonlarla oluşan trinükleotid tekrar hastalıklarında, kuşaklar arasında tekrar dizilerinin geçişindeki

ANTİSPASYON (Hastalık beklentisi) Dinamik mutasyonlarla oluşan trinükleotid tekrar hastalıklarında, kuşaklar arasında tekrar dizilerinin geçişindeki kararsızlık nedeniyle, hastalığın erken yaşta ortaya çıkması ve progresyonun daha hızlı olması olarak tanımlanır. 12 Mart 2009 15: 30 14

Huntington hastalarında tekrar uzunluğu ve hastalığın ortaya çıkma yaşı Ranen et al. , Am

Huntington hastalarında tekrar uzunluğu ve hastalığın ortaya çıkma yaşı Ranen et al. , Am J Hum Genet 1995, 57; 593 -602 12 Mart 2009 15: 30 15

Frajil-X sendromlu bir erkek çocuğu

Frajil-X sendromlu bir erkek çocuğu

Frajil-X sendromunun kalıtımı

Frajil-X sendromunun kalıtımı

Gen Etkileşimleri l l Farklı lokuslardaki genlerin etkileşimi ile tek bir fenotipik karakter oluşturulmasıdır.

Gen Etkileşimleri l l Farklı lokuslardaki genlerin etkileşimi ile tek bir fenotipik karakter oluşturulmasıdır. Retinitis pigmentoza (retinal dejenerasyon) iki farklı lokustaki genin heterozigot mutant alleleri ile oluşur. Lokusun biri fotoreseptör membran proteini periferini, diğeri ise fotoreseptör membran proteini ile ilişkili Rom 1 adı verilen bir proteini kodlar. Genotiplerin katkılı etkisi olarak da tanımlanmaktadır. http: //www. blindness. org/retinitis-pigmentosa l Nadir doğumsal bozukluk olan Bardet-Biedl sendromu (obezite, retinal dejenerasyon zeka geriliği, polidaktili ve genitoüriner malformasyonlar) 14 farklı gendeki mutasyon ile oluşmaktadır.

Genetik Heterojenite l l l Farklı genetik mutasyonların aynı veya benzer bir fenotip oluşturmasıdır.

Genetik Heterojenite l l l Farklı genetik mutasyonların aynı veya benzer bir fenotip oluşturmasıdır. Özgün bir fenotip birden fazla genotip ile oluşturulabilir. Örn; anemi, mental retardasyon, kanser ve cücelik genetik heterojenite gösterirler. Allelik heterojenite; Bir gen lokusundaki farklı mutasyonların (farklı alleler) aynı fenotipi oluşturmasıdır. Örn; Beta talasemi, ailesel akdeniz ateşi Lokus heterojenitesi; Farklı gen lokuslarındaki mutasyonların aynı fenotipi oluşturmasıdır. Örn; Ailesel meme kanserine neden olan BRCA 1 ve BRCA 2 gen mutasyonları. Polikistik böbrek hastalığı kromozom 4 ve 16 üzerindeki iki ayrı gen mutasyonu. Fenotipik heterojenite; Bir gen içindeki mutasyonların farklı fenotipler oluşturabilmesidir. Cystic fibrosis, Duchen ve Becker müsküler distrofiler, ailesel akdeniz ateşi.

Multiple Allelizm l l l Bir karakterin ortaya çıkmasında iki veya daha fazla allelin

Multiple Allelizm l l l Bir karakterin ortaya çıkmasında iki veya daha fazla allelin (genin) bulunmasıdır. Örn; ABO kan grubu alleleleri Çok allelli olmanın koşulları; - Genler aynı karakterin oluşmasını denetleyecek - Bir kromozom loküsünde iki veya daha fazla allel bulunacak -Kişide allellerden sadece herhangi ikisi olacak

Ortaklaşa Dominantlık l l l Bir gen çiftindeki iki allelin birlikte oluşturduğu fenotiptir. MN

Ortaklaşa Dominantlık l l l Bir gen çiftindeki iki allelin birlikte oluşturduğu fenotiptir. MN kan grubu MM> M fenotipi NN> N fenotipi MN> MN fenotipi

X-İnaktivasyonu l Dişilerde, X kromozomu üzerindeki genlerin ekspresyonu X-inaktivasyonu (Lyonizasyon) nedeniyle değişkendir.

X-İnaktivasyonu l Dişilerde, X kromozomu üzerindeki genlerin ekspresyonu X-inaktivasyonu (Lyonizasyon) nedeniyle değişkendir.

1961 Mary Lyon a) Dişi memelilerde 2 X’den biri inaktif. 14. gün embriyo. X

1961 Mary Lyon a) Dişi memelilerde 2 X’den biri inaktif. 14. gün embriyo. X kro. =İnak. X b) İnaktivasyon rastgele c) Somatik hücrelerde inaktivasyon irreversible

X-Kromozom inaktivasyonu; Xm=maternal, Xp=paternal

X-Kromozom inaktivasyonu; Xm=maternal, Xp=paternal

Mozaisizm Somatik mozaisizm Germline mozaisizm Kimerizm

Mozaisizm Somatik mozaisizm Germline mozaisizm Kimerizm

Nörofibromatoz-1 (NF 1 geni) için somatik mozaisizm. Sol tarafta göğüs ve koltuk altına doğru

Nörofibromatoz-1 (NF 1 geni) için somatik mozaisizm. Sol tarafta göğüs ve koltuk altına doğru deride gözlenen küçük nörofibromlar ve hyperpigmente açık kahverengi lekeler

Uniparental Dizomi l Uniparental dizomi (UPD), sadece bir ebeveyne ait iki homolog kromozomun (veya

Uniparental Dizomi l Uniparental dizomi (UPD), sadece bir ebeveyne ait iki homolog kromozomun (veya kromozom segmentinin) var olması, diğer ebeveyne ait aynı kromozomun bulunmamasıdır. Bazı kistik fibrozis olguları, Prader Willi ve Angelman sendromları örnek olarak verilebilir. I. İzodizomi: Bir ebeveyndeki bir kromozom çiftinden sadece birinin iki kopya olarak kalıtılmasıdır. II. Heterodizomi: Bir ebeveyndeki homolog kromozomun iki üyesinin de kalıtılmasıdır.

Uniparental dizomi (UPD) P F 1 Anne 7 A 7 B X 7 A

Uniparental dizomi (UPD) P F 1 Anne 7 A 7 B X 7 A 7 C 7 A 7 D 7 B 7 C Izodizomi Heterodizomi Baba 7 C 7 D 7 A 7 A 7 A 7 B 7 B 7 D

Genomik İmprinting l l l Hastalığın fenotipik ekspresyonunun, bazı genetik hastalıklarda, aynı mutant allelin

Genomik İmprinting l l l Hastalığın fenotipik ekspresyonunun, bazı genetik hastalıklarda, aynı mutant allelin anneden veya babadan kalıtıldığına bağlı olarak değişmesidir. Memelilerde genlerin yaklaşık %1’i imprint olmaktadır. Aynı allelin anneden kalıtılanı ile babadan kalıtılanı arasındaki gen expresyonundaki farklılıklar genomik imprintingin bir sonucudur. Örn: Kromozom 15 q 11 q 13 delesyonu babadan kalıtıldığında Prader-Willi, anneden kalıtıldığında Angelman sendromu oluşur.

Prader Willi sendromu Angelman sendromu

Prader Willi sendromu Angelman sendromu

Prader-Willi and Angelman Syndromlarının etyolojileri: v Otozomal resesif (E 6 -AP ubiquitin protein ligaz

Prader-Willi and Angelman Syndromlarının etyolojileri: v Otozomal resesif (E 6 -AP ubiquitin protein ligaz geninin maternal kopyasındaki mutasyonlar AS’ye neden olur. PWS’de bir imprint gen mutasyonu gözlenmemiştir v v Genomik imprinting: 15 q 11 -13 delesyonu v AS maternal delesyonla oluşur v PWS paternal delesyonla oluşur Uniparental dizomi (UPD): v PWS anneden gelen iki adet 15 numaralı kromozom nedeniyle oluşur v AS babadan gelen iki adet 15 numaralı kromozom nedeniyle oluşur

Genomik imprinting l İnsanda kromozom 11 üzerinde imprint olmuş bir çift gen. Anneden kalıtılan

Genomik imprinting l İnsanda kromozom 11 üzerinde imprint olmuş bir çift gen. Anneden kalıtılan kromozom üzerinde Igf 2 geni ve babadan kalıtılanda ise H 19 (uzun kodlanmayanlnc. RNA) imprint olmuştur. İki gen birbirinden 90 kb uzaklıktadır.

l l l İmprinting epigenetik bir değişimdir. Epigenetik değişimler veya epimutasyonlar (metilasyon) gen ekspresyonunu

l l l İmprinting epigenetik bir değişimdir. Epigenetik değişimler veya epimutasyonlar (metilasyon) gen ekspresyonunu etkilemektedirler. İmprint olan genler çevresel sinyallere duyarlıdır. Diyet, hormonlar ve toksinler imprint işlemini etkileyerek gelecek nesillerde gen ekpresyonunu etkileyebilirler.

Mitokondriyal kalıtım

Mitokondriyal kalıtım

Mitokondriyal kalıtım Mitokondriler yumurtanın döllenme süreci dikkate alındığında çoğunlukla anne tarafından aktarılırlar. Her mitokondri

Mitokondriyal kalıtım Mitokondriler yumurtanın döllenme süreci dikkate alındığında çoğunlukla anne tarafından aktarılırlar. Her mitokondri içinde 2 ile 10 arasında değişen çembersel DNA’lar ve her biri bağımsız replikasyon ve bölünme işlemi geçirmekte olduklarından mitokondriler içinde mutant ve normal DNA dizileri olabilir. Bu durum heteroplazmi olarak adlandırılır. Aile içinde heteroplazmiden dolayı mitokondriyal mutasyonların ekspresyonu değişkendir. Myopatik sendromlar, tip II diyabet ve sağırlık, kloramfenikol direnci ve toksisitesi ile birlikte alzheimer ve parkinson hastalığında da mitokondriyal genlerin etkisinin olduğu ve 60’ın üzerinde mitokondriyal mutasyon ve bunlarla ilgili iki düzineye yakın fenotip (klinik görünüm) saptanmıştır.

EPİGENETİK l Epigenetik, DNA dizisinde bir değişiklik olmadan DNA’nın fonksiyonel modifikasyonu olarak tanımlanır. Genomun

EPİGENETİK l Epigenetik, DNA dizisinde bir değişiklik olmadan DNA’nın fonksiyonel modifikasyonu olarak tanımlanır. Genomun çevresel sinyallere verdiği yanıt olarak da tanımlayabiliriz. l Klasik kalıtımda, DNA dizisindeki farklılıklar temel alınırken epigenetik kalıtımda dizinin farklılığı değil modifikasyonu temel alınır.

EPİGENETİK DNA dizisi değişmeksizin DNA’nın metilasyonu ve histon modifikasyonu gibi değişimler ile gen ekspresyonunun

EPİGENETİK DNA dizisi değişmeksizin DNA’nın metilasyonu ve histon modifikasyonu gibi değişimler ile gen ekspresyonunun düzenlenmesi olup kalıtılabilir biyolojik mekanizmadır. Epigenetik Faktörler DNA Metilasyonu Histon modifikasyonları İmprinting Antisens RNA’lar

Epigenetik Kod l l l DNA metilasyonları ve Histon modifikasyonları epigenetik kodu oluştururlar DNA

Epigenetik Kod l l l DNA metilasyonları ve Histon modifikasyonları epigenetik kodu oluştururlar DNA dizisinde bazı bazların metilasyonu gen aktivasyonunun baskılanmasına neden olur. Histon proteinlerin asetillenmesi gen aktivasyonu, deasetilasyonu ise inaktivasyon nedenidir.

DNA Metilasyonu l l l 1975’te Robin Holliday ve Hugg tarafından tanımlanmıştır. Memeli DNA’sında

DNA Metilasyonu l l l 1975’te Robin Holliday ve Hugg tarafından tanımlanmıştır. Memeli DNA’sında sitozin nükleotidinin 5 metil sitozine dönüştürülmesi Metilasyon bölgesi Cp. G kümesindeki C nükleotidleridir. Gen kontrol mekanizması Metilasyon diziye özgündür.

Gen ekspresyonunun düzenlenmesi

Gen ekspresyonunun düzenlenmesi

Metilasyonun Kanıtları l l l X-inaktivasyonu: X kromozomlarından birinin sessizleşmesinin DNA’nın metilasyonu ile ilgili

Metilasyonun Kanıtları l l l X-inaktivasyonu: X kromozomlarından birinin sessizleşmesinin DNA’nın metilasyonu ile ilgili olduğu gösterilmiştir. Kanser- tümör baskılayıcı genlerin promoter bölgelerinin metilasyonu bu genlerin inaktivasyonuna yol açar. İmprinting

Çevre epigenetik değişimleri etkileyebilir

Çevre epigenetik değişimleri etkileyebilir

KROMATİN YAPISI Epigenetik Modifikasyon Kromatinin alt birimleri olan nükleozomlar 200 bç. uzunluktaki DNA zincirlerinin

KROMATİN YAPISI Epigenetik Modifikasyon Kromatinin alt birimleri olan nükleozomlar 200 bç. uzunluktaki DNA zincirlerinin histon proteinler ile paketlenmesiyle oluşurlar. Nükleozomlar arasındaki bağlaç DNA’ya nonhiston proteinler bağlanır.

Kromatinin nükleozom yapısı Cooper GM. , The Cell A Molecular Approach, 2000

Kromatinin nükleozom yapısı Cooper GM. , The Cell A Molecular Approach, 2000

Kromatin Modifikasyonu: Histon Asetilasyonu Lizinlerin asetilasyonu kromatin yapısının gevşemesine neden olur. Çünkü asetil gruplarının

Kromatin Modifikasyonu: Histon Asetilasyonu Lizinlerin asetilasyonu kromatin yapısının gevşemesine neden olur. Çünkü asetil gruplarının lizine eklenmesi bu amino asitlerin pozitif yükünü uzaklaştırır ve bunun sonucunda histon N-terminal ucun nukleozoma afinitesi azalır. Böylece asetillenmiş nukleozomlar transkripsiyonel olarak aktif kromozom bölgeleri ile ilişkilidir. Tersine, deasetillenmiş nukleozomlar transkripsiyonel olarak baskılanmış kromatin ile ilişkilidir.

DNA metilasyonu ve histon modifikasyon domainleri genomda farklı transkripsiyonel potansiyele sahiptirler

DNA metilasyonu ve histon modifikasyon domainleri genomda farklı transkripsiyonel potansiyele sahiptirler

Aktif ve baskılanmış gen ile ilişkili olan histon post-translasyonel modifikasyonları

Aktif ve baskılanmış gen ile ilişkili olan histon post-translasyonel modifikasyonları

II. RNA engelleme (interference) l Transkripsiyon sonrası epigenetik düzenlenme de antisens RNA oligonükleotidleri (RNA

II. RNA engelleme (interference) l Transkripsiyon sonrası epigenetik düzenlenme de antisens RNA oligonükleotidleri (RNA interference) rol oynar l Transkripsiyon sonrası ~ 20 nükleotidlik çift zincirli kodlama yapmayan (antisens) RNA’ların sentezlenen m. RNA’yı parçalayarak yaptığı gen sessizleştirme işlemidir. 53

RNA ENGELLEME-GEN SUSTURMA l Kodlama yapmayan, küçük müdaheleci RNA’lar (small interfering RNAs = si.

RNA ENGELLEME-GEN SUSTURMA l Kodlama yapmayan, küçük müdaheleci RNA’lar (small interfering RNAs = si. RNAs) 1998’de keşfedilmiştir ve RNA interferens (engelleme) de etkili moleküllerdir. Bunlar 21 -23 nükleotid uzunluğunda tek zincirli halde diziye spesifik olarak m. RNA’lara bağlanırlar ve Ribonükleaz içeren RNA-induced silencing compleksi (RISC) ile m. RNA’yı parçalarlar. l Benzer şekilde, diziye spesifik olarak m. RNA’lara bağlanan ve kodlama yapmayan mikro. RNA’lar (mi. RNAs) vardır. Bu moleküller kısa yaklaşık 20 nükleotid uzunlukta, translasyonu bloke ederler. 54

RNA INTERFERENCE (RNA ENGELLEME- GEN SUSTURMA)

RNA INTERFERENCE (RNA ENGELLEME- GEN SUSTURMA)

mi. RNA’lar

mi. RNA’lar

Hücresel metabolik yolaklarda mikro RNA’ların (mi. R’s) rolü (Xu W. , et al. 2016)

Hücresel metabolik yolaklarda mikro RNA’ların (mi. R’s) rolü (Xu W. , et al. 2016)

Kaynaklar l l l Thompson & Thompson, Tıbbi Genetik, Çeviri Editörü Prof. Dr. Ergül

Kaynaklar l l l Thompson & Thompson, Tıbbi Genetik, Çeviri Editörü Prof. Dr. Ergül Tunçbilek, 6. baskı 2005, Güneş Kitabevi, Thompson & Thompson, Nussbaum, Mc. Innes, Willard, Genetics in Medicine, 7 th edition, 2007, Saunders, Elsewier Jonathan L Haines, Margaret Pericak-Vance, Genetic Analysis of Complex Diseases. Second Edition, P: 52 -63, 2006, USA Benjamin A. Pierce, Genetics, A Conceptual Approach. Second Edition. 2001 Klug W. S. , Cummings M. R. , Spencer C. A. , Essential of Genetics. Sixth Edition, Pearson International Edition. 2007. http: //learn. genetics. utah. edu/content/epigenetics/imprinting/