CAS CLINIQUE Jean luc Meynard Service des Maladies

CAS CLINIQUE Jean luc Meynard Service des Maladies Infectieuses Hôpital Saint Antoine Paris

Monsieur M. 38 ans consulte pour flou visuel bilatéral • ATCD: syndrome dépressif • Homosexuel, conduites sexuelles à risque • Tabagisme actif (10 PA), cannabis occasionnel. Pas de toxicomanie IV. • Traitement habituel : Seropram, Lexomil

HDM • Début octobre 2016 : éruption du tronc et avant-bras non prurigineuse, spontanément résolutive. • Fin octobre 2016: flou visuel d’aggravation progressive, sans notion de fièvre et sans signes extra ophtalmologiques. • Consultation ophtalmologique révélant un œdème papillaire bilatéral avec BAV. • Novembre 2016: Hospitalisation à SAT.

Clinique – apyrexie, hémodynamique stable. Etat général conservé. – Ex cardio-pulmonaire: RAS. – Aires gg : libres. – Pas de lésions cutanéo muqueuses. – Pas de céphalées, pas de déficit SM, OM conservée, pas de syndrome pyramidal, RPM+. – NCB C 6. – BAV bilatérale sévère: voit bouger la main. Œil non rouge, indolore.

• Que faites Vous ?

Examens complémentaires • Biologie : – – NFS : Nle Ionogramme, urée, créatinine, BHC, LDH : Nl CRP = 80 mg/l EPP: hypergammaglobulinémie polyclonale • IRM cérébrale avec temps veineux : Nle. • PL : 70 éléments (87% L, 3% PNN), 1 GR. Protéinorachie=0, 85 g/l glycorachie =2, 6 mmol/l. Bactériologie: stérile, PCR virales (HSV, CMV, VZV, EBV) négatives, encre de chine négative. Pression du LCR normale. • Rx pulmonaire: Nle

Examens complémentaires • Sérologie TPHA/VDRL ++++ (TPHA = 20480, VDRL=256) • VDRL dans le LCR + • Sérologie VIH + • CD 4 = 571 (32%) PCR VIH = 1261 copies • Sérologie VHC- , VHB: vacciné. • Sérologie toxoplasmose + • PCR CMV – • PCR gono et chlamydiae négative

Au total • Neurosyphilis avec atteinte ophtalmologique révélant une séropositivité VIH devant : – Méningite lymphocytaire 3 critères – Hyperprotéinorachie – VDRL + LCR – Sérologie VIH + (WB complet), CD 4 >500

• Quel traitement ?

• Prise en charge thérapeutique : – Syphilis : péni G 24 MU/jour IV pdt 14 jours – Traitement et dépistage des partenaires

Evolution • A J+12 du ttt par péni G : absence de récupération visuelle (AV dte = 1/10 gche=2/10). • Que faites vous ?

Evolution • Ttt complémentaire par corticothérapie générale (3 bolus solumédrol 500 mg, puis 1 mg/Kg/jour avec décroissance progressive) pour une durée totale de 15 j. • A J+ 30 : récupération visuelle partielle. • A M 3 récupération quasi complète

Monsieur C. 46 ans • ATCD: • Infection VIH (2009) sous tt arv (truvada norvir prezista) • CD 4 500 , CV < 20 copies/ml • Homosexuel, conduites sexuelles à risque • Séjour au Kenya 01 - 02/2011 • 3 jours après retour apparition d’une sensation d’instabilité à la marche attribuée à la malarone , acouphènes , baisse de l’acuité auditive • Ction ORL : surdité de perception

• Que faites Vous ?

• Que faites Vous ? • Reprise de l’interrogatoire • Syphilis diagnostiquée en décembre 2010 par médecin traitant sur éruption thoracique et palmoplantaire tt par extencilline 1 inj ( VDRL 328 , TPHA 10240)

Clinique apyrexie, hémodynamique stable. Etat général conservé. Ex cardio-pulmonaire: RAS. Aires gg : libres. Pas de lésions cutanéomuqueuses. Examen neurologique : pas de paralysie oculo-motrice, pas de nystagmus, pas de syndrome méningé, troubles de l'équilibre majorés à la fermeture des yeux, prédominant vers la gauche avec un syndrome vestibulaire franc. Pas de syndrome cérébelleux. Réflexes ostéo-tendineux vifs et diffusés aux 4 membres. Pas de babinski, pas de Hoffman. – Quel diagnostic évoquez vous ? Quels examens demandez vous ? – – –

• Suspicion de neurosyphilis avec atteinte labyrintite

Examens complémentaires • Biologie : – – – – NFS : Nle Ionogramme, urée, créatinine, BHC, LDH : Nl CRP < 3 Cd 4 424 Cv < 20 cp Sérologie hépatite c négative , vacciné hépatite B et A Vdrl 16 , TPHA 20480 • PL : 11 éléments dont 2 % de neutrophiles, 80 % de lymphocytes et 17 % d'autres cellules. Pas de germe au direct ni en culture. Protéinorachie à 0, 58 g/l, glycorachie à 3, 2 mmol/l. • Vdrl + , tpha + • IRM cérébrale: L'IRM cérébrale et des rochers réalisée retrouve une arachnoïdite bilatérale localisée dans les nerfs acoustiques internes, labyrinthaux clairs et vestibulaires gauches invisibles sur la séquence flair en coupe fine. Absence de signe de méningite en dehors de méat acoustique interne.

Au total • Neurosyphilis avec atteinte cohleo-vestibulaire : – Méningite lymphocytaire 3 critères – Hyperprotéinorachie – VDRL + LCR Y penser systématiquement devant une surdité chez un patient VIH Quel traitement ?

Quel traitement ? • péni G 24 MU/jour IV pdt 14 jours • Corticoides 1 mg /kg/J • Evolution favorable avec récupération complète à M 6

SYPHILIS Introduction Manifestations ophtalmologiques Manifestations ORL Spécificités chez le VIH Facteurs de réponse au traitement

Agent pathogène • Treponema Pallidum identifié par Schaudinn en 1905 • Famille des SPIROCHETES – 3 espèces pathogènes pour l’homme • T pallidum : responsable de la syphilis vénérienne (variété S) et de la syphilis endémique non vénérienne ou béjel (variété M, Sahel et Proche-Orient) • T pertenue : responsable du Pian (Afrique Noire, Asie) • T carateum : responsable de la Pinta (Amérique centrale et du Sud)

Epidémiologie

HAS

LES TESTS • Treponemal antibody tests cannot differentiate syphilis (caused by infection with T. pallidum subspecies pallidum) from the endemic treponematoses, yaws (caused by infection with T. pallidum subspecies pertenue), bejel (or endemic syphilis, caused by infection with T. pallidum subspecies endemicum) and pinta (caused by infection with T. pallidum subspecies carateum). • Positive treponemal serology in patients from a country with endemic treponemal infection should therefore be investigated and treated for syphilis as a precautionary measure, unless they have been adequately treated for syphilis previously • An initial RPR/VDRL titre of >16 usually indicates active disease and the need for treatment, although serology must be interpreted in the light of the treatment history and clinical findings • . A RPR/VDRL titre of 16 or less does not exclude active infection, particularly in a patient with clinical signs suggestive of syphilis or where adequate treatment of syphilis is not documented.

Histoire naturelle SYPHILIS PRECOCE (<1 an) : contagieuse PHASE PRIMAIRE : chancre et adénopathie, indolore. PHASE SECONDAIRE : lésions cutanéo-muqueuses disséminées et adénopathies, ATTEINTE NEUROLOGIQUE. TPHA + J 7 -10 VDRL + J 10 -15 SYPHILIS TARDIVE (> 1 an) : non contagieuse PHASE LATENTE : tardive, diagnostic sérologique PHASE TERTIAIRE : atteinte neurologique, cutanée, vasculaire TPHA + VDRL +/- (selon ancienneté)

Neurosyphilis • Anomalies du LCR : diagnostic quand au moins 2 critères – Réaction lymphocytaire >20/mm³ (30 %) – Hyperprotéinorachie (50 %) – VDRL + (30 %), seul élément permettant d’affirmer le diagnostic MAIS SA NEGATIVITE NE PERMET PAS DE L ELIMINER – TPHA negatif excellente valeur prédictive négative • 10 % des neurosyphilis sont associés à une atteinte ophtalmologique Flood JM et al, JID 1998 • 85 % des syphilis oculaires sont associées à une neurosyphilis Levy JH et al, Retina 1989

Indications de la PL dans la syphilis • Signes neurologiques: céphalées, vertiges , accouphenes , surdite • Manifestations ophtalmologiques • Allergie à la pénicilline : mauvaise diffusion des tétracyclines empêchant de recommander ces dernières dans le traitement alternatif des syphilis tardives sans avoir vérifier la normalité du LCR • Echec clinique, sérologique, thérapeutique • VIH + ? – (pour certains auteurs mais discuté) – SI CD 4 < 350 – ET VDRL > 32

Traitement Antibiotique

Single Dose Versus 3 Doses of Intramuscular Benzathine Penicillin for Early Syphilis in HIV: A Randomized Clinical Trial • Background. – Patients coinfected with syphilis and human immunodeficiency virus (HIV) may have a slower decrease in rapid plasma reagin (RPR) titers. Currently a single dose of 2. 4 million units of intramuscular benzathine penicillin G (BPG) is recommended for the treatment of early syphilis. Som. E observational studies have suggested that this regimen may lead to high failure rates in coinfected patients. • Methods. – We conducted an open-label randomized clinical trial to compare the efficacy of single-dose and 3 -dose regimens of BPG for the treatment of early syphilis in HIV-infected individuals. RPR titers were monitored every 3 months. Treatment success was defined as a decrease in RPR titers of ≥ 2 dilutions (4 -fold) during a 12 -month follow-up period

Traitement Antibiotique

TRAITEMENT

TRAITEMENT

TRAITEMENT

Manifestations ophtalmologiques de la syphilis

Manifestations ophtalmologiques de la syphilis • Conjonctivite • Sclérite/épisclérite • Kératite interstitielle • Uvéite postérieure • Papillite • Névrite optique rétro bulbaire • Uvéite antérieure

Atteintes ophtalmologiques • Surviennent généralement lors des stades secondaires ou tertiaires, plus rarement au stade primaire. Browning DJ et al, Ophtalmology 2000. • Atteintes ophtalmologiques : – Uvéites antérieures granulomateuses ou non – Uvéites intermédiaires ou postérieures avec choriorétinite (avec aspect de choriorétinite en plaque associée ou non à une hyalite ou à des vascularites), les spirochetes pourraient être présents au niveau des plaques rétiniennes. – Neurorétinites associant un œdème maculaire et un œdème papillaire – Papillites – Maculopathies pseudovetilliformes Browning DJ et al, Ophtalmology 2000. Gass JD et al, Ophtalmology 1990.

Traitement des atteintes oculaires de la syphilis • Rétinite et névrite optique sont traitées comme neurosyphilis car rétine et nerf optique sont considérés comme prolongement du SNC. • Le traitement de l’uvéite fait débat : beaucoup la traitent comme neurosyphilis. • Place de la corticothérapie : non codifiée Corticothérapie orale ou IV peut être proposée en cas de üuvéite postérieure üSclérite üNévrite optique – Kiss S et al. Seminars in ophtalmology 2005 – Prokosch V et al. Restor Neurol Neurosci 2008

SURDITE ET SYPHILIS • Isolée ou associée à l’atteinte d’autres nerfs craniens • 4 a 5 % des syphilis au cours du VIH • Surdité brutale ou atteinte sur qq jours • Surdité de perception • Corticothérapie mal évaluée mais « surement utile » – Bien interroger les patients +++ – Le patient a été traité avec critère vdrl efficace !!

Conclusion • Ces cas cliniques confirment les données de la littérature : – Atteinte postérieure – Atteinte sévère bilatérale – Mauvaise réponse au traitement conventionnel avec nécessité d’une corticothérapie • Surdité chez patient VIH + penser au diagnostic +++ • Traitement neurosyphilis + corticoides • Pas de particularités du tt chez le patient VIH

Cas clinique 2

Mr L 24 ANS • Hospitalisé pour Polyarthrite 10 jours après une urétrite à gonocoque chez un patient de 24 ans. • Pas d’atcd notables • MODE DE VIE – Sportif de haut niveau à l'INSEP dans le tennis de table – Hétérosexuel • Histoire de la maladie • Fin février 2017 rapport oral non protégé • Qq jours après écoulement urétral purulent , brulures type « lames de rasoir » • Le 08/03/2017 consulte son médecin traitant qui lui prescrit 4 cp de zithromax plus bilan biologique • Qu auriez vous fait ?

• Ce qui a été fait – Le 09/03/2017 : hémoglobine 14, 5 g/dl, globules blancs 1 900/mm 3, PNN 9 752/mm 3, plaquettes 403 000/mm 3, CRP 15 mg/l. – Sérologie VHB : antigène HBs négatif, anticorps anti-HBs à 10 UI/l, anticorps anti-HBc négatifs. – Sérologie VHC négative. – Sérologie VIH négative. – TPHA-VDRL négatif. – Sérologie Chlamydia trachomatis négative. – Ecouvillonnage urétral : urétrite à gonocoque (résistant aux fluoroquinolones), PCR Chlamydia négative.

• Le 08/03/2017, apparition de douleurs articulaires du rachis lombaire, du 3ème orteil droit, du poignet gauche, du rachis cervical, de l'épaule gauche et du genou gauche. • Automédication avec de l'IBUPROFENE jusqu'à 5 par jour et du PARACETAMOL jusqu'à 2 par jour. • Le 15/03/2017, suite aux résultats de l'écouvillonnage urétral, reçoit sa première injection de CEFTRIAXONE 1 g. • Le 16/03/2017, il est adressé aux urgences de l'Hôpital Saint-Antoine par SOS Médecins pour majoration de ses douleurs : reçoit 10 mg d'ACTISKENAN. • Qu’auriez vous fait ?

• Aux urgences : – Fébrile à 38° 4 C, pression artérielle 139/87, fréquence cardiaque 83, saturation en O 2 96 % en air ambiant. – Réalisation d'une ponction articulaire du genou aux urgences (après une dose de ROCEPHINE) : éléments 25 000/mm 3, polynucléaires neutrophiles 76 % soit 19 000/mm 3, pas de culture à gonocoque, PCR gonocoque négative, liquide pas ensemencé sur flacon d'hémoculture. – Biologie : CRP 107 mg/l. Leucocytes 11, 23 x 10. 9/l, polynucléaires neutrophiles 8, 50 x 10. 9/l. – Hospitalise en maladies infectieuses – Qu’auriez vous fait ?

• Sur le plan infectieux : • Probable oligo-arthrite et ténosynovite gonocoque dans ce contexte d'urétrite à gonocoque récente. Augmentation de la dose de ROCEPHINE de 1 g à 2 g/jour. • Après avis des orthopédistes, il n'y a pas d'indication à laver les articulations.

• L'IRM du rachis du 17/03/2017 ne montre pas de spondylodiscite (mais un début d'atteinte corporéale). • A J 6 du traitement soit le 21/03/2017, apparition d'une cytolyse hépatique avec ASAT à 184 UI/l et ALAT 248 UI/l, (TP normal). Suspension de la ROCEPHINE dans ce contexte. • L'échographie et le bilan virologique sont normaux, ainsi que la sérologie syphilis. • Efficacité clinique partielle : le patient reste sub-fébrile, nette diminution des cervicalgies et des lombalgies, épanchement du genou stable et apparition d'un épanchement de la cheville gauche • Absence d'efficacité biologique avec augmentation du syndrome inflammatoire biologique avec CRP à 222 mg/l le 21/03/2017 contre CRP à 107 mg le 16/03/2017.

• Une nouvelle ponction du genou est réalisée le 23/03/2017 qui est négative. • Que faites vous ?

• Le 23/03/2017, reprise d'une antibiothérapie de second intention par AMIKLIN 15 mg/kg (gonocoque dans les urines résistants au CIFLOX. ) • Apyrexie à partir du 22/03/2017, baisse DE LA CRP ( 240 a 75 en 10 j) • L'AMIKLIN se révèle efficace sur les arthrites avec nette diminution des épanchements et du caractère inflammatoire du genou et de la cheville gauche. • persiste des pics fébriles modérés et bien tolérés malgré une antibiothérapie de 15 jours. • L'évolution lente du tableau clinique et biologique, atypique dans l'arthrite à gonocoque et l'atteinte initiale des petites articulations en plus des grosses articulations (acromo-claviculaire et sterno-claviculaire), l'atteinte axiale (corporéale vertébrale) ainsi que la présence d'un orteil en "saucisse" nous fait poser la question d'un téléscopage entre une arthrite à gonocoque (ténosynovite du poignet et de la cheville, arthrite du genou et de la gléno-humérale), une arthrite réactionelle et l'entrée dans un rhumatisme inflammatoire de type spondylarthropathie. • L'HLA B 27 du 24/03/2017 est positif. • Le patient est transféré le 03/04/2017 en rhumatologie où sera discuté l'introduction d'AINS.

TRANSFERT RHUMATO • Probable arthrite réactionelle et spondylarthropathie apres infection a gonocoque • Evolution favorable sous ains

Arthrites réactionnelles

• Re. A triggered by a gastrointestinal infection • Salmonella, Shigella, Campylobacter. Yersinia infections Clostridium difficile and occasionally enteropathic Escherichia coli infection. • Frequence 1à 9 % • Re. A triggered by an STI is referred to as sexually acquired reactive arthritis (SARA). • Lower genital tract infections, either urethritis or cervicitis, are most commonly associated with the condition and objective features of SARA have been reported in 0. 8– 4% of cases • The place of upper genital tract infection, such as prostatitis and salpingitis, is unresolved. A rising incidence of spondyloarthritis, including Re. A, in association with the human immune deficiency virus (HIV) has been seen in sub-Saharan Africa, although this does not appear to be the case in Caucasian populations

• Chlamydia trachomatis, • the commonest identifiablecause of non-gonococcal urethritis (NGU), has been the micro-organism most strongly linked to SARA, being identified in 35– 69% of cases, using non-nucleic acid amplification tests (NAATs). • Neisseria gonorrhoeae • has been linked with up to 16% of cases, as distinct from its role in septic, gonococcal arthritis. • Ureaplasma urealyticum • has been linked with afew cases and may be a cause of SARA in a minority. • A causal role for other genital tract pathogens and commensals is possible but there is currently insufficient evidence for evaluation.

• SARA appears to occur over 10 times more frequently in men compared to women, although under recognition in women may be a problem. • Possession of the HLA-B 27 gene increases susceptibility to SARA and is associated with increased severity of the condition.

SYMPTOMES • Onset of arthritis within 30 days of sexual contact in 88% of patients with a mean interval of 14 days between the onset of genital tract symptoms and arthritis • Pain, with or without swelling and stiffness, at one or more (usually fewer than six) joints especially at the knees, ankles and feet. The upper limb joints are much less commonly involved. The arthritis is usually asymmetrical and is inflammatory with morning stiffness and nocturnal pain • Douleur des entheses , sacroiliaques , tenosynovites possibles • Fievre 10 % • Atteintes occulaires possibles , cutanées

Traitement • Pas d effet démontré d’une antibiothérapie prolongée

BACK UP

LES TESTS • Treponemal antibody tests can be classified into: – Non-specific (cardiolipin, lipoidal, reagin or nontreponemal) tests: Venereal Diseases Research Laboratory (VDRL) carbon antigen test/RPR test. – Specific (treponemal) tests: treponemal enzymeimmunoassay (EIA) or treponemal chemiluminescentassay (CLIA); Treponema pallidum haemagglutination assay (TPHA); Treponema pallidum particle agglutination assay (TPPA), fluorescent treponemal antibody absorption test(FTA-abs), Treponema pallidum immunoblot. • Most of these tests are now based on recombinant treponemal antigens and detect treponemal Ig. G and Ig. M antibody. • T. pallidum-specific Ig. M antibody tests: antitreponemal. Ig. M EIA and immunoblot.

LES TESTS • Primary screening tests – Treponemal EIA/CLIA (preferably a test that detects both Ig. G and Ig. M) or TPPA, which is preferred to TPHA. – Request an anti-treponemal Ig. M test if primary syphilis is suspected. The clinical utility of the Ig. M test is limited by its suboptimal sensitivity and it should not be used to stage disease or decide the duration of treatment required. • Rapid treponemal tests might be useful is some outreach settings, provided positive results are confirmed by laboratory tests.

• Confirmatory tests – Positive screening tests should be confirmed with a different treponemal test. – An Ig. G immunoblot is recommended as a supplementary confirmatory test when the standard confirmatory test does not confirm the positive screening test result. The FTA-abs is not recommended as a standard confirmatory test, although it may have a role in specialist laboratories. – A second specimen should always be tested to confirm positive results, and on the day that treatmentis commenced so the peak RPR/VDRL is documented.

LES TESTS • False-negative syphilis serology – Treponemal screening tests are negative before chancre develops and may be for up to two weeks afterwards. – A false-negative RPR/VDRL test may occur in secondary or early latent syphilis due to the prozone phenomenon when testing undiluted serum, in such cases negative tests on undiluted sera should be repeated on diluted sera. This may be more likely to occur in HIV-infected individuals – The RPR/VDRL and Ig. M may be negative in late syphilis.

HAS

HAS

Névrite optique (FO) Œdème papillaire Parc et al, 2007 Choriorétinite en plaque et vascularite rétinienne (FO) Gauthier A et al, 2011

• • H>F 80 % HIV + CD 4 = 30 – 758 (médiane = 434), CD 4 > 200 chez 7/8 des patients VIH + manifestations oculaires : – – rétinite (27, 3 %) Neurorétinite (9, 1 %) Œdème papillaire (63, 6 %) AV = 20/20 à 20/400 • Manifestations extra ophtalmologiques : Ø rash maculopapuleux (syphilis IIre) (40 %) Ø Notion de chancre à l’anamnèse non traité (40 %) Ø Pas de syphilis tertiaire

• Sérologie : TPHA + / VDRL + (100 %) • PL (9/10) : méningite (8/9) , hyperprotéinorachie (9/9), VDRL + (2/9) • Réponse au ttt (à 1 mois) : régression de l’inflammation oculaire amélioration de l’acuité visuelle (100 %)

Particularités des manifestations ophtalmologiques de la syphilis chez le VIH + Revue de la littérature des manifestations ophtalmologiques chez le VIH + N=101 patients VIH+ Syphilis oculaire révélant une séropositivité VIH = 52 %

• Il existe une plus grande fréquence des atteintes ophtalmologiques postérieures (papillite, rétinite nécrosante…) (p<0, 002) • Possible corrélation entre uvéite postérieure et un taux de CD 4 bas

– Anomalies du LCR sont d’interprétation difficile : augmentation de la protéinorachie et de la cellularité (part du VIH et/ou syphilis) – Plus le taux de CD 4 est bas, plus la cellularité dans le LCR tend à augmenter (p=0, 055)

Particularités des manifestations ophtalmologiques de la syphilis chez le VIH • Plus grande fréquence des complications ophtalmologiques chez le patient VIH + – Shalaby IA, et al. Arch Ophtalmol 1997 • Manifestations ophtalmologiques indépendantes du taux de CD 4 – Becerra LI, et al. Ophtalmology 1989 – Browning DJ, et al. Ophtalmology 2000 – Tran THC, et al. Clin Exp ophtalmol 2005

Particularités des manifestations ophtalmologiques chez le VIH • Plus grande sévérité – Plus d’atteinte bilatérale (67 -89 %) • Becerra LI et al. Ophtalmology 1996 • Mc. Leish WM et al. Ophtalmology 1997 • Shalaby IA et al. Arch Ophtalmol 1997 – Moins bonne réponse au traitement • Gordon SM et al. N Engl J Med 1994 • Niveau de réplication du HIV serait un marqueur pronostic de l’atteinte ophtalmologique via l’inflammation associée au virus • Gauthier A et al. Rev med int 2011

Facteurs influençant le pronostic visuel N=26 patients, dont VIH+ = 2

Balaskas et al, 2011 Patients sous corticothérapie (N=11): hyalite persistante (n=6), œdèmes maculaires (n=3), vascularite étendue (n=1), papillite (n=1) Réponse au traitement : • Amélioration AV (p=0, 001) • Dégradation 15, 8 %

Balaskas et al, 2011 Facteurs de bon pronostic de récupération AV après ttt • Présence d’une vascularite à l’angiographie (p=0, 005) • Neurosyphilis à la PL (p=0, 037) Meilleure pénétration des antibiotiques à travers la barrière hémato-oculaire? • Pas d’influence du choix de l’antibiothérapie • Rechutes après ttt : liées à une prise en charge thérapeutique tardive (p=0, 023)