Runion Thrombose Cas clinique K Lassoued Immunologie Clinique

Réunion Thrombose Cas clinique : K. Lassoued Immunologie Clinique

Observation clinique : - Femme de 44 ans - Principaux antécédents : 2 grossesses et une obésité morbide - Pas d’antécédents personnels ou familiaux de thrombose Histoire de la maladie : - Intervention chirurgicale pour une dérivation gastrique en Y (Roux - Administration d’une injection unique d’héparine non fractionnée en pré-opératoire - NFS normale en pré-opératoire - Les suites post-opératoires sont marquées par : - une hématémèse dès J 2 - une thrombopénie à 53000/mm 3 - aucun traitement particulier n'est proposé (pas de transfus - Pas de renouvellement de l’héparine. J 4 : la malade quitte l’hôpital. J 7 : phosphènes dans le champ visuel inférieur gauche et céphalée

J 9 - Hémiparésie gauche avec troubles de la sensibilité. - Reste de l’examen physique normal. - TDM normal. - Plaquettes : 23. 000/mm 3 J 11 - aggravation du déficit hémicorporel gauche. J 11 J 22 - clinique stable mais aggravation de la thrombopénie (nadir 7000/mm 3 à J 16) - TDM cérébral : ramollissement de la région pariétale supérieure droite. - TDM : infarctus hémorragique. Suspicion d’une thrombophlébite cérébrale non confirmée par l’angiographie. - Début de remontée des plaquettes (25000/mm 3) Hypothèses diagnostiques ?

DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS • Fausse thrombopénie • Sepsis avec CIVD • Microangiopathie thrombotique (stigmates d'hémolyse schizocytes) • PTI - AVC ischémique ? ? • Syndrome d'Evans - Signes d'hémolyse - Coombs + • Thrombopénie immunoallergique (quel médicament ? ) • Thrombopénie alloimmune (pas de transfusion) • (SAM) • Thrombopénie induite par l'héparine (TIH)

Physiopathologie des Thrombopénies Induites par l’Héparine (TIH) Aspects Immunologiques

TIH Thrombopénie médicamenteuse : non immuno-allergique et sans complication hémorragique Mécanisme le plus fréquent : - auto-immun - Anticorps dirigés contre le complexe héparine-PF 4 (H: PF 4)

TIH et Autoanticorps Activité Autoanticorps : chemokines C-X-C - PF 4 -H : 95% - IL 8 - NAP 2 : 5%

Facteur 4 Plaquettaire (PF 4) NH 2 Famille chémokines C-X-C Gène : chromosome 4 q 12 -21 Homologies de séquence avec : + Lys Cys 10 + 61 Lys Cys 12 62 + Lys 65 + Lys 66 COOH Cys 36 Pro 37 -Thromboglobuline (et son dérivé NAP 2) Connective Tissue Activating peptide (CTAP) Cys 52 Arg 49 Interleukine-8 Lys 46 His 23 Arg 22 Arg 20 Protéine 7. 8 k. Da ( 70 aa)

PF 4 Granules a Moelle Osseuse Mégacaryocytes Plaquettes Activation Protéoglycanes (56 k. Da) Sang Périphérique PF 4 (8µg/L) Complexes 350 k. Da

PF 4 Interactions Moléculaires AFFINITÉ POUR GLYCOSAMINOGLYCANES Fonction de leur charge négative de leur degré de sulfatation Héparine Sulfate Dermatane Sulfate Chondroitine Sulfate Récepteurs de chimiokines Thrombomoduline (protéoglycane chondroïtine-6 sulfate) Acide Hyaluronique

PF 4 Mégacaryocytes Plaquettes PF 4 Cellule endothéliale Prolifération Monocyte Angiogénèse Chimiotactisme Facteur Tissulaire Polynucléaire Chimiotactisme? Adhésion Dégranulation Libération de SDF 1 Hépatocyte

Complexes Héparine: PF 4 Apparition d’épitopes « cryptiques » Héparine Facteurs conditionnant la formation de ces complexes : - Héparine : longueur, composition en oligosaccharides (12 -14 unités saccharidiques /molécule), degré de sulfatation, flexibilité Héparine non fractionnée +++ - Ratio héparine : PF 4 (H: PF 4) optimal : 1 UI / 40µg

Anticorps Anti-H: PF 4 : épitopes cryptiques NH 2 + Lys + 61 Lys 62 + Lys 65 66 COOH Cys 10 Cys 12 Cys 36 Pro 37 Cys 52 Arg 49 Lys 46 Mutations PF 4 et affinité des AC : - Lys 62, 65 et 66 : peu de modifications - Lys 61 : affinité des AC - Pro 37 : perte de réactivité des AC

Anticorps Anti-H: PF 4 : Isotypes Cellule Présentatrice d’Antigène B CHMII CD 80/CD 86 CD 40 L CD 3 CD 4 TCR TCD 4+ Anti-PF 4 Ig. M+ CD 28 Anti-PF 4 Ig. G (Ig. G 1 + Ig. G 3) Ig. A ± Réponse polyclonale : Ig. G : 80 % TCR BV 5. 1 Ig. A et Ig. M : 20 %

Cinétique de la réponse anticorps anti-H/PF 4 Anticorps transitoires H J 5 Traitement 90 jours post traitement

TIH Physiopathologie : Iceberg Thrombose sans thrombopénie rare Thrombose avec thrombopénie Thrombose Thrombopénie Formation des AC des TIH

Interactions anti-H: PF 4/Plaquettes Activation des plaquettes - CEC, chirurgie, traumatisme - Athérome H: PF 4 - Diabète, inflammation - Cancer. . . Fc RIIa R à l’ADP protéoglycane + plaquettes thromboglobuline chémokines CD 62 + CD 62 Héparine PF 4 Microparticules procoagulantes

Interactions anti-H: PF 4/polynucléaires Activation des polynucléaires thromboglobuline plaquettes chimiokines + Microparticules + PF 4 + + Héparine + Neutralisation de l ’héparine PN + Fc RIIIb Cathepsine G NAP 2

Interactions anti-H: PF 4 Plaquettes/Leucocytes/Cellules endothéliales T? B? NK? PN Cellules dendritiques Fc RIIIb plaquettes Facteur tissulaire (TF) CD 16 (Fc RIIIa) chémokines Cellules endothéliales Élimination des plaquettes CD 64 (Fc RI) Monocyte Macrophage TF IL 8

TIH Physiopathologie

TIH tardive Anticorps anti-PF 4: Héparane sulfate Cellule endothéliale cell coat

Tests Diagnostiques Valeur que s'il existe un contexte évocateur : et/ou - Thrombopénie absolue < 150 000/mm 3 - Thrombopénie relative de + 50% - Thrombose artérielle et/ou veineuse - Thromboses multiples avec ou sans CIVD

Tests Diagnostiques Cas particuliers 1 - Anticorps postitifs / Tests d'activation plaquettaire négatifs Ig. M et/ou Ig. A (? ) 2 - Anticorps négatifs / Tests d'activation plaquettaire positifs Anticorps Anti-IL 8 Anticorps Anti-NAP 2

TESTS Diagnostiques Recherche d'anticorps Anti-PF 4 par ELISA - HPIA°, stayo Complexes Héparine-PF 4 - HAT°, Diogast PF 4 complexé polyviryl sulfonate Test d'activation plaquettaire - Agrégation plaquettaire ou libération de sérotonine radiomarquée (SFCA) en présence de sérum ou plasma du malade