Cas clinique Infection opportuniste Dr jean luc meynard

Cas clinique Infection opportuniste Dr jean luc meynard Viroteam 2015 Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 1

• Mr C 31 ans • Atcd : Otites à répétition depuis 3 ans dont le dernier épisode il y a 6 mois compliqué de surdité gauche. • Marié , 1 enfant de 3 ans, pianiste DJ • 30/12/2011 – Au volant de sa voiture , percute un arbre suite a un malaise. Probable PC. Amené aux urgences de Nanterre. – Au SAU: • Confusion fébrile • Céphalées Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 • Pas de syndrome méningé 2

• Parmi les examens complémentaires suivants lesquels réalisez vous en urgence? 1) Bilan biologique standard ( NFS plaquettes, Ionogramme sanguin, Urée, créatinine, TP, Bilan hépatique 2) Scanner cérébral 3) Electro encéphalogramme 4) Ponction lombaire 5) Autres examens Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 3

• Parmi les examens complémentaires suivants lesquels réalisez vous en urgence? 1) Bilan biologique standard ( NFS plaquettes, Ionogramme sanguin, Urée, créatinine, TP, Bilan hépatique 2) Scanner cérébral 3) Electro encéphalogramme 4) Ponction lombaire 5) Autres examens Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 4

– Le bilan biologique standard est normal – scanner cérébral sans injection normal, – ponction lombaire • 1 740 hématies • 40 éléments, • formule à prédominance de lymphocytes, protéinorachie à 1, 27 g/l, • glycorachie à 2, 05 mmol/l (glycémie à 6 mmol/l) • absence de germe à l'examen direct. – Alcoolémie négative – Toxiques négatifs – EEG : tracé ralenti sans foyer Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 5

• Quelle(s) recherches réalisez vous sur la ponction lombaire ? 1) PCR HSV 1 2) Culture standard 3) PCR Entérovirus 4) Culture BK 5) Autre recherche Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 6

• Quelle(s) recherche(s) réalisez vous sur la ponction lombaire ? 1) PCR HSV 1 2) Culture standard 3) PCR Entérovirus 4) Culture BK 5) Autre recherche Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 7

• En attendant les résultats de la PL 1)Vous instaurez un traitement par acyclovir IV 2) Vous instaurez un traitement par acyclovir IV+ Amoxicilline IV 3)vous instaurez un traitement anti herpes , anti listéria, anti BK 4)Vous n’instaurez aucun traitement spécifique en attendant le résultat des examens complémentaires Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 8

• Vous intaurez un traitement par acyclovir IV • Vous instaurez un traitement par acyclovir IV+ Amoxicilline IV • vous instaurez un traitement anti herpes , anti listéria, anti BK • Vous n’instaurez aucun traitement spécifique en attendant le résultat des examens complémentaires Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 9

Hypoglycorachie dans l’encéphalite à Herpes simplex ? Mesure de la glycorachie de 55 patients ayant une PCR HSV 1 positive Paramètres Glycorachie (mmol/l) Rapport Glycorachie/Glycémie Davis R et al. Clin Infect Dis 2004 Intervalle Moyenne + EC < 1 -12 3, 60 + 2, 00 0, 07 -0, 78 0, 50 + 0, 15 Rapport glycorachie/glycémie < 0, 40 = 7/67 (10 %) Blas M et al. JNI Strasbourg 2004 Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 10

• Ce qui a été fait – Mise en route du traitement par aciclovir i. v. , puis transfert dans le service de médecine interne de l’hôpital – Le patient reste fébrile et céphalalgique – Pas de signe de localisation – Hémodynamique stable – Biologie • • Examen direct et culture LCR négatives , PCR HSV négative ionogramme sanguin : normal créatinine 62 µmol/l transaminases normales, gamma GT : 55 unités/l, phosphatases alcalines, lipase et bilirubine totale normales bilan phosphocalcique normal LDH : 537 unités/l, CPK : 475 unités/l CRP : 10 mg/l NFS plaquettes : 2 910 globules blancs/mm 3, hémoglobine 10 g/dl, normochrome, normocytaire, arégénérative, 163 000 plaquettes/mm 3 Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 11

• Devant l’absence d’amélioration significative, faites-vous une nouvelle ponction lombaire ? 1. OUI 2. NON Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 12

• Devant l’absence d’amélioration significative, faites-vous une nouvelle ponction lombaire ? 1. OUI 2. NON Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 13

• Sur cette nouvelle ponction lombaire, qu’allezvous recher ? 1. HSV 1 2. VZV 3. Cryptococcus neoformans 4. VDRL-TPHA 5. BK Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 14

• Sur cette nouvelle ponction lombaire, qu’allezvous recher ? 1. HSV 1 2. VZV 3. Cryptococcus neoformans 4. VDRL-TPHA 5. BK Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 15

• Résultats – Culture positive à Cryptococcus neoformans – Test VIH positif Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 16

• Sur quel schéma thérapeutique repose le traitement de première intention de la méningite à Cryptococcus neoformans chez les patients VIH+ ? 1. L’association amphotéricine B + fluconazole 2. L’association amphotéricine B + flucytosine 3. L’association fluconazole + flucytosine 4. Le fluconazole en monothérapie si pas de signe de gravité 5. L’amphotéricine B en monothérapie si pas de signe de gravité Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 17

• Sur quel schéma thérapeutique repose le traitement de première intention de la méningite à Cryptococcus neoformans chez les patients VIH+ ? 1. L’association amphotéricine B + fluconazole 2. L’association amphotéricine B + flucytosine 3. L’association fluconazole + flucytosine 4. Le fluconazole en monothérapie si pas de signe de gravité 5. L’amphotéricine B en monothérapie si pas de signe de gravité Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 18

• Afin de diminuer le risque d’IRIS particulièrement important au cours de la cryptococose , il est recommandé d’associer au traitement antifongique une corticotherpie 1) pendant 15 j 2) pendant 6 semaines 3) le bénéfice de la corticothérapie n’est pas démontré Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 19

• Afin de diminuer le risque d’IRIS particulièrement important au cours de la cryptococose , il est recommandé d’associer au traitement antifongique une corticothérapie 1) pendant 15 j 2) pendant 6 semaines 3) le bénéfice de la corticothérapie n’est pas démontré Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 20

Original Article Combination Antifungal Therapy for Cryptococcal Meningitis Jeremy N. Day, M. D. , Ph. D. , Tran T. H. Chau, M. D. , Ph. D. , Marcel Wolbers, Ph. D. , Pham P. Mai, M. D. , Nguyen T. Dung, M. D. , Nguyen H. Mai, M. D. , Ph. D. , Nguyen H. Phu, M. D. , Ph. D. , Ho D. Nghia, M. D. , Ph. D. , Nguyen D. Phong, M. D. , Ph. D. , Cao Q. Thai, M. D. , Le H. Thai, M. D. , Ly V. Chuong, M. D. , Dinh X. Sinh, M. D. , Van A. Duong, B. Sc. , Thu N. Hoang, M. Sc. , Pham T. Diep, B. Sc. , James I. Campbell, M. I. B. M. S. , Tran P. M. Sieu, M. D. , Stephen G. Baker, Ph. D. , Nguyen V. V. Chau, M. D. , Ph. D. , Tran T. Hien, M. D. , Ph. D. , David G. Lalloo, M. D. , and Jeremy J. Farrar, M. D. , D. Phil. N Engl J Med Volume 368(14): 1291 -1302 April 4, 2013

Baseline Characteristics of the Study Participants. Day JN et al. N Engl J Med 2013; 368: 12911302

Kaplan–Meier Survival Estimates and Cerebrospinal Fluid (CSF) Fungal Counts, According to Treatment Group. Day JN et al. N Engl J Med 2013; 368: 1291 -1302

Primary and Key Secondary Outcomes. Day JN et al. N Engl J Med 2013; 368: 1291 -1302

Conclusions • Amphotericin B plus flucytosine, as compared with amphotericin B alone, is associated with improved survival among patients with cryptococcal meningitis. • A survival benefit of amphotericin B plus fluconazole was not found.

• Afin de diminuer le risque d’IRIS, particulièrement important au cours de la cryptococcose, est-il recommandé d’associer au traitement antifongique une corticothérapie ? 1. Pendant 15 jours 2. Pendant 6 semaines 3. Non, le bénéfice de la corticothérapie n’est pas démontré Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 26

• Afin de diminuer le risque d’IRIS, particulièrement important au cours de la cryptococcose, est-il recommandé d’associer au traitement antifongique une corticothérapie ? 1. Pendant 15 jours 2. Pendant 6 semaines 3. Non, le bénéfice de la corticothérapie n’est pas démontré Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 27

Original Article Adjunctive Dexamethasone in HIV-Associated Cryptococcal Meningitis Justin Beardsley, M. B. , Ch. B. , Marcel Wolbers, Ph. D. , Freddie M. Kibengo, M. Med. , Abu-Baker M. Ggayi, M. Sc. , Anatoli Kamali, Ph. D. , Ngo Thi Kim Cuc, M. D. , Tran Quang Binh, M. D. , Ph. D. , Nguyen Van Vinh Chau, M. D. , Ph. D. , Jeremy Farrar, D. Phil. , Laura Merson, B. Sc. , Lan Phuong, M. D. , Ph. D. , Guy Thwaites, Ph. D. , Nguyen Van Kinh, M. D. , Pham Thanh Thuy, M. D. , Ph. D. , Wirong Chierakul, M. D. , Ph. D. , Suwatthiya Siriboon, M. D. , Ekkachai Thiansukhon, M. D. , Satrirat Onsanit, M. D. , Watthanapong Supphamongkholchaikul, M. D. , Adrienne K. Chan, M. D. , Robert Heyderman, Ph. D. , Edson Mwinjiwa, C. O. , Joep J. van Oosterhout, M. D. , Ph. D. , Darma Imran, M. D. , Hasan Basri, M. D. , Mayfong Mayxay, M. D. , David Dance, F. R. C. Path. , Prasith Phimmasone, M. D. , Sayaphet Rattanavong, M. D. , David G. Lalloo, M. D. , Jeremy N. Day, Ph. D. , for the Crypto. Dex Investigators N Engl J Med Volume 374(6): 542 -554 February 11, 2016

Survival among All Patients and According to Continent. Beardsley J et al. N Engl J Med 2016; 374: 542 -554

Quantitative Fungal Counts in Cerebrospinal Fluid (CSF). Beardsley J et al. N Engl J Med 2016; 374: 542 -554

Primary and Key Secondary Outcomes. Beardsley J et al. N Engl J Med 2016; 374: 542 -554

Adverse Events by 6 Months. Beardsley J et al. N Engl J Med 2016; 374: 542554

Conclusions • Dexamethasone did not reduce mortality among patients with HIVassociated cryptococcal meningitis and was associated with more adverse events and disability than was placebo.

• Début du traitement de la méningite à cryptocoque – Amphotéricine B liposomale 60 mg/jour + flucytosine 1, 5 g × 4/jour – Transfert à l’hôpital Saint-Antoine – À son arrivée : • Céphalées +++ • Fièvre 38, 5 °C • Ralentissement psychomoteur Meynard Viroteam 2016 • Pas de signe de. Jean-Luc localisation 34

• Bilan – CD 4 : 38/mm 3 soit 12 % ; CD 8 : 183/mm 3 soit 60 % – Charge virale du VIH plasmatique : 5, 2 log soit 165 000 copies/ml – Sérologies TPHA-VDRL, VHA, VHC, CMV, toxoplasmose : négatives – VHB : protection vaccinale – PCR CMV : négative – Antigénémie cryptocoque : positive à 1/25 600 – Hémocultures : positives à Cryptococcus neoformans – Typage HLA B 57 -01 : négatif – Génotypage du VIH : profil sauvage Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 35

• Bilan (suite) – Nouvelle Ponction lombaire • pression du LCR à 26 cm d'eau motivant la soustraction de 100 gouttes de LCR pour lutter contre l'hypertension intracrânienne • 3 éléments/mm 3, 0 hématie/mm 3, protéinorachie à 0, 84 g/l, glycorachie à 1, 4 mmol/l pour une glycémie capillaire à 5 mmol/l , pas de germe à l'examen direct • culture bactériologique négative en 24 heures • examen mycologique : nombreuses levures à l'examen direct, encre de Chine positive. Culture positive à Cryptococcus neoformans Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 36

• Bilan (suite) – Scanner thoraco-abdomino-pelvien du 4 janvier : hépatosplénomégalie homogène – IRM cérébrale : anomalies de signal prédominant au niveau des noyaux caudés et le long des espaces de Virchow-Robin visibles en T 1, T 2 et en FLAIR sans prise de contraste suspecte. Aspect compatible avec une cryptococcose cérébrale. – EEG : tracé de fond ralenti, de réactivité médiocre. Présence d'anomalies d'allure épileptique inter-critique dans la région frontale droite et de bouffées aiguës généralisées diffuses – MMS (Minimal Mental Study) du 4 janvier à 21/30 – Fond d’œil : examen normal, pas d'argument pour une rétinite à CMV Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 37

• Chez ce patient ayant une cryptococcose neuroméningée, quand prévoyez-vous d’introduire les traitements antirétroviraux ? 1. Après 2 semaines de traitement antifongique si le LCR est stérile 2. Après 2 semaines de traitement antifongique quel que soit le résultat de la ponction lombaire à J 15 3. Plutôt après 5 semaines de traitement antifongique Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 38

• Chez ce patient ayant une cryptococcose neuroméningée, quand prévoyez-vous d’introduire les traitements antirétroviraux ? 1. Après 2 semaines de traitement antifongique si le LCR est stérile 2. Après 2 semaines de traitement antifongique quel que soit le résultat de la ponction lombaire à J 15 3. Plutôt après 5 semaines de traitement antifongique Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 39

le Mécanismes de la reconstitution immunitaire sous traitement ARV : rappels (1) meilleur …de la CROI 2013 144 Incidence et mortalité de différentes formes d'IRIS (% et IC 95%) Incidence Mortalité Rétinite à CMV Cryptococcose neuro-méningée 37, 7 (26, 6 -49, 4) 19, 5 (6, 7 -44, 8) 20, 8 (5, 0 -52, 7) Tuberculose 15, 7 (9, 7 -24, 5) 3, 2 (0, 7 -9, 2) LEMP 16, 7 (2, 3 -50, 7) - D’après une analyse systématique de la littérature (Muller, Lancet ID 2010) • Mécanismes possibles de l'IRIS dans la tuberculose – Avant l'introduction des ARV • Surexpression du marqueur de dégranulation CD 107 a sur les cellules NK • Diminution des récepteurs inhibiteurs sur les cellules T – Après l'introduction des ARV • Expansion de lymphocytes T spécifiques produisant de l'IF- – Au moment de l'IRIS • Hypercytokinémie (IL-6, IF- , TNF- ) pendant les manifestations de l'IRIS CROI 2013, Session 47

le meilleur …de la CROI 2013 Mécanismes de la reconstitution immunitaire sous traitement ARV : rappels (2) 145 • L'IRIS de la cryptococcose neuro-méningée – est fréquent (30 %) en Afrique – est associé à une mortalité très élevée (> 40 % à 10 semaines) – est à risque majoré de survenue en cas de début précoce des ARV • Mécanismes possibles de l'IRIS dans la cryptococcose neuroméningée – Avant les ARV • Faible réponse inflammatoire spécifique contre le cryptocoque • Réponse Th 2 inappropriée • Mauvaise élimination des antigènes cryptococciques sous traitement antifongique – Après les ARV • Activation des réponses inflammatoires • Activation secondaire de la cascade de la coagulation – Au moment de l'IRIS • Orage cytokinique de plusieurs voies de l'immunité innée et adaptative • Activation de la cascade de la coagulation • Activation et dégâts neuronaux CROI 2013, Session 47

le Mécanismes de la reconstitution immunitaire : IRIS et cryptococcose neuroméningée meilleur …de la CROI 2013 146 • Analyse du LCR à J 0 et J 14 de l'introduction de l'amphotéricine B chez 167 patients inclus dans l'essai COAT comparant l'introduction précoce (1 -2 semaines) à l'introduction retardée (5 semaines) des ARV (1) – Caractéristiques du LCR identiques à J 0 entre les 2 bras – A J 14, les sujets du groupe ARV précoce avaient • • plus souvent une pléiocytose ≥ 5/mm 3 (58 % vs 40 %, p = 0, 047) moins souvent un taux détectable d'IL-2 (53 % vs 73 % ; p = 0, 02) des concentrations plus élevées de MIP-1α (p = 0, 03) des concentrations plus élevées de CD 14 s (p = 0, 04) • 66 patients traités pour cryptococcose neuro-méningée en Ouganda (2) – Prélèvement de sang total et de LCR avant le début des antifongiques – 36 patients décèdent ou font un IRIS et 30 patients survivent – Facteurs prédictifs de décès ou IRIS (analyse multivariée) • charge fongique dans le LCR (OR = 2, 4/log 10 CFU/ml ; p = 0, 004) • taux sanguin de GM-CSF (OR = 1, 19 par log 2 d'augmentation ; p = 0, 014) • taux sanguin d'IFN- (OR = 0, 806 par log 2 d'augmentation ; p = 0, 014) (1) Scriven J, CROI 2013, Abs. 859 – (2) Wiesner D, CROI 2013, Abs. 861

le meilleur …de la CROI 2013 • • • Essai COAT : délai pour l’initiation des ARV dans la cryptococcose méningée ? (1) Ouganda, Afrique du Sud 177 patients naïfs d’ARV avec cryptococcose LCR, sous antifongique (ampho B + fluco 800 mg/j) depuis 7 -11 j, randomisation : début ARV < 48 h vs ≥ 4 semaines NB : médiane CD 4/mm 3 : 19 vs 28 Survie globale Survie si Glasgow < 15 (n = 24) 1, 0 ARV immédiat 0, 8 ARV différé 0, 6 0, 2 0, 0 0 1 2 4 6 8 10 n 12 3 2 2 7 2 7 12 8 7 ARV immédiat 70 % 55 % 0, 6 ARV différé Mois Survie si < 5 éléments dans LCR 0, 8 p = 0, 03 HR décès = 3, 3 p = 0, 01 0, 6 0, 4 0 1 2 4 6 8 10 n 88 54 51 47 60 45 58 44 57 89 71 65 12 1, 0 0, 4 • HR décès = 3, 0 p = 0, 05 0, 4 1, 0 0, 8 147 12 Mois Essai interrompu par le comité indépendant ARV immédiat 0, 2 ARV différé 0, 0 0 1 2 n 31 17 16 28 26 25 4 14 25 6 14 25 8 14 25 10 13 23 12 Mois Boulware D, CROI 2013, Abs. 144

le meilleur …de la CROI 2013 Essai COAT : délai pour l’initiation des ARV dans la cryptococcose méningée ? (2) 148 • Recommandation des auteurs – Traiter la cryptococcose de manière optimale – Préparer le patient au traitement ARV durant l’hospitalisation – PL de contrôle à S 2 : diminuer fluconazole à 400 mg/j et ne débuter les ARV que si le LCR est stérile – Débuter les ARV vers la 4ème semaine – Différer à 5 -6 semaines le début des ARV si • < 5 éléments dans LCR initial • Glasgow < 15 • Sepsis Boulware D, CROI 2013, Abs. 144

• Évolution sur le plan de la cryptococcose – Sous bithérapie antifongique et traitement antiépileptique : amélioration progressive de l'état neurologique – Réalisation d'une 2 e ponction lombaire contrôlée à J 7 de traitement antifongique : retrouve la normalisation de la pression intracrânienne et la persistance du cryptocoque à l’examen direct et en culture – Réalisation d'une 3 e ponction lombaire le 17 janvier, soit à J 15 de la bithérapie antifongique : culture négative pour le cryptocoque – Relais du traitement antifongique i. v. par du fluconazole à la dose de 400 mg/j Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 45

• Sur le plan du VIH : – Découverte d'une séropositivité pour le VIH 1 au stade SIDA devant une cryptococcose disséminée inaugurale. – Lymphocytes CD 4 à l'entrée à 38/mm 3 motivant l'introduction de cotrimoxazole en prophylaxie de la pneumocystose. Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 46

• Chez ce patient votre choix du traitement antirétroviral est • 1) 2 INTI + II • 2) 2 INTI + IP/r • 3) 2 INTI + INNTI • 4) autres associations Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 47

• Mise en route du traitement antirétroviral (à 3 semaines du début du tt de la cryptococcose) : Abacavir/lamivudine + Darunavir/r • Départ en soins de suites Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 48

• A 4 semaines de tt ARV , reprise des céphalées et des vomissements, fièvre à 38 °C • Transfert SMIT • Que faites vous ? 1. Bilan immunovirologique 2. Antigène cryptocoque dans le sang 3. Nouvelle ponction lombaire 4. IRM cérébrale 5. Arrêt des antirétroviraux Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 49

• A 4 semaines de tt ARV , reprise des céphalées et des vomissements, fièvre à 38 °C • Transfert SMIT • Que faites vous ? 1. Bilan immunovirologique 2. Antigène cryptocoque dans le sang 3. Nouvelle ponction lombaire 4. IRM cérébrale 5. Arrêt des antirétroviraux Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 50

• • • Examen clinique : sur le plan neurologique, céphalées intenses, discrète photophobie, discrète raideur méningée, nausées et vomissements IRM : hypersignal frontal cortical diffus en séquence FLAIR, pas de signe de vascularite, pas de lésion focale Examens complémentaires – 3 770 leucocytes avec lymphopénie à 620/mm 3, hémoglobine : 10 g/dl, VGM : 92 μ 3, plaquettes : 217 000/mm 3, CRP : 150 mg/l, ferritine : 531 μg/l, fibrinogène : 5, 1 g/l, triglycérides : 1, 23 g/l – PCR CMV dans le sang : négative – Charge virale du VIH dans le sang : 2 241 copies/ml soit 3, 4 log, CD 4 : 150/mm 3 soit 27 %, CD 8 : 303/mm 3 – ASAT : 10 U/l, ALAT : 8 U/l, GGT : 82 U/l, PAL : 77 U/l, bilirubine totale : 27 µmol/l, antigène cryptocoque stable par rapport à la dernière hospitalisation à 1/1 000 – Ponction lombaire • méningite lymphocytaire, protéinorachie : 0, 59 g/l, normoglycorachie, 93 % de lymphocytes sur 164 éléments ; pression mesurée à 15 cm d'eau • encre de Chine : positif avec présence de levure encapsulée altérée • diminution de l'antigène cryptocoque dans le LCR : valeur de 1/100 contre 1/1 000 un mois auparavant Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 51

• Parmi les éléments suivants recueillis par la ponction lombaire, lesquels sont en faveur d’un IRIS ? 1. Diminution du titre de l’antigène cryptocoque 2. Correction de l’hypoglycorachie 3. Augmentation de la cellularité 4. Augmentation de la pression du LCR Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 52

• Parmi les éléments suivants recueillis par la ponction lombaire, lesquels sont en faveur d’un IRIS ? 1. Diminution du titre de l’antigène cryptocoque 2. Correction de l’hypoglycorachie 3. Augmentation de la cellularité 4. Augmentation de la pression du LCR Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 53

• IRIS associé à Cryptococcus neoformans – Comparaison des données cliniques et des données du LCR lors d’un IRIS et d’une méningite à cryptocoque IRIS (n = 18) Méningite à C. neoformans (n = 97) p Fièvre (%) Céphalée (%) 64 86 75 77 ns ns Confusion (%) 36 26 ns 72 (54 -133) 34 (15 -83) 0, 002 3, 06 (2, 6 -4, 03) 5, 24 (4, 75 -5, 58) < 0, 001 1: 128 1: 2 048 < 0, 001 Pression (cm H 2 O) 39 (32 -53) 31 (27 -38) 0, 005 Nombre d’éléments (/mm 3) 56 (27 -93) 2 (3 -62) 0, 003 Protéine (g/l) 0, 98 (0, 54 -2, 02) 0, 91 (0, 46 -1, 41) ns Glucose (g/l) 0, 49 (0, 42 -0, 60) 0, 39 (0, 27 -0, 49) 0, 004 CD 4 (/mm 3) ARN-VIH (log 10 cp/ml) Données du LCR Titre Ag cryptocoque D’après Shelburne SA et al. Clin Infect Dis 2005; 40(7): 1049 -52. Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 54

• On note chez ce patient – – Une majoration du syndrome inflammatoire avec CRP passant de 10 à 150 mg/l L’apparition d'une fièvre à 38 °C Un bilan infectieux négatif Une très forte réponse aux ARV avec des CD 4 passant de 38 à 150/mm 3 (soit de 12 à 27 %) et une charge virale de 165 000 à 2 241 copies/ml • Devant ce tableau de céphalées fébriles avec syndrome inflammatoire, méningite lymphocytaire et bilan infectieux négatif à 3 semaines d'un traitement ARV avec forte augmentation des CD 4 : suspicion d’un syndrome de restauration immunitaire • Introduction d’une corticothérapie à 1 mg/kg avec une franche et rapide régression des céphalées, apyrexie, régression du syndrome inflammatoire • Corticothérapie maintenue à 1 mg/kg pendant 2 semaines avant une décroissance progressive pour une durée totale de traitement de 6 semaines • Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 55

Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 56

IRIS associé à C. neoformans (forme paradoxale) • Délai de survenue après ART: 1 mois (3 jours-3 ans) • Manifestations cliniques: 55 patients – – méningite aseptique: 64% Lymphadénites médiastinales, superficielles: 22% Fièvre: > 38% Manifestations diverses: Lésion intracérébrale (n=5), intramédullaire (n=3), pneumopathie nécrosante (n=4), abcèssous-cutané (n=1), rétropharyngé (n=1) • Données mycologiques: Ag cryptococcique positif, culture négative • CD 4: initial 31/mm 3 (3 -120); IRIS 202/mm 3 (38 -640) • ARN-VIH: indétectable ou faible Breton, J Mycol Med 2005 ; Shelburne Clin Infect Dis 2005; Lawn AIDS 2005) Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 57

• Facteurs de risque d’IRIS associé à une cryptococcose chez les patients VIH+, en France • Facteurs de risque indépendants – – Infection VIH révélée par une cryptococcose : OR = 4, 8 (p = 0, 04) Taux de CD 4 < 7/mm 3 : OR = 4 (p = 0, 06) Fongémie à l’inclusion : OR = 6, 1 (p = 0, 04) Instauration du traitement ARV dans les 2 mois suivant la cryptococcose (OR = 5, 5 ; p = 0, 05) • Principales caractéristiques – Délai médian entre l’instauration du traitement ARV et le début de l’IRIS : 8 mois (2 -37) – 3 patients hospitalisés en unité de soins intensifs ; 2 décès • Incidence estimée des cryptococcoses associées avec un IRIS en France : 4, 2/100 personnes-années D’après Lortholary 0 et al. Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 AIDS 2005; 19(10)1043 -9 58

• Recommandations de prise en charge de la cryptococcose (mise à jour 2010 de l’IDSA) • Recommandations 47. Pas de nécessité de modifier le traitement antifongique direct (B-III). 48. Pas de recommandation de traitement spécifique nécessaire pour les manifestations IRIS mineures car elles se résolvent spontanément en quelques jours ou semaines (B-III). 49. Pour les complications majeures, telles qu’une inflammation du SNC avec augmentation de la pression intracrânienne, envisager la prescription de corticoïdes (0, 5 -1, 0 mg/kg/jour de prednisone) et éventuellement de dexaméthasone à hautes doses en cas de signes et symptômes neurologiques sévères. La durée et la dose de corticoïdes sont choisies de manière empirique et requièrent un suivi attentif des patients, mais un traitement de 2 à 6 semaines est une base de départ raisonnable. Le traitement doit être donné avec un traitement antifongique concomitant (B-III). 50. AINS et thalidomide ont été utilisés avec une expérience trop limitée pour en faire une recommandation (C-III). D’après Perfect JR et al. Clinical Pratice Guidelines for the management of cryptococcal disease : Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2010; 50: 292 -322 59

Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 60

• Les points forts à retenir – Diagnostic de cryptococcose à évoquer devant une méningite lymphocytaire hypoglycorachique – Peut être révélatrice de la maladie – Signes de gravité : troubles de conscience, cellularité faible, Ag cryptocoque LCR > 1 024 , hyperpression du LCR – Traitement codifié : importance de la bithérapie avec la flucytosine +++ (impact sur la mortalité) – Introduction différée des ARV – Pas d’intérêt des corticoides Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 61

IRIS associé à C. neoformans (forme démasquée) • Délai de survenue après ART: 30 jours (7 jours-3 mois) • Manifestations cliniques: 13 cas – – – méningite inflammatoires (3 -188/mm 3) (n=8) pneumopathie nodulaire (n=3) lésions cutanée abcédée (n=2) Adénopathie (n=1) fièvre rare (n=1) • Données immuno-virologiques: – CD 4: initial 19/mm 3 (5 -38); IRIS 90/mm 3 (54 -186) – ARN-VIH: indétectable ou faible • Données mycologiques: culture positive Breton, J Mycol Med 2005 ; Shelburne Clin Infect Dis 2005; Lawn AIDS 2005) Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 62

Risk factors of IRIS complicationg HIV-associated cryptococcosis in France Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 Lortholary, AIDS 2005 63

Risk factors of IRIS complicationg HIV-associated cryptococcosis in France l l l Independent risk factors: l HIV infection revealed by cryptococcosis: OR=4. 8 (p=0. 04) l CD 4 cell count < 7: OR=4 (p= 0. 06) l Fungaemia at BL: OR=6. 1 (p=0. 04) l Initiation of HAART within 2 months of cryptococcosis (OR=5. 5, p=0. 05) Main characteristics: l Median time between initiation of HAART and onset of IRIS: 8 months (2 -37) l 3 patients hospitalized in intensive care units; 2 deaths Estimated incidence of cryptococcosis-associated IRIS in France: 4. 2/100 person-years Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 Lortholary, AIDS 2005 64

ART and Cryptococcal Meningitis: Zimbabwe Immediate vs. delayed (10 weeks) ART in Cryptococcal Meningitis (N=54) l 1. 00 0. 75 Mortality: 87% immediate vs. 37% delayed (P=0. 002) l l Most deaths in immediate ART group occurred within the first month, possibly due to IRIS Fluconazole-NVP drug interaction postulated Makadzange A, et al. 16 th CROI; Montreal, Canada; February 8 -11, 2009. Jean-Luc Abst. 36 c. LB. Meynard Delayed 0. 50 No use of amphotericin or management of raised intracranial pressure P=0. 028 Early 0. 25 l Tx: Fluconazole 800 mg daily and d 4 T/3 TC/NVP 0. 00 l Comparison of Kaplan-Meier Survival Estimates by Treatment Group Survival l Time to Death (in days) 0 Viroteam 2016 200 400 600 Time to Death (days) 800 65

Larsen et al Clin Inf Dis 2009 Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 66

• 101 méningites à C néoformans • 13 IRIS ( 47 CAS/100 PA) • Introduction du traitement ARV en médiane 63 jours (12 -129) • Pas d’association entre IRIS et introduction ARV • Pas de surmortalité dans le groupe IRIS – 7 % vs 15 % Larsen et al Clin Inf Dis 2009 Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 67

Larsen et al Clin Inf Dis 2009 Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 68

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Conclusion : Les points forts • Diagnostic a évoquer devant une méningite lymphocytaire hypoglycorachique • Peut être révélatrice de la maladie • Signes de gravité : tb de conscience , cellularité faible , AG crypto LCR > 1024 • Traitement codifié : importance de la bithérapie avec la flucytosine +++ 5 ( impact sur la mortalité • Introduction différée des ARV Jean-Luc Meynard Viroteam 2016 70