Infekcia HIV AIDS Etiolgia a patogenza AIDS Autor

Infekcia HIV AIDS Etiológia a patogenéza AIDS Autor: Branislav Chrenka (Klub prevencie HIV/AIDS a STD’s BSM)

HIV (Human Immunodeficiency Virus) - čeľaď Retroviridae , podčeľad cytopatogénne vírusy Lentivirinae - ss RNA RT - prvýkrát Rous 1911 (filtrabilné agensy spôsobujúce nádory u kurčiat) - 70. /80. roky – objav prvých ľudských retrovírov (HTLV - Human T- cell leukemia virus (1977) a AIDS(1981/2)) - 60. a 70. roky (objavy reverznej transkripcie, provírusov a bunkových predchodcov retrovírusových onkogénov)

História objavu HIV Prof. Montagnier -1981 Atlantská CDC oznamuje, že lekári z Los Angeles, San Francisca a New Yorku zaznamenali zvýšenie počtu prípadov pneumónie zapríčinenej hubou Pneumocystis carinii a Kaposiho sarkómov (oportúnne nákazy), hlásené prípady sú mladí muži, pred tým úplne zdraví a homosexuálne orientovaní, laboratórne testy ukazujú zlyhanie celulárnej imunity (anergia kožných testov na Ag’s (tuberkulín), lymfopénia pod 500/mm 3, významné zníženie Th lymfocytov) - 1982 Vyššie zmienený klinický obraz sa začal označovať ako AIDS (Acquired immune deficiency syndrome), čiže Syndróm získanej imunodeficiencie -1983 Luc Montagnier (Pasteurov Inštitút, Paríž) izoluje nový retrovírus z lymf. uzlín homosexuálneho pacienta s lymfadenopatiou, vírus je nazvaný LAV, v tomto roku sú vypracované postupy na dôkaz protilátok vírusu v krvi, paleta nakazených sa rozšírila o toxikomanov, Haiťanov, prostitútky a hemofilikov. -1984 prof. Gallo (National Cancer Institute, Bethesda, Maryland), inak objaviteľ prvého ľud. retrovíru (1977), izoloval od pacienta s AIDS vírus podobný LAV, nazval ho HTLV III

-1985 štúdie genetickej štruktúry LAV a HTLV III vykazujú identitu, dohodnutý jednotný názov HIV, od apríla sa v USA testujú krvné konzervy, na trhu sú komerčné sety na testovanie protilátok -1986 Mantagnier izoluje od HIV-1 séronegatívnych Portugalčanov, žijúcich oddelene v západoafrických portugalských kolóniách a napadnutých AIDS, HIV-2 vírus - 1987 na trhu je prvé antiretrovirotikum (azidotymidín) - 1988 prvé pokusy o výrobu očkovacej látky, zaznamenaných 100 000 prípadov Prof. Gallo Informácie svedčiace o existencii infekcie pred rokom 1981: - 1959 vo vzorke uchovanej z Kinshasy (Zaire) sú spoľahlivo dokázané protilátky proti HIV - 1977 Dr. Rasková, dánska lekárka pracujúca v Zaire zomiera na príznaky odpovedajúce AIDS (Pneumocystis carinii v pľúcach, . . . ), 39 ďalších úmrtí u zdravotníkov s podobnou symptomatológiou

Morfológia vírusu Stavba viriónu HIV: Morfológia a štruktúra HIV-1 a HIV-2 sú skoro totožné. Dospelé virálne častice sú sférické, majú priemer 80 -100 nm. Virióny majú hustotu 1, 16 -1, 18 g. cm-3 a sú citlivé na zvýšenú teplotu, detergenty a formaldehyd a sú relatívne rezistentné proti UV žiareniu. Na virióne rozlišujeme: 1. obal je tvorený lipidickou dvojvrstvou pochádzajúcou z cytoplazmatickej membrány hostiteľskej bunky a obsahuje výbežky, ktoré pozostávajú z povrchového glykoproteínu tvoreného dvomi podjednotkami: - gp 120 sa fixuje na bunkový receptor (SU gp 120: surface) a zároveň je dominantným antigénom, ktorý indukuje tvorbu neutralizačných protilátok. - gp 41 je asociovaný na gp 120 a zodpovedá za fúziu obalu s bunkovou membránou tým, že ukotvuje glykoproteín k membráne

2. nukleokapsid uzavretý v jadre viriónu má kónický (kužeľovitý) tvar a tvorí ho kapsidový proteín CA p 24 (CA ako capside a p ako protein). Kapsida obsahuje virálny genóm a enzýmy: - genóm: – genóm je diploidný, pozostáva z dvoch identických, nekovalentne viazaných molekúl ss. RNA („ss“ ako single-strand), pozitívnej polarity (čiže sa nedá použiť priamo ako m. RNA) s veľkosťou 10 kb – tieto RNA sú úzko spojené s NC proteínmi (nucleocapsid), ktoré RNA držia pohromade a chránia pred aktivitou bunkových enzýmov – 3’ koniec genómu je polyadenylovaný a 5’koniec má čiapočku – genómová RNA je asociovaná so špecifickou t-RNA, ktorá má kľúčovú úlohu v replikácii ako primer pre reverznú transkripciu. - enzýmy: – retrotranskriptáza (reverzná transkriptáza) – integráza – proteáza V každom virióne sa nachádza zhruba 50 molekúl každého enzýmu.

Štruktúra kódujúcich úsekov genómu HIV V smere 5’→ 3’ nachádzame: • nekódujúci 5’ úsek • gag gén (gag ako group specific antigens) kóduje polyproteín, z ktorého posttranslačným zostrihom vzniknú kapsidové proteíny, tzv. skupinovošpecifické antigény MA, CA a NC. • pol gén (pol ako polymerase) kóduje tri enzýmy: retrotranskriptázu, integrázu a proteázu • env gén (env ako envelope) kóduje prekurzorový proteín, ktorý sa po glykozylácii (gp 160) rozštiepi na TM gp 41 a SU gp 120, tieto zostanú asociované a vytvoria glykoproteínové výbežky.

Z oboch strán env génu sa nachádzajú regulačné úseky: • vif (virion infectivity factor) regulačný proteín zvyšuje infekčnosť nových viriónov • vpr a vpu (viral protein r and viral protein u) pravdepodobne sa zúčastňujú na morfogenéze a uvoľňovaní zrelých viriónov z bunky. • tat (transactivator of transcription), pomocou interakcie so špecifickou sekvenciou na 5’ konci transkriptov zvyšuje účinnosť trasnkripcie až 1000 krát • rev (regulation of expression of viral proteins), inhibuje syntézu regulačných m. RNA a aktivuje transkripciu m. RNA pre štruktúrne vírusové proteíny. • nef (negative regulatory factor) favorizuje replikáciu vírusov • nekódujúci 3’ úsek

Rozmnožovací cyklus Od RNA vírusu k provírusu (DNA): - 1. fixácia pomocou gp 120 - Gp 120 sa fixuje na virálny receptor na T 4 lymfocyte, ktorým je molekula imunoglobulínového typu CD 4. (nachádza sa aj na makrofágoch, dendritických bunkách lymfatických uzlín, Langerhansových bunkách a na mikrogliálnych bunkách CNS (rezidentné makrofágy CNS) - 2. penetrácia fúziou a dekapsidácia - Po fixácii na CD 4, sa gp 120 asociuje na druhý bunkový receptor, tzv. koreceptor CCR 5, vzniká trimérový komplex CD 4 -gp 120 -koreceptor. Tento koreceptor zohráva v úspešnosti penetrácie kľúčovú úlohu, pretože umožňuje glykoproteínu gp 41 spustiť fúzovaciu aktivitu

- 3. replikácia - Prepis genómovej ss. RNA do ds. DNA vírusovou reverznou transkriptázou. - Výsledkom tohto procesu je lineárna ds. DNA (provírus)s dlhými terminálnymi repetíciami (LTR) na oboch koncoch. - Reverzná transkripcia sa vyznačuje vysokou frekvenciou rekombinácií (príčina neúspechu vývoja vakcín)

- 4. integrácia - Vstup provírusu do jadra hostiteľskej bunky. - Včlenenie transkribovanej vírusovej ds. DNA do chromozomálnej DNA hostiteľskej bunky na ľubovoľnom mieste s preferenciou transkripčne aktívnych miest Transkripcia Pri procese transkripcie do m. RNA a do genómovej RNA vírusu je provírus úplne závislý na bunkovej RNA-polymeráze. Na začiatku expresie provírusu sa exprimujú len regulačné gény, neskôr regulačné proteíny, ako výsledok exprimácie regulačných génov a bunkové faktory orientujú aktivitu RNA-polymerázy II k transkripcii génov kódujúcich štruktúrne proteíny vírusu a enzýmy.

Translácia - 1. Translácia - Translácia prebieha na ribozómoch asociovaných s EPR. - Syntéza kapsidových proteínov a enzýmov potrebných k replikácii vírusu a neskôr integrovaných do viriónov - 2. Enkapsidácia, morfogenéza a exit z b. - Pod bunkovou membránou sa zhromaždia všetky štruktúrne proteíny a genómová RNA, následne sa spustí signál pre enkapsidáciu genómu - Pučaním sa z bunky začínajú uvoľňovať nové nedospelé virióny, ktoré dospievajú prostredníctvom aktivity vírusovej proteázy.

Cesty prenosu Vírus môže byť izolovaný z väčšiny biologických tekutín: krv, sperma, vaginálne sekréty, materské mlieko, sliny, slzy, moč, cerebro-spinálny mok. Enkapsidovaný HIV vírus je veľmi fragilný, prenáša sa preto len úzkym kontaktom: 1. sexuálnym stykom (vstupnou bránou je rektálna alebo genitálna sliznica, genitálne sekréty (sperma, hlien) sú infikované voľnými vírusmi + infikované bunky: T 4 lymfocyty a makrofágy. ) 2. krvnou cestou (toxikománia (2 príp. v SR), krvná transfúzia (1 pacient v SR, inf. v ČR (80. roky) pred testovaním, teraz nulové riziko), profesionálne infekcie (19 príp. SR, 0 inf. ) 3. z matky na plod ( intrauterinne, počas pôrodu!!! (špec. opatrenia počas pôrodu, zaisť. kl. infektológie, Kramáre), materským mliekom) incidencia v SR: 0) HIV sa neprenáša pri „bežných spoločenských kontaktoch“ (potrasenie ruky, cestovanie v uzavretom priestore, jedenie z rovnakého taniera, objatie, bozk). Komáre a iný hmyz neprenášajú vírus. Vírus sa nešíri ani vzduchom alebo vodou.

Priebeh infekcie a AIDS 1° štádium primo-infekcie (PI) (symptomatické alebo asymptomatické) Sympt. PI (50% prípadov) - málo špecifické príznaky: cervikálna adenopatia, horúčka, pharyngitída s dysfágiou, únava, vyčerpanosť, makulopapulózne vyrážky, myalgia. Prvé príznaky PI sa objavia cca na 20. deň od nakazenia. PI trvá 1 -3 týždne. PI zodpovedá intenzívnemu množeniu vírusu a jeho diseminácii. Reakcia IS: prvé anti-HIV protilátky v sére=sérokonverzia. Osoba je séropozitívna. 2° asymptomatické štádium Druhá fáza je asymptomatická a môže trvať aj 3 -15 rokov (prísne špecifické). Vírus sa nepretržito replikuje v orgánoch lymfatického systému: T 4 lymfocyty pomaly ale neúprosne ubúdajú. 3° klinická fáza Klinická fáza je AIDS: počet T 4 lymfocytov klesne pod 200/mm 3, hovoríme o objavení syndrómu imunodeficiencie. Najčastejším sprievodným znakom je objavenie sa oportúnnych nákaz a rakoviny (lymfómy, Kaposiho sarkóm (HHV-8)).

Oportúnne patogény Parazity: Toxoplazma, Cryptosporidium, Microsporidium, Leishmania Baktérie: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Salmonella Huby: Pneumocystis carinii, Cryptococcus neoformans, Candida spp. , Histoplasma capsulatum Vírusy: Herpes simplex (HSV) Cytomegalovirus (CMV) Vírus varicella-zoster

Rezistencia voči HIV: Homozygoti nesúci mutáciu na géne kódujúcom koreceptor CCR 5: zmutovaný proteín stratil transmembránovú oblasť. Nenachádza sa na membráne a nezohráva úlohu koreceptora pri penetrácii HIV. Anomália postihuje okolo 1% bielej populácie. Dlhodobí nonprogresori: -min. 8 rokov trvajúca séropozitivita -asymptomatický klinický stav -stabilná hladina T 4 > 500/mm 3 -žiadna indikovaná retrovirálna liečba

Terapia HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) je termín, ktoré sa používa na označenie troj- alebo viackombinácie antiretrovirálnych liekov alebo kombinovanej terapie. Nové mutácie HIV získavajú odolnosť voči liekom. Pravdepodobnosť, že sa vírus podarí udržať pod kontrolou sa zvyšuje súčasným užívaním viacerých liekov. V súčasnosti dochádza k infikácii populáciou vírusu, ktorá je voči určitým liekom rezistentná. Skupiny liekov v rámci HAART: - inhibície fúzie a penetrácie - nukleozidové inhibítory RT - nenukleozidiové inhibítory RT - inhibítory proteázy

Čo robiť pri poranení ihlou Bezprostredne po poranení nechajte ranku čo najďalej voľne krvácať. Krvácanie zníži dávku vírusu. Ranku nemačkajte ! Po zastavení krvácania ranku dôkladne vymyte vodou a mydlom a ošetrite dezinfekčným roztokom – najlepšie Jodisolom alebo 0, 2% Persterilom. Tieto roztoky majú antiseptický a protivírusový účinok. Čo najskôr vyhľadajte praktického lekára, lekára zdravotného ústavu, event. Krajské hygienické stanice alebo sa priamo obráťte na najbližšiu infekčnú kliniku nemocnice s poliklinikou.

Incidencia HIV/AIDS na svete

Incidencia HIV/AIDS na svete

Incidencia HIV/AIDS v SR

HIV a drug abuse Odhaduje sa, že v r. 2004 4% svetovej populácie užívalo marihuanu, 1% amfetamíny, opiáty al. kokaín. 200 mil. (4, 9%) užíva drogy raz do roka, 110 mil. (2, 7%) raz do mesiaca a 25 mil. (0, 6%) viac než raz do mesiaca. Zhruba 1/10 HIV infekcií je výsledkom používania spoločných ihiel a odhaduje sa, že ide asi o 13, 2 mil. injekčných užívateľov drog. Z toho: - 8. 8 mil. vo Vých. a Str. Európe, Južnej a JV Ázii - 1. 4 mil. V Severnej Amerike - 1 mil. v Lat. Amerike

Kontakty • Klub prevencie HIV/AIDS a STD’s Bratislavský spolok medikov Sasinkova 2 813 72 Bratislava Mail: klubaids@bsm. sk Tel: +421 2 59357 644, +421 903 821 407 • NRC prevenciu HIV/AIDS (odber krvi 8 -13 h) Slovenská zdravotnícka univerzita Limbova 12, Bratislava Linka dôvery: 02/59369174 Kontaktná osoba: RNDr. Danica Stanekova, CSc. mail: danica. stanekova@szu. sk, web: www. hiv-aids. sk • UVZSR, Trnavská 52, BA, tel: 02/49284331, mikas@uvzsr. sk • Klinika inf. a geograf. medicíny, pracovisko Kramáre, Limbova 5, BA, tel: 02/59542960, milos. mokras@kramare. fnspba. sk

Ďalšie informácie www. avert. org www. who. int/hiv www. unaids. org www. euro. who. int www. who. int/tb/hiv www. eurohiv. org www. icw. org http: //www. aids-hiv. cz/ http: //www. primar. sk http: //www. paveldanko. com/hiv-aids/

Ďakujem za pozornosŤ