CAS CLINIQUE I Une ostoporose masculine Cas clinique

CAS CLINIQUE I. Une ostéoporose masculine

Cas clinique I. 1 Monsieur Jacques C. , 77 ans, se présente à votre consultation. Son médecin traitant a porté le diagnostic de fracture vertébrale (FV) de T 11 et se soucie de sa prise en charge. Si les facteurs prédictifs de FV sont bien établis chez la femme, quels sont les facteurs prédictifs de FV morphométriques chez l’homme dans une étude présentée à l’ASBMR 2011 ? 1. ge 2. IMC 3. Antécédent de FV 4. Antécédent de FNV 5. Corticothérapie 6. DMO en site lombaire La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

Cas clinique I. 2 Monsieur Jacques C. , 77 ans, se présente à votre consultation. Son médecin traitant a porté le diagnostic de fracture vertébrale (FV) de T 11 et se soucie de sa prise en charge. Si les facteurs prédictifs de FV sont bien établis chez la femme, quels sont les facteurs prédictifs de FV morphométriques chez l’homme dans une étude présentée à l’ASBMR 2011 ? 1. ge 2. IMC 3. Antécédent de FV 4. Antécédent de FNV 5. Corticothérapie 6. DMO en site lombaire La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

Cas clinique I - Ostéoporose : risques Nouveaux constats 3 Facteurs de risque de fracture vertébrale morphométrique chez l’homme Risque de fracture par DMO DXA et fracture prévalente 22, 5 15, 4 8, 7 7, 1 7, 6 3, 9 Q 1 (bas) Q 2 4, 4 Q 3 1, 3 Q 4 (haut) Fracture prévalente Absence de fracture prévalente Quartiles de DMO au rachis par DXA Chez l’homme, la DMO et le statut de fracture vertébrale prévalente sont des facteurs prédictifs indépendants de fractures vertébrales incidentes La DMO au rachis par DXA et par QCT sont des facteurs prédictifs aussi puissants l’un que l’autre, mais d’autres analyses par QCT sont en cours La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Black D et al. , États-Unis, abstr. 1241, actualisé

4 Cas clinique I. Monsieur C. qui ne fume pas, ne boit pas… mais qui a joué au base-ball pendant 10 ans (au Paris Université Club) s’étonne de sa fragilité osseuse Concernant la relation activités sportives et fragilité osseuse, idées vraies, idées fausses : 1. Chez l’adulte jeune, la pratique au long cours du football est associée à des paramètres plus élevés de densité, de géométrie et de microstructure sur les os porteurs que chez des sujets témoins non athlètes 2. Chez l’adulte jeune, la pratique au long cours d’un sport en force est associée à des paramètres plus élevés de densité, de géométrie et de microstructure sur les os porteurs que chez des sujets témoins non athlètes 3. Le base-ball pratiqué jeune pourrait être associé à la persistance de bénéfices à long terme sur la densité osseuse, la structure de l’os cortical et le moment polaire d’inertie de l’humérus dominant 4. Au base-ball, seuls les pitchers (maniant la batte) et non les catcheurs (réceptionnant la balle) gardent un bénéfice osseux à long terme La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

5 Cas clinique I. Monsieur C. qui ne fume pas, ne boit pas… mais qui a joué au base-ball pendant 10 ans (au Paris Université Club) s’étonne de sa fragilité osseuse Concernant la relation activités sportives et fragilité osseuse, idées vraies, idées fausses : 1. Chez l’adulte jeune, la pratique au long cours du football est associée à des paramètres plus élevés de densité, de géométrie et de microstructure sur les os porteurs que chez des sujets témoins non athlètes 2. Chez l’adulte jeune, la pratique au long cours d’un sport en force est associée à des paramètres plus élevés de densité, de géométrie et de microstructure sur les os porteurs que chez des sujets témoins non athlètes 3. Le base-ball pratiqué jeune pourrait être associé à la persistance de bénéfices à long terme sur la densité osseuse, la structure de l’os cortical et le moment polaire d’inertie de l’humérus dominant 4. Au base-ball, seuls les pitchers (maniant la batte) et non les catcheurs (réceptionnant la balle) gardent un bénéfice osseux à long terme La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

Cas clinique I - Ostéoporose : risques Nouveaux constats 6 Le sport pratiqué a une incidence sur les paramètres osseux des os porteurs du jeune adulte Moyennes et écarts-types des paramètres osseux selon le sport pratiqué Témoins (n = 177) Entraînement en force (n = 108) Football (n = 78) p ANOVA DMO rachis (g/cm 2) 1, 21 + 0, 13 1, 23 + 0, 14 1, 36 + 0, 15 (A, B) < 0, 001 DMO col du fémur (g/cm 2) 1, 06 + 0, 14 1, 07 + 0, 15 1, 26 + 0, 17 (A, B) < 0, 001 DMO radius non dominant (g/cm 2) 0, 62 + 0, 06 0, 63 + 0, 05 0, 116 Aire de section transversale (mm 2) 266 + 34 274 + 37 310 + 34 (A, B) < 0, 001 Circonférence corticale périostéale (mm) 73, 1 + 4, 8 73, 9 + 4, 8 76, 7 + 4, 3 (A, B) < 0, 001 Diaphyse radiale Circonférence corticale périostéale (mm) 41, 4 + 3, 1 42, 2 + 2, 8 42, 7 + 2, 8 (A) 0, 002 Métaphyse tibiale Densité osseuse trabéculaire (mg/cm 3) 212 + 31 211 + 31 243 + 28 (A, B) < 0, 001 Nombre de travées (mm-1) 2, 07 + 0, 28 2, 04 + 0, 28 2, 25 + 0, 27 (A, B) < 0, 001 Épaisseur des travées (µm) 85, 8 + 11, 1 86, 8 + 12, 3 90, 8 + 11, 0 (A) 0, 006 DMO surfacique Diaphyse tibiale Valeurs de p pour A versus témoin et B versus entraînement en force. Les lettres en majuscule représentent p < 0, 01 et celles en gras p < 0, 001 Les associations exercice en charge et densité, géométrie, microstructure des os porteurs chez l’adulte jeune sont spécifiques du type de sport pratiqué La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Nilsson M et al. , Suède, abstr. FR 0026, actualisé

Cas clinique I - Ostéoporose : risques Nouveaux constats 7 Spécificités de la pratique du base-ball (1) Caractéristiques physiologiques de l’appareil locomoteur des anciens joueurs de base-ball – Les contraintes appliquées unilatéralement à l’extrémité supérieure du bras développées lors des phases de lancer permettent d’utiliser les données morphométriques du bras controlatéral comme témoin interne – Les différences observées dans les propriétés morphométriques à mi-diaphyse humérale entre le bras dominant et le bras non dominants sont très significatives – Les fortes contraintes auxquelles sont soumis les joueurs de base-ball n’ont pas évoluées d’une génération de joueurs à l’autre La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Roosa SM et al. , États-Unis, abstr. 1104, actualisé

Cas clinique I - Ostéoporose : risques Nouveaux constats 8 Chez l’homme, l’exercice physique pratiqué jeune est-il bénéfique à long terme ? (2) 35 * *p < 0, 05 * 30 20 * * 10 15 * 10 5 0 0 < 10 10 -19 20 -29 30 -39 40 -49 50+ * *p < 0, 05 * * < 10 10 -19 20 -29 30 -39 40 -49 50+ Moment d’inertie polaire Effet de l’exercice (%) 35 Périmètre périostéal Effet de l’exercice (%) Masse osseuse corticale 70 60 * * 50 40 30 * * *p < 0, 05 * 20 * 10 0 < 10 10 -19 20 -29 30 -39 40 -49 50+ -10 Années d’arrêt de la pratique sportive L’exercice physique augmente la résistance, la structure et la masse osseuse corticale. Les bénéfices en termes de masse sont perdus avec l’âge, mais 50 % des bénéfices structuraux et 30 % des bénéfices en résistance sont maintenus au long cours La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Roosa SM et al. , États-Unis, abstr. 1104, actualisé

9 Cas clinique I. Vous connaissez la relation associant des maladies inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde, les MICI… avec les risques de fractures. Un collègue revenant du dernier congrès de l’ASBMR, vous précise que certains paramètres de l’inflammation pourraient, indépendamment de la DMO, être associés au risque de fracture vertébrale clinique De quels paramètres s’agit-il ? 1. TNFa 2. TNF-SR 1 3. TNF-SR 2 4. IL-10 5. IL-6 6. IL-6 SR 7. Adiponectine 8. Hs-CRP La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

10 Cas clinique I. Vous connaissez la relation associant des maladies inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde, les MICI… avec les risques de fractures. Un collègue revenant du dernier congrès de l’ASBMR, vous précise que certains paramètres de l’inflammation pourraient, indépendamment de la DMO, être associés au risque de fracture vertébrale clinique De quels paramètres s’agit-il ? 1. TNFa 2. TNF-SR 1 3. TNF-SR 2 4. IL-10 5. IL-6 6. IL-6 SR 7. Adiponectine 8. Hs-CRP La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

Cas clinique I - Ostéoporose : risques Nouvelles approches 11 Marqueurs de l’inflammation et risque de fracture vertébrale et de hanche chez l’homme âgé Risques relatifs (IC 95) pour les fractures vertébrales cliniques selon le quartile de cytokine Q 1 Q 2 Q 3 Q 4 p TNFa Réf. 1, 52 (0, 7 -3, 6) 2, 25 (1, 0 -5, 1) 2, 33 (1, 1 -5, 1) 0, 004 TNF-SR 1 Réf. 0, 87 (0, 3 -2, 3) 3, 66 (1, 6 -8, 6) 4, 35 (1, 7 -11, 2) < 0, 0001 TNF-SR 2 Réf. 0, 76 (0, 3 -1, 9) 2, 46 (1, 11 -5, 44) 4, 02 (1, 8 -9, 1) < 0, 0001 CRP Réf. 0, 69 (0, 3 -1, 5) 1, 15 (0, 6 -2, 4) 0, 63 IL-6 Réf. 1, 37 (0, 7 -2, 9) 1, 52 (0, 7 -3, 2) 1, 94 (0, 9 -4, 1) 0, 037 IL-6 SR Réf. 0, 70 (0, 3 -1, 5) 1, 01 (0, 5 -2, 1) 1, 00 (0, 5 -2, 00) 0, 60 IL-10 Réf. 0, 50 (0, 3 -1, 0) 0, 33 (0, 2 -0, 7) 0, 26 (0, 1 -0, 5) < 0, 001 Les hommes ayant des marqueurs proinflammatoires plus élevés ont un risque plus élevé de fracture Les hommes avec le marqueur anti-inflammatoire (IL-10) le plus élevé ont un risque diminué de fracture vertébrale La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Cauley J et al. , États-Unis, abstr. 1019, actualisé

Cas clinique I - Ostéoporose : risques Nouvelles approches 12 Taux élevé d’adiponectine associé à une augmentation du risque fracturaire chez les hommes âgés : Mr OS Suède Pas de fractures (n = 849) Fractures (n = 150) Moyenne (DS) ge 75, 2 + 3, 2 75, 5 + 3, 2 0, 039 IMC (kg/m²) 26, 2 + 3, 5 26, 0 + 3, 7 > 0, 30 DMO hanche totale (g/cm²) 0, 97 + 0, 14 0, 90 + 0, 13 < 0, 001 Santé générale (1 -5) 2, 0 + 0, 8 2, 2 + 0, 8 0, 0012 Masse maigre (kg) 59, 5 + 6, 7 57, 9 + 6, 7 0, 0095 Adiponectine (µg/ml) 11, 5 + 5, 8 14, 2 + 8, 9 < 0, 001 Insulinémie (µU/ml) 10, 7 + 11, 2 9, 6 + 8, 5 > 0, 30 5, 8 + 1, 4 5, 9 + 1, 7 > 0, 30 26, 7 + 13, 6 27, 9 + 11, 5 0, 28 Glucocorticoïdes (%) 1 2 > 0, 30 Tabagisme actuel (%) 8 10 > 0, 30 30 40 0, 017 10 9 > 0, 30 11 13 0, 23 Glycémie (m. M/l) Ostéocalcine (µg/l) Antécédent de fracture personnel (%) Antécédent de fracture hanche apparenté (%) Diabétique (%) La Lettre du Rhumatologue p 999 hommes Suivi moyen : 5, 2 ans Pour chaque augmentation d’une DS de l'adiponectine, le risque fracturaire augmente de 32 % GR = 1, 32 ; IC 95 : 1, 15 -1, 52 ASBMR 2011 - D’après Johansson H et al. , Suède, abstr. SA 0378, actualisé

13 Cas clinique I. Présentée à l’ASBMR 2011, une étude multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo montre pour la première fois dans l’ostéoporose masculine que l’administration d’un bisphonate pendant 2 ans est associée à une réduction significative de la proportion d’hommes ayant une nouvelle fracture vertébrale morphométrique. La réduction significative du risque relatif de nouvelles fractures vertébrales obtenues après 2 ans de traitement est par : 1. Alendronate de 67 % (IC 95 : 30 -84 ; p = 0, 0016) 2. Alendronate de 51 % (IC 95 : 40 -95 ; p = 0, 02) 3. Risédronate de 67 % (IC 95 : 30 -84 ; p = 0, 0016) 4. Risédronate de 51 % (IC 95 : 40 -95 ; p = 0, 02) 5. Acide zolédronique de 60 % (IC 95 : 35 -80 ; p = 0, 01) 6. Acide zolédronique de 67 % (IC 95 : 30 -84 ; p = 0, 0016) La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

14 Cas clinique I. Présentée à l’ASBMR 2011, une étude multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo montre pour la première fois dans l’ostéoporose masculine que l’administration d’un bisphonate pendant 2 ans est associée à une réduction significative de la proportion d’hommes ayant une nouvelle fracture vertébrale morphométrique. La réduction significative du risque relatif de nouvelles fractures vertébrales obtenues après 2 ans de traitement est par : 1. Alendronate de 67 % (IC 95 : 30 -84 ; p = 0, 0016) 2. Alendronate de 51 % (IC 95 : 40 -95 ; p = 0, 02) 3. Risédronate de 67 % (IC 95 : 30 -84 ; p = 0, 0016) 4. Risédronate de 51 % (IC 95 : 40 -95 ; p = 0, 02) 5. Acide zolédronique de 60 % (IC 95 : 35 -80 ; p = 0, 01) 6. Acide zolédronique de 67 % (IC 95 : 30 -84 ; p = 0, 0016) La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

15 Cas clinique I. Diminution de l’incidence des fractures vertébrales par l’acide zolédronique dans l’ostéoporose masculine Schéma de l’étude – Étude de 24 mois, multicentrique, randomisée, en double aveugle contre placebo Traitement – Perfusion annuelle soit de 5 mg d’acide zolédronique, soit de placebo Critères d’inclusion – Hommes âgés de 50 à 85 ans ayant une ostéoporose primitive ou secondaire à un hypogonadisme – DMO en T-score • < -2, 5 à la hanche totale, au col du fémur ou au rachis lombaire • < -1, 5 à la hanche totale ou au col du fémur, et 1 à 3 fractures vertébrales prévalentes minimes à modérées Critère de jugement principal – Proportion de patients avec une nouvelle fracture vertébrale morphométrique à 24 mois La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Boonen S et al. , Belgique, abstr. 1066, actualisé

16 Cas clinique I - Autres traitements Proportion de patients (%) Diminution de l’incidence des fractures vertébrales par l’acide zolédronique dans l’ostéoporose masculine Acide zolédronique (n = 588) Placebo (n = 611) 6 5 4 3 2 1 0 RR : 0, 32 (IC 95 : 0, 12 -0, 88) 68 % p = 0, 0166 RR : 0, 33 (IC 95 : 0, 16 -0, 70) 67 % (IC 95 : 30 % - 84 % p = 0, 0016 4, 9 (28/574) 2, 8 (16/574) 0, 9 (5/553) 12 mois 1, 6 (9/553) 24 mois Critère de jugement principal Chez les hommes ostéoporotiques, un traitement de 2 ans par une perfusion annuelle de 5 mg d’acide zolédronique réduit significativement le risque de fracture vertébrale La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Boonen S et al. , Belgique, abstr. 1066, actualisé

17 Cas clinique I. Madame Bernadette C. , l’épouse de votre patient, vous demande en fin de consultation des précisions sur la gravité des fractures de hanche chez l’homme âgé, son frère aîné ayant été récemment victime d’une telle fracture. Vous lui répondez que la fracture de hanche est une fracture sévère associée à une surmortalité, en particulier chez l’homme. Cette surmortalité peut persister après l’épisode fracturaire pendant : 1. 3 ans 2. 5 ans 3. 7 ans 4. 9 ans 5. Au moins 10 ans La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

18 Cas clinique I. Madame Bernadette C. , l’épouse de votre patient, vous demande en fin de consultation des précisions sur la gravité des fractures de hanche chez l’homme âgé, son frère aîné ayant été récemment victime d’une telle fracture. Vous lui répondez que la fracture de hanche est une fracture sévère associée à une surmortalité, en particulier chez l’homme. Cette surmortalité peut persister après l’épisode fracturaire pendant : 1. 3 ans 2. 5 ans 3. 7 ans 4. 9 ans 5. Au moins 10 ans La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

Cas clinique I - Ostéoporose : risques Nouveaux constats 19 Durée de la surmortalité après une fracture de hanche chez l’homme Cohorte Durée de la surmortalité (années) 78 -79 6 16 88 -89 9 14 78/79 96 -97 3 12 88/89 50 -64 ans 65 -84 ans > 85 ans Variations séculaires de la durée de surmortalité chez l’homme Années ge Périodes d’étude : >10 10 78 -79 15 88 -89 11 96 -97 > 10 4 78 -79 3 2 88 -89 4 0 96 -97 2 96/97 8 6 50 -64 ans 65 -84 ans ≥ 85 ans Bien qu’une tendance vers des durées de surmortalité plus courtes ait été observée durant les dernières décennies, la surmortalité après fracture de hanche persiste jusqu’à 10 ans, voire plus chez les hommes âgés de 65 à 85 ans La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Finnes TE et al. , Norvège, abstr. 1261, actualisé

CAS CLINIQUE II. Mme M, 71 ans, ou le poids des comorbidités…

1 Cas clinique II. Mme M, 71 ans Vous est adressée en consultation par son médecin généraliste pour évaluation de l’ostéoporose Antécédents – Hypertension artérielle traitée par inhibiteur de l’enzyme de conversion – Diabète de type 2 diagnostiqué il y a 20 ans et traité par metformine et biguanides – Surcharge pondérale (IMC = 31 kg/m²) Mme M ne comprend pas pourquoi elle vient vous voir car elle a de « gros os » et ne sent pas fragile La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

2 Cas clinique II. QCM 1 Mme M est à risque de fracture car : 1. Elle a un diabète de type 2 depuis de nombreuses années 2. Elle est traitée par metformine 3. Elle a un IMC augmenté 4. Elle reçoit un traitement par IEC 5. Aucune de ces propositions n’est vraie et Mme M n’est pas à risque de fracture La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

3 Cas clinique II. QCM 1 Mme M est à risque de fracture car : 1. Elle a un diabète de type 2 depuis de nombreuses années 2. Elle est traitée par metformine 3. Elle a un IMC augmenté 4. Elle reçoit un traitement par IEC 5. Aucune de ces propositions n’est vraie et Mme M n’est pas à risque de fracture La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

Cas clinique II - Ostéoporose : risques Nouveaux constats 4 Augmentation du risque de fractures chez les femmes obèses (1) Incidence des fractures à 2 ans selon l’IMC (n = 10 441) (n = 33 349) (n = 744) 222 227 300 te Cô 141 Ve rtè bre 114 ia 116 Tib 0 M inf emb éri re eu r * 0, 5 et* 45 ign 52 1 Po 46 1, 5 Me su mbr pé rie e ur Ch ev ille * 72 2 lvis 66 2, 5 Pe 62 3 e - sans fracture antérieure Poids faible (IMC < 18, 5 kg/m²) nc h - avec fracture antérieure Non obèse (IMC 18, 529, 9 kg/m²) Ha Fracture incidente (1 ou 2 ans de suivi) Obèse (IMC ≥ 30 kg/m²) OR et IC 95 Antécédent de fracture Selon le site de fracture * p < 0, 017 La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Compston J et al. , Royaume-Uni, abstr. SA 0377, actualisé

Cas clinique II - Ostéoporose : risques Nouveaux constats 5 Augmentation du risque de fractures chez les femmes obèses (2) Pourcentage de femmes Taux de fracture à 2 ans pour 1 000 femmes-année Facteurs de risque de fractures 700 Obèse 600 Non obèse Poids faible *p < 0, 017 pour la comparaison entre les obèses et les non obèses 500 400 300 200 100 0 Antécédent maternel de fracture 25 Ménopause précoce* Nécessité de l’aide des bras pour se relever* Mauvais état de santé* Distribution des comorbidités 20 15 ≥ 2 chutes dans l’année précédente* Antécédent personnel de fracture *p < 0, 017 pour la comparaison entre les femmes obèses et non obèses 10 5 0 Asthme* Emphysème* Accident vasculaire cérébral Maladie de Parkinson Diabète de type 1* Près d’une femme ménopausée sur 4 avec une fracture clinique incidente au cours d’un suivi de 2 ans a un IMC > 30 kg/m² La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Compston J et al. , Royaume-Uni, abstr. SA 0377, actualisé.

6 Cas clinique II. QCM 2 Le diabète de type 2 est un facteur de risque de fracture car il est associé à : 1. 2. 3. 4. 5. Une diminution de la DMO Des anomalies de la qualité osseuse Une altération de la fonction ostéoblastique Une augmentation du risque de chute À une dysrégulation des adipokines La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

7 Cas clinique II. QCM 2 Le diabète de type 2 est un facteur de risque de fracture car il est associé à : 1. 2. 3. 4. 5. Une diminution de la DMO Des anomalies de la qualité osseuse Une altération de la fonction ostéoblastique Une augmentation du risque de chute À une dysrégulation des adipokines La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

Cas clinique II - Ostéoporose : risques Nouvelles approches 8 Élévation du taux de sclérostine chez les sujets diabétiques Taux de sclérostine selon la durée du diabète et le taux d’Hb. A 1 c r non ajusté = 0, 211 ; p = 0, 07 r ajusté selon l’âge = 0, 262 ; p = 0, 023 r non ajusté = 0, 263 ; p = 0, 03 r ajusté selon l’âge = 0, 243 ; p = 0, 038 100 80 60 40 20 0 140 Taux de sclérostine sérique (pmol/l) 120 Ostéoporose 70 Taux de sclérostine sérique (pmol/l) 140 Taux de sclérostine chez les sujets ostéoporotiques 120 100 80 60 40 20 Non Oui p = 0, 041 60 50 p = 0, 256 40 0 0 10 20 30 Durée du diabète de type 2 (années) 40 4 6 8 10 Hb. A 1 c (%) 12 30 Témoins Diabète de type 2 La sclérostine pourrait être impliquée dans la diminution de la fonction ostéoblastique rapportée chez les sujets diabétiques La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Garcia-Martin A et al. , Espagne, abstr. FR 0407, actualisé

Cas clinique II - Ostéoporose : risques Nouvelles approches 9 Risque de fractures au cours du diabète : mesure du taux de lipides insaturés dans la moelle… Spectroscopie IRM du rachis lombaire Taux de lipides insaturés dans la moelle 20 * 2, 0 18 16 14 0 -2, 0 12 -4, 0 10 T TFx D DFx 2, 0 * 1, 0 8 6 W 4 0 RL UL 2 -1, 0 0 -2, 0 -3, 0 SL 0 T TFx D 100 200 300 400 500 600 700 800 Indice d’insaturation des lipides T-score hanche totale T-score rachis lombaire DMO des sujets avec et sans fractures -27, 6 % 0, 12 -15, 9 % * * 0, 10 0, 08 0, 06 0, 04 0, 02 * -37, 0 % 0 T TFx D DFx La mesure du taux de lipides insaturés par spectroscopie IRM lombaire pourrait permettre d’identifier les sujets avec fractures La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Patsch J et al. , États-Unis, abstr. FR 0049, actualisé

10 Cas clinique II. QCM 3 Mme M est très surprise d’apprendre que son diabète est un facteur de risque de fracture. Elle vous signale qu’elle doit voir son cardiologue pour 2 œdèmes pulmonaires récents. Rajoutez-vous cette pathologie à sa liste des facteurs de risque ? 1. Non, l’insuffisance cardiaque n’est pas un facteur de risque de fracture 2. Oui, l’insuffisance cardiaque est un facteur de risque mais largement expliqué par la DMO basse 3. Oui, l’insuffisance cardiaque est un facteur de risque indépendant de la DMO La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

11 Cas clinique II. QCM 3 Mme M est très surprise d’apprendre que son diabète est un facteur de risque de fracture. Elle vous signale qu’elle doit voir son cardiologue pour 2 œdèmes pulmonaires récents. Rajoutez-vous cette pathologie à sa liste des facteurs de risque ? 1. Non, l’insuffisance cardiaque n’est pas un facteur de risque de fracture 2. Oui, l’insuffisance cardiaque est un facteur de risque mais largement expliqué par la DMO basse 3. Oui, l’insuffisance cardiaque est un facteur de risque indépendant de la DMO La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

Cas clinique II - Ostéoporose : risques Nouveaux constats 12 L’insuffisance cardiaque : un nouveau facteur de risque de fracture majeure Étude de la relation entre l’insuffisance cardiaque (IC) et le risque de fracture majeure ostéoporotique Courbe de Kaplan-Meier 1, 00 Fractures majeures pour l’ostéoporose Cohorte de la Manitoba – n = 45 509 (≥ 50 ans), 1 841 sujets (4 %) avec IC – 2 703 fractures majeures au cours d’un suivi moyen de 5 ans 0, 95 0, 90 0, 85 0, 80 Antécédent d’IC 0, 75 Sans antécédent d’IC 0, 70 0 2 4 6 8 10 Années RR = 1, 28 (IC 95 : 1, 06 -1, 53) après ajustement sur de multiples facteurs de risque Il existe une augmentation du risque de fracture chez les insuffisants cardiaques, indépendante des facteurs de risque classiques, de la DMO et des comorbidités La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Majumdar S et al. , Canada, abstr. 1031, actualisé

13 Cas clinique II. QCM 4 La prédiction du risque de fracture est difficile dans le cas de Mme M. Vous vous posez la question de l’utilité du FRAX dans cette situation 1. Le FRAX peut être utilisé car l’indication à traiter n’est pas évidente 2. Le FRAX est plus informatif chez les sujets obèses que dans la population générale 3. Le FRAX sous-estime le risque de fracture chez les obèses 4. Chez les obèses, la performance du FRAX est comparable à celle de la population générale 5. Le FRAX sous-estime le risque de fracture chez les diabétiques La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

14 Cas clinique II. QCM 4 La prédiction du risque de fracture est difficile dans le cas de Mme M. Vous vous posez la question de l’utilité du FRAX dans cette situation 1. Le FRAX peut être utilisé car l’indication à traiter n’est pas évidente 2. Le FRAX est plus informatif chez les sujets obèses que dans la population générale 3. Le FRAX sous-estime le risque de fracture chez les obèses 4. Chez les obèses, la performance du FRAX est comparable à celle de la population générale 5. Le FRAX sous-estime le risque de fracture chez les diabétiques La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

Cas clinique II - Ostéoporose : risques Nouveaux constats 15 Valeur prédictive du FRAX chez les obèses Analyse réalisée dans la cohorte SOF (9 704 femmes de plus de 65 ans ; 18, 5 % d’obèses ; suivi moyen de 12, 8 ans) Probabilité de fracture selon le FRAX chez les obèses et les non obèses Fracture de hanche Probabilité à 10 ans (%) 30 25 Obèse Fracture majeure ostéoporotique p < 0, 0001 5 FRAX sans DMO FRAX avec DMO FRAX sans DMO FRAX avec DMO Obèse Non obèse p Fracture de hanche 0, 656 0, 689 0, 19 0, 755 0, 734 0, 48 Fracture majeure ostéoporotique 0, 633 0, 630 0, 13 0, 696 0, 675 0, 18 Fractures cliniques 0, 586 0, 603 0, 21 0, 637 0, 628 0, 34 p < 0, 0001 10 0 FRAX sans DMO Non obèse p < 0, 0001 20 15 Comparaison de la valeur prédictive du FRAX (ASC) chez les obèses et non obèses FRAX avec DMO Bien que la probabilité de fracture estimée par le FRAX soit plus basse chez les obèses, le FRAX a une valeur prédictive comparable à celle des patients non obèses, c’est-à-dire modeste La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Premaor M et al. , Brésil, abstr. 1058, actualisé

Cas clinique II - Ostéoporose : risques Nouveaux constats 16 Estimation du risque de fracture par le FRAX chez les diabétiques Cohorte de la Manitoba (36 085 patients non diabétiques et 3 518 patients diabétiques) Calibration du FRAX pour la prédiction des fractures majeures et de hanche Probabilité de fractures majeures ostéoporotiques à 10 ans Diabétique Non diabétique 25 p < 0, 001 0, 95 0, 90 Non diabétique 0, 85 0, 80 2 4 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 FRAX pour fractures majeures (%) Diabétique 0 Fractures de l’ESF observées (%) 50 Fractures majeures ostéoporotiques (%) Fraction sans fracture majeure 1, 00 6 Années 8 20 15 10 5 0 0 5 10 15 FRAX pour fracture de hanche (%) Risque de fractures majeures liées au diabète Variables d’ajustement RR = 1, 61 (IC 95 : 1, 42 -1, 83) ge, sexe, DMO, médicaments et facteurs de risque du FRAX RR = 1, 59 (IC 95 : 1, 40 -1, 79) Probabilités estimées par le FRAX 10 Le FRAX sous-estime le risque de fracture chez les diabétiques La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Giangregorio L et al. , Canada, abstr. 1091, actualisé

17 Cas clinique II. QCM 5 Finalement Mme M n’est pas revenue en consultation pour la suite de la prise en charge. Vous la revoyez en consultation 8 mois après, dans les suites d’une fracture de la diaphyse fémorale et de 2 côtes. Elle vous raconte que cette chute a été très violente, de sa hauteur en descendant du bus à l’arrêt…Elle vous montre sa radiographie. Selon vous cette fracture 1. Doit faire discuter le diagnostic de fracture atypique compte tenu de sa localisation 2. N’est pas une fracture ostéoporotique car la chute est bien traumatique 3. L’incidence de ce type de fracture a augmenté en France entre 2002 et 2009 4. Est plus fréquente chez les sujets obèses 5. Contre-indique l’utilisation des antirésorbeurs La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

18 Cas clinique II. QCM 5 Finalement Mme M n’est pas revenue en consultation pour la suite de la prise en charge. Vous la revoyez en consultation 8 mois après, dans les suites d’une fracture de la diaphyse fémorale et de 2 côtes. Elle vous raconte que cette chute a été très violente, de sa hauteur en descendant du bus à l’arrêt…Elle vous montre sa radiographie. Selon vous cette fracture 1. Doit faire discuter le diagnostic de fracture atypique compte tenu de sa localisation 2. N’est pas une fracture ostéoporotique car la chute est bien traumatique 3. L’incidence de ce type de fracture a augmenté en France entre 2002 et 2009 4. Est plus fréquente chez les sujets obèses 5. Contre-indique l’utilisation des antirésorbeurs La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

Cas clinique II - Ostéoporose : risques Nouveaux constats 19 Incidence des fractures sous-trochantériennes et diaphysaires en France : le poids des comorbidités Incidence des fractures ST/DF entre 2002 et 2009 Incidence des fractures de hanche entre 2002 et 2009 180 Années Non ajusté Ajusté 04 20 05 20 06 20 07 20 08 20 09 03 135 Années Comparativement aux fractures de hanche, l’incidence des fractures ST/DF a augmenté La démence, l’obésité, un âge < 84 ans augmentent le risque La Lettre du Rhumatologue 140 20 03 20 04 20 05 20 06 20 07 20 08 20 09 02 20 20 03 20 04 20 05 20 06 20 07 20 08 20 09 1 300 02 3 600 02 3 700 145 20 1 350 3 800 150 20 3 900 155 04 20 05 20 06 20 07 20 08 20 09 1 400 4 000 160 03 4 100 Hommes > 50 ans 165 20 1 450 4 200 175 170 02 4 300 Femmes > 50 ans 430 420 410 400 390 380 370 360 350 340 330 20 Hommes > 50 ans 1 500 20 Femmes > 50 ans 4 400 Années Facteurs de risque de fractures ST/DF (analyse multivariée) Sexe (mâle) ge > 84 ans Démence Obésité Diabète Hypertension Coefficient 0, 042 -0, 181 0, 207 0, 816 0, 055 -0, 101 p 0, 16 < 0, 0001 0, 20 < 0, 0001 OR 1, 04 0, 83 1, 23 2, 26 1, 06 0, 90 IC 95 0, 98 -1, 11 0, 79 -0, 88 1. 16 -1, 30 1, 95 -2, 61 0, 97 -1, 15 0, 86 -0, 95 ASBMR 2011 - D’après Maravic M et al. , France, abstr. 1245, actualisé

20 Cas clinique II. QCM 6 Finalement, c’est une fracture par fragilité osseuse et vous débutez un traitement anti-ostéoporotique. Le suivi de Mme M : 1. Doit être intensifié compte tenu de ses antécédents 2. Est important car Mme M a un antécédent de fracture sévère 3. N’a pas de raison d’être intensifié car Mme M est maintenant traitée et prend bien son traitement 4. Est nécessaire car l’adhésion est moins bonne chez les sujets avec des comorbidités 5. Est important car Mme M est à risque de nouvelle fracture et de surmortalité La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

21 Cas clinique II. QCM 6 Finalement, c’est une fracture par fragilité osseuse et vous débutez un traitement anti-ostéoporotique. Le suivi de Mme M : 1. Doit être intensifié compte tenu de ses antécédents 2. Est important car Mme M a un antécédent de fracture sévère 3. N’a pas de raison d’être intensifié car Mme M est maintenant traitée et prend bien son traitement 4. Est nécessaire car l’adhésion est moins bonne chez les sujets avec des comorbidités 5. Est important car Mme M est à risque de nouvelle fracture et de surmortalité La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

Cas clinique II - Ostéoporose : risques Nouveaux constats 22 Profil clinique des femmes qui se fracturent sous traitement Type de fractures sous traitement (338 patientes/339 fractures) Analyse multivariée des facteurs de risque de fractures sous traitement Caractéristiques Autre (n = 25) Hanche (n = 25) 7 % Cheville/jambe (n = 52) 15 % Pelvis (n = 17) 5 % Côte (n = 63) 19 % Rachis (n = 61) 18 % Odds-ratio IC 95 p ge (↑ tranche de 10 ans) 1, 18 1, 03 -1, 36 0, 018 Antécédent d’accident vasculaire cérébral 1, 67 1, 05 -2, 66 0, 031 Maladie de Parkinson 2, 86 1, 06 -7, 74 0, 038 Diabète de type 1 2, 74 1, 61 -4, 68 < 0, 001 Antécédent de fracture du poignet 1, 46 1, 09 -1, 95 0, 011 Antécédent de fracture vertébrale 2, 00 1, 38 -2, 88 < 0, 001 2, 08 1, 49 -2, 90 < 0, 0001 Clavicule et membre supérieur Antécédent de fracture de côte (n = 36) Prise de corticoïdes 11 % Poignet (n = 60) 18 % 0, 006 - actuelle 1, 94 1, 29 -2, 92 - dans le passé 1, 15 0, 87 -1, 51 Alcool (plus de 20 verres/semaine) 8, 02 2, 81 -22, 85 < 0, 0001 Cette étude suggère que, malgré la prise du traitement, les femmes avec des comorbidités restent à risque élevé de fractures La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Diez-Perez A et al. , Espagne, abstr. 1024, actualisé

CAS CLINIQUE III. Docteur Mouse à l’ASBMR

1 Cas clinique III. Saison 1. Traitement de l’ostéogenèse imparfaite (OI) Dr Mouse est allé à l’ASBMR. Bien entendu, seules maladies rares l’intéressent. Vous allez le suivre dans son parcours. À vous de répondre à ses questions ! Le traitement de l’OI à l’âge adulte n’est pas codifié. En dehors des bisphonates, quelle(s) molécule(s) s’est (se sont) avérée(s) intéressante(s) ? 1. La calcitonine 2. Le tériparatide 3. Le collagène de type I par voie sous-cutanée 4. Les anticorps antisclérostine 5. Le dénosumab La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

2 Cas clinique III. Saison 1. Traitement de l’ostéogenèse imparfaite (OI) Dr Mouse est allé à l’ASBMR. Bien entendu, seules maladies rares l’intéressent. Vous allez le suivre dans son parcours. À vous de répondre à ses questions ! Le traitement de l’OI à l’âge adulte n’est pas codifié. En dehors des bisphonates, quelle(s) molécule(s) s’est (se sont) avérée(s) intéressante(s) ? 1. La calcitonine 2. Le tériparatide 3. Le collagène de type I par voie sous-cutanée 4. Les anticorps antisclérostine 5. Le dénosumab La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

Cas clinique III - Traitements 3 Traitement de l’OI de l’adulte par tériparatide 12 patients (7 hommes et 5 femmes) ont été suivis pendant 36 mois (étude observationnelle) – ge moyen : 45, 4 ans – T-score lombaire = -3, 9 ; T-score hanche totale = -3 – Nombre moyen de fracture par patient dans l’année précédente • • Fracture vertébrale (FV) : 1, 8 Fracture non vertébrale (FNV) : 0, 7 – Traitement : tériparatide (18 mois) puis risédronate hebdomadaire (18 mois) Résultats à 18 mois – DMO : +11, 4 % au rachis lombaire ; +7, 1 % à la hanche totale – Nombre total de nouvelles fractures : 1 FV et 2 FNV – Aucune perte de taille – Diminution des douleurs lombaires Le tériparatide pourrait être utile dans le traitement de l’OI de l’adulte La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Farahmand P et al. , Allemagne, abstr. FR 0192, actualisé

4 Cas clinique III - Traitements Diminution des fractures après un traitement par Scl-Ab dans un modèle murin d’OI de type III 24 souris OI et 24 souris témoins normales âgées de 7 semaines Traitement : Scl-Ab à 25 mg/kg 2 fois par semaine ou le véhicule de la 7 e à la 10 e semaine de vie Scl-Ab réduit l’incidence des fractures (radiographies) Nombre de souris 10 8 Toutes fractures (sauf côtes) p < 0, 05 6 4 +146 % -62 % 2 0 À l’inclusion (7 semaines) Fractures/animal Véhicule Scl-Ab Avant-bras 0, 6 0, 1 Humérus 3, 1 0, 9 Bassin 0, 9 0, 3 Fémur 2, 1 0, 8 Tibia 1, 4 0, 4 Véh. Scl-Ab (10 semaines) Scl-Ab pourrait être un traitement de l’OI chez l’homme La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Devogelaer JP et al. , Belgique, abstr. 1070, actualisé

5 Cas clinique III. Saison 2. Traitement de l’hypoparathyroïdie Il serait logique de proposer un traitement parathormone (PTH) dans cette affection… Mais ce n’est pas ma question ! Le traitement qui a été étudié dans cette indication est : 1. 2. 3. 4. 5. La calcitonine par voie orale Le tériparatide La PTH(1 -84) L’anticorps antisclérostine Le dénosumab La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

6 Cas clinique III. Saison 2. Traitement de l’hypoparathyroïdie Il serait logique de proposer un traitement parathormone (PTH) dans cette affection… Mais ce n’est pas ma question ! Le traitement qui a été étudié dans cette indication est : 1. 2. 3. 4. 5. La calcitonine par voie orale Le tériparatide La PTH(1 -84) L’anticorps antisclérostine Le dénosumab La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

7 Cas clinique III - Traitements 4 ans de traitement par PTH(1 -84) dans l’hypoparathyroïdie Suivi à long terme de 24 patients traités par PTH (1 -84), 100 µg/j (s. c. ) – 6 hommes et 18 femmes (10 non ménopausées), âgés de 50 + 12 ans – Durée de la maladie : 19 + 15 ans – Traitement initial permettant de maintenir une calcémie et une phosphatémie normales malgré une PTH moyenne à 5 + 4 pg/ml (10 -64) • Calcium : 2, 9 + 3, 7 g/j (0 -9) [médiane : 2, 2] • 1, 25(OH)2 vitamine D : 0, 7 + 1 µg/j (0 -3) [médiane : 0, 5] • Vitamine D (n = 15) : 12 000 + 26 000 UI/j (400 -100 000) [médiane : 400] Résultats – Diminution des apports calciques de -38 % – Diminution des apports en 1, 25(OH)2 vitamine D de -43 % et 6 arrêts – Maintien de la calcémie, tendance à la diminution de la calciurie – Diminution de la phosphatémie – Hypercalcémie (n = 9) et hypercalciurie (n = 6) transitoires Le traitement par PTH(1 -84) dans l’hypoparathyroïdie permet de maintenir la calcémie en diminuant les apports calciques et de calcitriol La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Cusano N et al. , États-Unis, abstr. 1097, actualisé

8 Cas clinique III - Traitements Effets pharmacocinétiques et dynamiques du traitement par PTH(1 -84) dans l’hypoparathyroïdie après 24 semaines En plus de leur traitement habituel (calcium et vitamine D), les cas de 21 patients du groupe PTH et de 17 patients du groupe placebo ont été évalués PTH 40 (pmol/l) 30 PTH * Placebo p < 0, 001 * * 20 * * * Placebo 1, 4 1, 3 * ** * * # * * * p < 0, 001 ** 1, 2 * * 10 PTH 1, 5 * (mmol/l) * Calcium ionisé plasmatique 1, 6 # # # p < 0, 01 * p < 0, 001 1, 1 # p < 0, 01 * p < 0, 001 1, 0 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Heures Le traitement par PTH(1 -84) semble efficace et bien toléré Un contrôle de la calcémie ionisée 7 heures après la prise doit permettre d’ajuster les doses La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Sikjaer T et al. , Danemark, abstr. 1098, actualisé

9 Cas clinique III. Saison 3. CKIP-1 Ça devient intéressant ! J’attends des réponses… Creusez-vous un peu les méninges ! CKIP-1 est : 1. 2. 3. 4. 5. Un agent secret Un modèle de souris transgénique Une maladie rare Un gène régulant la formation osseuse Un gène régulant la résorption osseuse La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

10 Cas clinique III. Saison 3. CKIP-1 Ça devient intéressant ! J’attends des réponses… Creusez-vous un peu les méninges ! CKIP-1 est : 1. 2. 3. 4. 5. Un agent secret Un modèle de souris transgénique Une maladie rare Un gène régulant la formation osseuse Un gène régulant la résorption osseuse La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011

Cas clinique III - Nouveaux éclairages 11 CKIP-1 (1) Régulateur négatif de la formation CKIP-1 osseuse découvert en 2000 Régule négativement la formation osseuse par son interaction avec Smurf -1 E 2 Les souris KO pour CKIP-1 développent Smad 1/5 un phénotype d’hyperdensité osseuse Ub (high bone mass) Pourrait constituer une cible thérapeutique Voie de signalisation de la BMP – Inhibition de CKIP-1 (formation osseuse) – Stimulation de la formation osseuse La Lettre du Rhumatologue Smurf-1 ASBMR 2011 - D’après Guo B et al. , Zhang G et al. , Chine, abstr. 1026 et 1027, actualisés

12 Cas clinique III - Nouveaux éclairages CKIP-1 (2) DMO *# *# *# 400 300 200 50 100 0 7 6 Sham *# *# *# 40 30 ^ 20 10 Sem. 0 *# Sem. 2 Sem. 4 0 Sem. 6 Tb. N *# 5 Sem. 0 *# *# 3 2 1 0, 12 Sem. 4 Sem. 6 Tb. Th 0, 13 4 0 La Lettre du Rhumatologue *# Tb. Th (mm) Essai chez le rat femelle – 3 groupes de 18 rates : Sham, OVX + véhicule, OVX + CKIP-1 si. RNA – CKIP-1 si. RNA : 3, 75 mg/kg injectés dans la veine caudale toutes les 2 semaines pendant 6 semaines *# BV/TV( %) DMO (mg/mm²) 500 Tb. N (1/mm) Développement d’un inhibiteur d’ARN (si. RNA) – Agit en post-transcriptionnel – Système de délivrance in vivo par liposome [(DSS)6] est spécifique (pour s’accumuler uniquement dans l’os) BV/TV *# *# 0, 11 *^ ^ 0, 10 0, 09 Sem. 0 Sem. 2 OVX + véhicule Sem. 4 Sem. 6 OVX + si. RNA 0, 08 Sem. 0 Sem. 2 Sem. 4 Sem. 6 *p < 0, 05 pour groupe Sham versus groupe OVX #p < 0, 05 pour groupe Sham versus groupe OVX + si. RNA ^p < 0, 05 pour groupe OVX + si. RNA versus groupe OVX ASBMR 2011 - D’après Guo B et al. , Zhang G et al. , Chine, abstr. 1026 et 1027, actualisés

13 Cas clinique III - Nouveaux éclairages CKIP-1 (3) Tests de résistance mécanique à la partie moyenne du fémur 1 200 160 Rigidité (Nl/mm) Charge maximale (N) 180 ^ 140 120 100 #* #* 0 2 #* 1 000 600 #* ^ 800 #* #* 80 4 6 0 Semaines Sham 2 4 6 Semaines OVX + véhicule OVX + si. RNA *p < 0, 05 pour groupe Sham versus groupe OVX #p < 0, 05 pour groupe Sham versus groupe OVX + si. RNA ^p < 0, 05 pour groupe OVX + si. RNA versus groupe OVX L’inhibition de CKIP-1 pourrait constituer une nouvelle voie thérapeutique L’utilisation de si. RNA est une approche innovante La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Guo B et al. , Zhang G et al. , Chine, abstr. 1026 et 1027, actualisé