CIRROSI EPATICA La cirrosi epatica una malattia cronica

CIRROSI EPATICA La cirrosi epatica è una malattia cronica, diffusa del fegato, ad andamento lento e progressivo, caratterizzato da un'intensa fibrosi che trasforma la normale architettura epatica in noduli con una struttura anomala e con una conseguente perdita dei normali rapporti tra le cellule, i vasi sanguigni e le vie biliari. Rappresenta l'esito finale di numerose malattie del fegato che hanno in comune la capacità di causare la morte e la rigenerazione delle cellule epatiche e di innescare il processo dalla fibrosi.

Fegato sano

Fegato sano Cirrosi epatica

Cirrosi macro-nodulare

Cirrosi macro-nodulare

Cirrosi micro-nodulare

• Le cellule epatiche, gli epatociti, colpite dalla cirrosi vanno incontro a fenomeni degenerativi e morte e vengono sostituite da un tessuto fibroso cicatriziale che circonda noduli rigenerativi del tessuto epatico rimanente. • La presenza di queste formazioni altera la struttura dell’organo e ne impedisce le normali funzioni.

Fibrosi - necrosi

Fibrosi da HCV

• La cirrosi ostacola il flusso del sangue verso e attraverso il fegato aumentandone il deflusso verso la milza. La milza, quindi, si ingrossa e, inoltre, trattiene le cellule del sangue causando una diminuzione delle piastrine circolanti e, quindi, emorragie e sanguinamenti anomali.

• Aumenta la pressione della circolazione portale (flusso sanguigno che da stomaco e milza passa attraverso il fegato e ritorna al cuore) e il sangue può refluire verso la circolazione generale provocando varici rettali (emorroidi), gastriche ed esofagee. Queste ultime possono rompersi, causando emorragie talora fatali. • L’ipertensione portale e altri disturbi ormonali renali e metabolici provocano l’accumulo di liquidi nell’addome (ascite) e nei tessuti periferici (edema).

• Gli epatociti, danneggiati dalla cirrosi, non sono più in grado di far confluire la bilirubina verso la colecisti che, quindi, rimane nel sangue e passa nei tessuti modificando la colorazione della pelle e degli occhi verso il giallo, fenomeno noto come ittero. • Inoltre, essendo solubile in acqua, la bilirubina presente nel sangue tende, poi, a passare nelle urine che scuriscono verso il marrone.

• Le alterazioni delle funzioni biochimiche del fegato riducono il metabolismo degli estrogeni, provocando a volte la ginecomastia (sviluppo del tessuto mammario nell'uomo), e il livello di albumina, peggiorando l’ascite e l’edema.

• In stadio avanzato, la cirrosi danneggia anche il cervello: il fegato non è più in grado di filtrare adeguatamente il sangue proveniente dallo stomaco, lasciandolo ricco di metaboliti tossici che raggiungono il cervello provocando encefalopatia epatica. • Comunque, una cirrosi in fase precoce provoca già disturbi mentali come scarsa capacità di concentrazione o difficoltà a eseguire semplici azioni.

• Il fluido presente nell’addome in caso di ascite è sensibile a infezioni batteriche possono diffondere verso il peritoneo (peritonite batterica spontanea). • Si può anche sviluppare la sindrome epatorenale che determina insufficienza renale e quasi sempre risulta fatale, a meno che non si esegua il trapianto di fegato.

SINTOMI E SEGNI CLINICI • I sintomi precoci sono disturbi digestivi, spossatezza, edemi alle caviglie, che denotano ancora un paziente in buone condizioni. • Successivamente la persona muta anche nell’aspetto: la parte superiore del corpo magra contrasta con la parte inferiore, più gonfia e con addome prominente a causa dell’accumulo di liquidi. • In stadio avanzato compaiono dolore sordo e profondo al fianco destro, ittero, edema palmare con dita dalla caratteristica forma a bacchetta di tamburo e infine formazioni emorragiche puntiformi diffuse.

Eziologia delle forme più frequenti di cirrosi epatica • Virus B e C dell’epatite (HBV, HCV) • Esotossica – Alcool (alcoholic liver disease) – Farmaci • Autoimmunità – Epatite autoimmune tipo I (ANA e ASMA positiva) – Epatite autoimmune tipo II (anti-LKM positiva) • Cirrosi biliare primitiva • Colangite sclerosante • Dismetabolismo – Glicidico-lipidico (steatosi epatica non alcolica) – Marziale (emocromatosi primitiva e secondaria) – Cupreico (morbo di Wilson) – Deficit di 1 -antitripsina • Criptogenetica

Eziologia della cirrosi • • cirrosi alcolica cirrosi criptogenetica post epatitica cirrosi biliare cirrosi metabolica e farmaco indotta cirrosi a eziologia varia cirrosi cardiaca

• I segni e i sintomi della cirrosi sono correlati da un lato alla diminuzione delle funzioni svolte dal fegato (sintesi di alcune sostanze ed eliminazione di altre) e dall'altro al suo indurimento fibrotico, che ostacola il passaggio di sangue e determina di conseguenza un aumento della pressione nel sistema venoso portale (cioè della vena che porta il sangue dalla milza e dall’intestino al fegato).

• I segni clinici, a seconda dello stadio della malattia, possono essere ittero (pigmentazione gialla della cute e delle mucose dovuta all’aumento di bilirubina nel sangue), prurito (dovuto all’accumulo di sali biliari in circolo), edemi, cioè gonfiore del sottocute che si manifesta in genere alle caviglie (per la riduzione dell’albumina), difetti di coagulazione con facilità alla formazione di ematomi, ridotta o alterata metabolizzazione di alcune sostanze (come farmaci, ormoni o tossici), ginecomastia (aumento anche nell’uomo del volume della ghiandola mammaria), ascite (raccolta di liquido nell’addome dovuta alla riduzione di albumina e all’ipertensione portale), sanguinamento delle varici gastro-esofagee.

Esame obiettivo della cirrosi • • • spider nevi eritema palmare ascite circoli collaterali sull'addome fegato duro, non dolente, a margine irregolare, nodulare • encefalopatia • milza palpabile

• Nella maggior parte dei casi le alterazioni del fegato sono rilevate la prima volta con gli esami di laboratorio in assenza di sintomi. • Tra gli esami di laboratorio alcuni indicano la presenza di infiammazione, quali aumento di GOT e GPT (enzimi di citonecrosi) e aumento di fosfatasi alcalina e gamma-GT (enzimi di colestasi); altri segnalano una riduzione della funzionalità epatica, quali la diminuzione dell’albumina, del colesterolo, delle colinesterasi e della capacità di coagulazione (in particolare riduzione delle piastrine e allungamento di Tempo di Protrombina o Tempo di Quick) e l'incremento della bilirubina (specie se diretta).

Laboratorio nella cirrosi • • modesta elevazione di AST e ALP riduzione del tasso di albumina elevazione delle gamma globuline allungamento del tempo di protrombina

Classificazione di Child 1 2 3 <2 2 -3 >3 > 3, 5 3 - 3, 5 <3 ascite assente facilmente controllabile scarsamente controllabile disturbi neurologici assenti minimi coma stato nutrizionale eccellente buono scaduto bilirubina (mg/d. L) albumina (g/d. L)

Sistema di Grading per la cirrosi: Lo Score di Child-Pugh Bilirubin Albumin Score a a (mg/dl) (gm/dl) PT (Sec) Encefalopati Ascite a (grado) Epatica 1 <2 > 3. 5 1 -4 No No 2 2 -3 2. 8 - 3. 5 4 -6 1 -2 Media 3 >3 < 2. 8 >6 3 -4 Severa Classe Child: A= 5 - 6, B= 7 - 9, C= > 9

CLASSIFICAZIONE DI CHILD-PUGH PUNTI 1 2 3 Encefalopatia NO Lieve Grave Ascite NO Lieve Importante Bilirubina (mg/dl) <2 2 -3 >3 > 3, 5 3 -3, 5 <3 > 70 % 50 -70 % 50 % Albumina (g/dl) T. Quick CHILD-PUGH A B C Totale 5 -6 7 -9 � 10

FOLLOW-UP DEL PAZIENTE CIRROTICO COMPENSATO O SENZA COMPLICANZE Controllo periodico: • esame clinico (ogni 3 -6 mesi) • esami bioumorali (ogni 6 -12 mesi) transaminasi, quadro proteico, attività protrombinica, bilirubina, azotemia, glicemia, creatininemia, elettroliti, alfa-fetoproteina • endoscopia digestiva (ogni 6 -18 mesi) in base alla presenza e alla gravità delle varici esofagee • ecografia epatica e splenica (ogni 6 -12 mesi)

Complicanze della cirrosi • • ipertensione portale sanguinamento da varici splenomegalia ascite peritonite batterica spontanea sindrome epatorenale encefalopatia epatica coagulopatia

COMPLICANZE DELLA CIRROSI EPATICA • • • ipertensione portale ascite peritonite batterica sindrome epato-renale encefalopatia

Ipertensione portale

1 Varici esofagee • L’aumento della pressione portale comporta lo sviluppo di circoli collaterali che consentono shunt spontanei fra circolazone portale e circolazone sistemica. • I principali shunt sono 1. nel cardias attraverso le vene gastro-esofagee intrinseche ed estrinseche; 2. nel canale attraverso le vene emorroidarie superiori, medie ed inferiori; 3. nel legamento falciforme del fegato attraverso le vene paraombelicali; 4. nella parete addominale e nei tessuti retroaddominali. • Le varici esofagee si sviluppano ed aumentano con il passare del tempo. • I fattori che promuovono lo sviluppo delle varici sono: 1. il danno epatico; 2. l’entità dello shunt porto-sistemico.

2 • Il sanguinamento avviene nel 20 -50% dei cirrotici. La mortalità del primo sanguinamento è del 50%. La mortalità per successivi sanguinamenti è correlata con la gravità della cirrosi (classe Child). I fattori che favoriscono l’emorragia non sono ancora chiari. Tra di essi assumono importanza: 1. 2. 3. 4. La pressione portale: è necessario un gradiente porto-sistemico di almeno 12 mm. Hg per lo sviluppo delle varici ed il loro sanguinamento, anche se non vi è una relazione tra gradiente e rischio emorragico; non vi è sanguinamento con un gradiente inferore a 12 mm. Hg. la grandezza delle varici. l’aspetto della parete e la tensione delle varici: la tensione è proporzionale al raggio; la presenza dei segni del rosso (microteleangectasie); la severità dell’insufficianza epatica (Child)

CLASSIFICAZIONE NIEC DEL RISCHIO DI PRIMA EMORRAGIA Punteggio relativo Classe di Child + Dimensioni delle varici A 6, 5 B 13, 0 C 19, 5 FI Piccole 8, 7 F 2 Medie Grosse 13, 0 F 3 + Red wale markings (RWM) 17, 4 Assenti 3, 2 Lievi 6, 4 Moderati 9, 6 Severi 12, 8 Rischio stimato di prima emorragia entro 12 mesi 0 -20, 0 1, 6% 20, 1 -25, 0 11% 25, 1 -30, 0 14, 8% 30, 1 -35, 0 23, 3% 35, 1 -40 37, 8% Ø 40 61, 9%

Emorragia digestiva Tre fasi terapeutiche: - A) Profilassi del primo sanguinamento - B) Terapia della emorragia in atto - C) Prevenzione del risanguinamento

A Profilassi del primo sanguinamento - Beta-bloccanti non selettivi (propanololo, nadololo) ad un dosaggio tale da ridurre la frequenza cardiaca del 25%, comunque non al di sotto di 55/min. Il trattamento è efficace se la pressione portale scende al di sotto di 12 mm. Hg o se scende almeno del 20%. - Nitrati (isosorbide 5 mononitrato 20 -40 mg per os x 2/dì): impiegati in associazione ai beta-bloccanti, ma la loro efficacia è ancora incerta. - Legatura perendoscopica delle varici esofagee, nei pazienti non-responder al trattamento medico

A Prevenzione del primo sanguinamento • La profilassi deve essere effettuata nei pazienti con varici medie o grandi. • La terapia con beta-bloccanti non selettivi (propranololo-nadololo) costituisce la migliore forma di prevenzione. • L’obiettivo è quello di ridurre la pressione portale riducendo il gradiente porto-sistemico a meno di 12 mm. Hg. • Il dosaggio iniziale è 80 mg/die da aumentare in funzione della frequenza cardiaca. • In caso di controindicazione per i beta-bloccanti è indicata la legatura delle varici. • Nelle condizioni in cui entrambe le terapie non siano possibili possono essere indicati i nitroderivati (isosorbide mononitrato).

B Terapia della emorragia in atto - Stabilizzazione emodinamica - Emoderivati, plasma expander - Derivati della vasopressina: terlipressina (2 mg e. v. ogni 4 -6 ore per 24 ore poi 1 mg e. v. ogni 6 ore per 4 gg), somatostatina (250 mcg/ora e. v. per 5 gg), octreotide - Sonda di Sengstaken-Blakemore (varici esofagee) o di Linton (varici gastriche) - Endoscopia diagnostica e terapeutica - Varici esofagee: legatura o scleroterapia - Varici gastriche: iniezione di colle (bucrilato, cianoacrilato) Nei non-responder: - TIPS in urgenza - Shunt porto-cava (elevata mortalità)

B Trattamento del sanguinamento acuto • La terapia farmacologia si basa sull’uso di farmaci vasocostrittori sistemici in grado di ridurre il flusso portale e nei collaterali e di ridurre la pressione nelle varici. • Essi sono la glipressina (analogo dela vasopressina) con marcati effetti di vasocostrizione sistemica e la somatostatina con effetto vasocostrittivo a livello splancnico. • L’endoscopia deve essere effettuata prima possibile per individuare la sede de sanguinamento e per affettuare la legatura delle varici. Se la legatura non è possibile, può essere effettuata la sclerosi. • In presenza di sanguinamento massivo non controllabile con i farmaci e/o con l’endoscopia è utile il posizionamento della sonda di Sengstaken.

Sondino di Sengstaken-Blakemore B

B

C Prevenzione del risanguinamento - Beta-bloccanti non selettivi. Nei non-responder in successione: - Nitrati in aggiunta ai beta-bloccanti - Legatura o scleroterapia (iniezione di sostanze sclerosanti: atossisclerolo, polidocanolo, ecc. ) perendoscopica delle varici esofagee fino alla loro eradicazione - TIPS (shunt transgiugulare intraepatico portosistemico) - Shunt chirurgico porto-cava o spleno-renale

Prevenzione del risanguinamento • Le varici devono essere eradicate attraverso sedute di legatura endoscopica. • Se la legatura non è possibile, si possono effettuare sedute di scleroterapia endoscopica. • L’eradicazione delle varici deve essere accompagnata dalla terapia con beta-bloccanti. I beta-bloccanti possono essere impiegati come unica misura profilattica solo nei pazienti che non li abbiano assunti in precedenza. • L’applicazione della TIPSS è più efficace del trattamento endoscopico nel prevenire il risanguinamento, ma non migliora la sopravvivenza e peggiora l’encefalopatia. C

TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic shunt) Shunt portosistemico intraepatico per via transgiugulare • Si è dimostrato efficace nel risolvere l’ascite , ma aumenta l’incidenza della encefalopatia epatica e non migliora la sopravvivenza (Deltenre P. , Liver International 2005). • Alta percentuale di stenosi, alti costi, non disponibile in tutti i centri

Hepatic vein 1 Right atrium TIPS 3 Left gastric vein Splenic vein 2 Right portal tract Superior mesenteric vein

TRANSJUGULAR INTRAHEPATIC PORTO-SYSTEMIC SHUNT

TRANSJUGULAR INTRAHEPATIC PORTOSYSTEMIC SHUNT [TIPS] COMPLICAZIONI Procedurali 10 -15% – – – emorragia intraaddominale emolisi emobilia sepsis insufficienza cuore destro insufficienza renale transitoria A lungo termine – Encefalopatia 23 -29% • Refrattarietà alla terapia medica 3 -5% – Deterioramento della funzione epatica • Transitoria 10 -20% • Progressiva insufficienza epatica 3 -8% Liver 1998; 18(2): 73 -89

Conseguenze dell’ipertensione portale • • Ascite refrattaria Peritonite Batterica Spontanea Sindrome Epato-renale

ASCITE E’ una raccolta di liquido all’interno della cavità peritoneale COME SI RICONOSCE ? Se cospicua… - aumento di volume dell’addome - Addome batraciano - reticoli venosi superficiali - cicatrice ombelicale appianata o estroflessa - possibili ernie ombelicali o inguinali Se lieve…. Si evidenzia ecograficamente.

Teoria classica dell’ipoafflusso Teoria dell’iperafflusso Ipertensione portale sinusoidale Formazione linfa > Drenaggio linfa Formazione dell’ascite Ipertensione portale sinusoidale Recettori epatici per la pressione RITENZIONE PRIMARIA DI Na+ ED ACQUA Riduzione del volume plasmatico Barocettori per Alta e Bassa Pressione Aumentata attività del sistema Renina. Angiotensina-Aldosterone, del Sistema Nervoso Simpatico e della Vasopressina RITENZIONE SECONDARIA DI Na+ ED ACQUA Espansione del Volume Plasmatico Formatione dell’Ascite

Ipotesi della vasodilazione arteriosa periferica Ipertensione portale Vasodilatazione splancnica arteriosa Stimolazione del sistemanervoso simpatico, delsistema renina-angiotensina e dell’ ADH non-osmotia Ritenzione di Na+ ed acqua Volume ematico arterioso effettivo normalizzato (EABV) No ascite Progressione della malattia Mancata normalizzazione dell’EABV ascite

Classificazione clinica dell’ascite Ascite non complicata: • Grado 1: ascite lieve, evidenzianbile solo con U. S. • Grado 2: ascite moderata, si manifesta con modesta distensione addominale. • Grado 3: marcata ascite, con marcata distensione addominale Ascite complicata: • Ascite refrattaria • Con peritonite batterica spontanea (SBP) • Con insufficienza renale

1 COMPLICANZE DELL’ASCITE Aumento della pressione endoaddominale: • compressione della vena cava inferiore ridotta portata cardiaca, ipotensione, stasi renale, insufficienza renale, edemi declivi • incremento della pressione portale • riduzione della competenza dello sfintere esofageo inferiore aumentato rischio di rottura delle varici esofagee • sollevamento ed ipomobilità degli emidiaframmi ipoventilazione dei lobi polmonari inferiori • ipertensione nel territorio dell’azygos idrotorace • erniazioni addominali • compressione sui visceri addominali dolore addominale

Gradiente tra albumina sierica e albumina nel liquido ascitico (SAAG) • Per la distinzione tra versamenti trasudatizi ed essudatizi la determinazione delle proteine totali è stata sostituita dal calcolo del SAAG: differenza tra concentrazione di albumina nel siero e di albumina nell’ascite. • Gradiente > 1. 1 g/dl : indica che il paziente ha ascite correlata all’ipertensione portale (con accuratezza del 97%) (Runyon BA, 1992)

Diagnosi di infezione • Conta dei PMN nel liquido ascitico: > 250 /mm 3. • Coltura del liquido con inoculo di >10 cc in boccette da emocoltura al letto del malato

Terapia dell’ascite Indicazioni generali • Sospendere ogni consumo di alcoolici (può indurre riduzione dell’ascite e miglior risposta alla terapia medica) • Ridurre al minimo l’uso di FANS (inibiscono la sintesi delle prostaglandine renali e possono indurre vasocostrizione renale, ridurre la risposta ai diuretici e portare ad insufficienza renale acuta ) • Limitare il consumo di sodio (il liquido passivamente segue il sodio) • Restrizione idrica (1000 ml/die), solo se vi è iponatriemia (< 125 mmol/l) con ascite o edemi.

Terapia dell’ascite - Dieta iposodica (2 g/dì); restrizione idrica (<1 l/dì); riposo a letto - Diuretici (calo ponderale non deve essere >0. 5 -1 kg/dì) - Spironolattone 100 – 400 mg per os/dì - Furosemide 20 – 80 mg per os/dì - Albumina umana e. v. - Se ipoalbuminemia severa (<2. 5 g/dl) - Paracentesi (quando ascite tesa) - Infondere 6 g di albumina per ogni litro di ascite rimossa - TIPS

2 Ascite L’ipertensione portale costituisce la principale causa della formazione dell’ascite. TERAPIA • Riposo a letto Il riposo a letto riduce l’attività del sistema renina angiotensina. • Dieta iposodica Il razionale della terapia dell’ascite è quello di ottenere un bilancio di sodio negativo. E’ consigliata una moderata riduzione dell’apporto di sodio.

3 • Terapia diuretica Costituisce la base della terapia dell’ascite. Risolve l’ascite nella maggioranza dei casi. L’ascite refrattaria ai diuretici rappresenta il 5– 10% dei cirrotici. I diuretici possono causare complicanze gravi quali l’insufficienza renale, l’encefalopatia epatica e disturbi elettrolitici. • Antialdosteronici Rappresentano il diuretico di prima scelta. Inibiscono il riassorbimento del sodio a livello del tubulo. Il dosaggio del farmaco è proporzionale ai livelli dell’aldosterone circolante. La risposta natriuretica si ottiene dopo 2 -4 giorni. Possono insorgere iperkaliemia e ginecomastia. Si impiegano a dosi crescenti da 100 a 400 mg/die. • Diuretici dell’ansa La risposta natriuretica della furosemide è rapida e di breve durata. Esercita la sua azione a livello dell’ansa ascendente. Si impiega a dosi crescenti da 25 sino a 150 mg.

4 • Paracentesi Rappresenta un mezzo efficace, sicuro e ripetibile per rimuovere l’ascite. E’ il trattamento di scelta per i pazienti con ascite teso e i quelli con ascite refrattario alla terapia diuretica. Allo scopo di evitare significative riduzioni della gittata cardiaca e conseguente attivazione del sistema renina angiotensina, è necessario fare seguire alla paracentesi la somministrazione di plasma expanders quali albumina, destano o emagel. Per paracentesi superiori ai 5 litri è consigliato infondere 8 g di albumina per ogni litro di ascite rimosso.

Conseguenza negativa della paracentesi • La principale conseguenza negativa della paracentesi totale è, infatti, la PPCD (postparacentesis circulatory dysfunction). • E’ una condizione di ipovolemia con attivazione di vasocostrittori e fattori antinatriuretici. • E’ associata ad un aumentato rischio di insufficienza renale e di iponatremia, oltre che di recidiva di ascite e di mortalità a breve.

Prevenzione della PPCD • Per prevenire lo sviluppo di PPCD si pratica una espansione del volume plasmatico durante la paracentesi. Controversie su ciò che si deve impiegare. Nel frattempo linee guida AASLD : • per drenaggi >5 litri infondere albumina (8 grammi per ogni litro evacuato); • per drenaggi < 5 litri si possono impiegare plasma expanders sintetici

ASCITE REFRATTARIA Definizione: • Ascite che non risponde più all’impiego dei diuretici (Spironolattone 400 mg/die, Furosemide 160 mg/die), in presenza di dieta iposodica. • Ascite in pazienti con ricorrenti effetti collaterali (encefalopatia epatica , iponatriemia , insufficienza renale…) in terapia con basse dosi di diuretico. • Ascite che ricompare frequentemente subito dopo la paracentesi

Peritonite batterica spontanea (SBP) • Caratterizzata da spontanea infezione dell’ascite in assenza di una fonte di infezione intraaddominale • Nel 10 -30% dei cirrotici con ascite • PMN nel liquido ascitico : almeno 250/mm 3 + es. colturale positivo • Necessaria la paracentesi , non è sufficiente la diagnosi clinica

Trattamento della SBP • Eradicare l’infezione • Prevenire l’insufficenza renale • Decontaminare l’intestino (profilassi)

Eradicare l’infezione • Iniziare la terapia al più presto • Impiegare un antibiotico a largo spettro : Cefotaxime 2 grammi ogni 8 ore per almeno 5 giorni (Runyon BA, 1991) • Evitare gli aminoglicosidi • In alternativa : Ofloxacina per via orale (Navasa M, 1996)

Peritonite batterica spontanea (>250 neutrofili/ml) - Cefalosporine di 3° generazione: ceftriaxone 2 g e. v. /dì o cefotaxime 1 -2 g e. v. x 3/dì per 5 gg - Norfloxacina 400 mg per os/dì riduce recidive

Peritonite batterica spontanea • E’ la più frequente infezione batterica grave nel paziente cirrotico con ascite. La sua presentazione può essere subdola e deve essere sempre sospettata in presenza di un deterioramento delle condizioni cliniche del paziente. Nel 70% dei casi è sostenuta dalla presenza di Gram negativi di origine intestinale. I meccanismi patogenetici principali sono la crescità eccessiva della flora batterica intestinale, l’aumentata permeablità intestinale, le minori difese immunitarie, la bassa attività battericida del liquido ascitico. • Sono frequentemente presenti febbre e dolore addominale. Spesso la sintomatologia è assente. • La paracentesi esplorativa è diagnostica quando vi sono più di 250 leucociti per mm e un esame colturale positivo. • La terapia di prima scelta è rappresentata dalle cefalosporine di terza generazione (cefotaxime) per almeno 5 giorni. 5

IN QUALI PAZIENTI EFFETTUARE LA PROFILASSI? EMORRAGIA DIGESTIVA Rx. Norfloxacina 400 mg/12 ore/minimo 7 g Altro chinolonico ev Amoxicillina 1 g- acido clavulanico 200 mg/ev/8 h più ciprofloxacina 200 mg/ev/12 h Dopo un episodio di PBS Rx. Norfloxacina 400 mg/die di continuo Proteine nell’ascite < 1. 0 gr/dl in assenza di pregressi episodi di PBS Norfloxacina 400 mg/die di continuo non c’è consenso

Sindrome epatorenale Caratterizzata da insufficienza renale dovuta a severa vasocostrizione renale. • Tipo I: insufficienza renale severa, a rapida evoluzione. Tipica di pazienti con funzione epatica molto compromessa. La sopravvivenza media è di 2 settimane. • Tipo II: insufficienza renale relativamente stabile. Tipica di pazienti con ascite refrattaria, ma con funzione epatica non definitivamente compromessa. Sopravvivenza media di 6 mesi.

Sindrome epatorenale: opzioni terapeutiche • Sospensione di diuretici e di farmaci ipotensivi • Paracentesi evacuativa + riespansione • Dialisi (come bridge per OLT) • Vasocostrittori (ornipressina, terlipressina, octreotide e midodrina), associati ad albumina • TIPS • OLT

Encefalopatia epatica 1 • E’ una complessa sindrome neurologica e neuropsichiatria secondaria allo squilibrio tra le componenti inibitorie ed eccitatorie della neurotrasmisione. • Esistono vari gradi dalla forma subclinica al coma profondo. L’insorgenza può essere acuta o progressiva, ricorrente o permanente. • E’ dovuta all’insufficienza funzionale del fegato e alla presenza di shunt porto-sistemici.

2 Encefalopatia e metabolismo azotato • L’ammoniaca è uno dei principali prodotti terminali del metabolismo proteico • Il 90% dei pazienti presenta aumentati livelli di ammoniemia • Vi è una buona correlazione tra l’ammoniemia e stato mentale del paziente • L’iperammoniemia aumenta il trasporto degli aa. aromatici e diminuisce quello degli aa. ramificati attraverso la barriera ematoencefalica

FATTORI PRECIPITANTI L’ENCEFALOPATIA Accumulo di prodotti azotati Eccessivo introito proteico con la dieta Emorragia digestiva, Emotrasfusione Stipsi, Insufficienza renale Infezioni batteriche Deplezione di volume intravascolare Vomito o diarrea Eccessiva somministrazione di diuretici Emorragia digestiva Sostanze che deprimono il SNC Farmaci Alcol Shunt portosistemici Ipokaliemia Alcalosi Aggravamento del danno epatico 6

Fattori che possono causare encefalopatia acuta • INFEZIONE urinaria toracica addominale (peritonite batterica spontanea) • EMORRAGIA varici esofagee e gastriche • SQUILIBRIO ELETTROLITICO diuretici vomito, diarrea • STIPSI • PASTO PROTEICO ABBONDANTE • SINDROME DA ASTINENZA ALCOLICA

STADIAZIONE DELL’ENCEFALOPATIA grado quadro clinico E. O. neurologico 0 Normale Alterazione dei test psicometrici 1 Agitazione psicomotoria Irritabilità Alterazioni del ritmo sonno-veglia Tremore Alterazione della coordinazione dei movimenti fini e della scrittura 2 Disorientamento temporale Amnesia, Letargia Comportamento incongruo Asterixis Disartria Iporeflessia 3 Disorientamento spaziale Sopore responsivo agli stimoli Confusione, aggressività Asterixis Iperreflessia Ipertono Segno di Babinski 4 Coma Decerebrato 3

Stadi dell’encefalopatia epatica • Stadio 1: manifestazioni varie, spesso diagnosticate retrospettivamente, tra le quali apatia, alterazioni della vigilanza, ansia, irrequietezza, rallentamento del pensiero, alterazioni del ritmo sonno-veglia • Stadio 2: letargia, confusione, disorientamento, incontinenza • Stadio 3: sonnolenza profonda (ma il paziente può essere svegliato, almeno in modo transitorio), eloquio incoerente • Stadio 4: coma: il paziente risponde o non risponde a stimoli dolorosi

4 Test di connessione numerica 1 7 8 10 6 9 5 13 3 2 11 12 4

5 Glasgow coma scale (3 -15) APERTURA DEGLI OCCHI RISPOSTA MOTORIA RISPOSTA VERBALE Spontanea 4 Su ordine 6 Appropriata 5 Dopo stimolazione verbale 3 Orientata 5 Confusa 4 Dopo stimolazione dolorosa 2 Flette – si ritrae 4 Inappropriata 3 Nessuna 1 Flessione abnorme 3 Incomprensibile 2 Estensione 2 Nessuna 1 Assente 1

7 Obiettivi della terapia • Assicurare una buona qualità di vita • Permettere di espletare un lavoro • Mantenere un normale ritmo sonno/veglia • Prevenire l’insorgenza di encefalopatia clinicamente evidente

TERAPIA DEL PAZIENTE CIRROTICO CON ENCEFALOPATIA PORTO-SISTEMICA Regole di carattere generale • in assenza di segni clinici, valutare periodicamente il paziente con test psicometrici • porre particolare attenzione alla dieta e agli squilibri idro-elettrolitici • mantenere l’alvo regolare • in presenza di segni clinici manifesti ospedalizzare il paziente 8

Terapia dell’encefalopatia epatica – Identificazione e rimozione dei fattori precipitanti • Farmaci tranquillanti, sedativi • Emorragia gastro-intestinale • Infezioni • Eccesso di terapia diuretica (overdiuresi), insufficienza renale • Stipsi • Dieta iperproteica • Shunt porto-sistemico (chirurgico o TIPS) – Dieta modicamente ipoproteica (30 -40 g/dì) nelle fasi iniziali arricchita con AA a catena ramificata – Disaccaridi non assorbibili: lattulosio, lattitolo per os e per clisma – Neomicina 1 g per os x 4/dì o metronidazolo 250 mg per os x 3/dì

FOLLOW-UP DEL PAZIENTE CIRROTICO CON ENCEFALOPATIA PORTO-SISTEMICA Terapia dell’encefalopatia Encefalopatia subclinica • dieta con proteine prevalentemente vegetali • lattulosio • mantenere l’alvo regolare • eventuale supplemento con aminoacidi ramificati per via orale A

FOLLOW-UP DEL PAZIENTE CIRROTICO CON ENCEFALOPATIA PORTO-SISTEMICA Terapia dell’encefalopatia Encefalopatia acuta • identificare e trattare l’eventuale evento precipitante emorragia digestiva, sovradosaggio di diuretici, stipsi • • • pulizia intestinale (clisteri) lattulosio per os antibiotici intestinali aminoacidi ramificati in infusione e. v. drastica riduzione dell’apporto proteico B

FOLLOW-UP DEL PAZIENTE CIRROTICO C CON ENCEFALOPATIA PORTO-SISTEMICA Terapia dell’encefalopatia Encefalopatia cronica • evitare la stipsi e gli squilibri idro-elettrolitici • dieta con proteine prevalentemente vegetali • lattulosio per os • antibiotici intestinali • eventuale supplemento con aminoacidi ramificati per os • drastica riduzione dell’apporto proteico

Sindrome epato-renale - Tipo I – progressione rapida a prognosi severa - Tipo II – progressione lenta Proposte terapeutiche: Sospensione diuretici, infusione albumina, midodrina, octreotide, MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System)

EPATOCARCINOMA (HCC) 1 • IL CARCINOMA EPATOCELLULARE È UNA NEOPLASIA MULTIFOCALE DEL FEGATO LA CUI INCIDENZA È IN AUMENTO NEI PAESI OCCIDENTALI. • I PRINCIPALI FATTORI DI RISCHIO PREDISPONENTI SONO LE CIRROSI HBV E HCV CORRELATE. • L’INFEZIONE CRONICA CON VIRUS C È LA PRINCIPALE CAUSA DI HCC NELLE AREE NELLE QUALI NON È ENDEMICO LO STATO DI PORTATORE DEL VIRUS B. • L’INCIDENZA ANNUALE DI HCC IN PAZIENTI CON UNA CIRROSI HCV CORRELATA VARIA DAL 5 AL 8%.

2 • L’OCCORRENZA DI UN HCC IN ASSENZA DI UNA CIRROSI EPATICA È RARA, ANCHE SE TALVOLTA È POSSIBILE OSSERVARE UNA ASSOCIAZIONE TRA EPATITE CRONICA C ED HCC ANCHE IN ASSENZA DI CIRROSI. • IN GENERALE, NEI PAESI OCCIDENTALI, L’HCC NON VIENE CONSIDERATO UN TUMORE CHE PRODUCE METASTASI A DISTANZA. • LE METASTASI SONO RARE E SI LOCALIZZANO AL POLMONE, ALLE OSSA ED AI LINFONODI. LE METASTASI CEREBRALI SONO ECCEZIONALI.

3 • LA SOPRAVVIVENZA È DETERMINATA PRINCIPALMENTE DAL GRADO E DALLA PROGRESSIONE DELLA SOTTOSTANTE MALATTIA DEL FEGATO (complicanze della cirrosi) PIUTTOSTO CHE DALLE DIMENSIONI DELL’HCC, DALL’EVENTUALE PRESENZA DI METASTASI E DAI RISULTATI DELLA TERAPIA CHIRURGICA O LOCOREGIONALE. • PERTANTO, NELLA VALUTAZIONE DELLA PROGNOSI, OCCORRE PRENDERE IN CONSIDERAZIONE NON SOLO LE CARATTERISTICHE DEL TUMORE (numero e dimensioni dei noduli), ED IN PARTICOLARE LA DIFFUSIONE AI VASI CIRCOSTANTI, MA, SOPRATTUTTO, LE CONDIZIONI DELLA FUNZIONALITÀ DEL FEGATO E LA PRESENZA DI COMPLICANZE (classe di Child).

EPATOCARCINOMA (HCC) DIAGNOSI • • • Alfafetoproteina Ultrasonografia TC spirale Risonanza Magnetica Angiografia Biopsia epatica ecoguidata o TC guidata 4

5 • 1. Alfafetoproteina I valori normali nell’adulto sono compresi fra 0 e 20 ng/ml. Nei pazienti con cirrosi epatica il dosaggio dell’AFP sierica è indicato ogni 6 mesi. • Nel paziente cirrotico l’elevazione dell’AFP > 200 ng/dl in assenza di LOS deve indurre il sospetto di HCC che va ricercato con tutti i mezzi disponibili. Il reperto ecografico di LOS in un fegato cirrotico con AFP> 200 è patognomonico di HCC. La presenza di LOS all’ecografia con AFP < 200 richiede una TC spirale per confermare o meno la presenza del tumore. L’esame istologico ottenuto mediante biopsia ecoguidata è indispensabile nei casi in cui ecografia, TC spirale e livelli di AFP non forniscono una diagnosi certa.

6 • 2. Ultrasonografia (US) E’ l’indagine di primo livello per lo screening e la diagnosi dell’HCC in quanto è un esame non invasivo, poco costoso, facilmente ripetibile ed ha una sensibilità di circa 80%. L’integrazione con il color-power-doppler e l’ausilio dei recenti mezzi di contrasto ecografici, consentono lo studio della vascolarizzazione e quindi una migliore discriminazione fra lesioni benigne e maligne. • 3. TC spirale Ha assunto un ruolo dominante per la diagnosi e la stadiazione dell’HCC. E’ attualmente considerata la tecnica più accurata e sensibile.

7 • 4. RMN E’ una valida alternativa alla TC; tuttavia, la sua esecuzione è più difficile sul territorio. • 5. Angiografia Viene attualmente eseguita solo in casi selezionati, per meglio studiare la vascolarizzazione delle lesioni o per eseguire un trattamento locoregionale. • 6. Biopsia epatica ecoguidata E’ la procedura che consente di fare la diagnosi istologica di HCC. E’ indispensabile nei casi in cui US, TC, RMN, e i livelli di AFP non forniscono una diagnosi certa. La negatività del reperto bioptico non esclude la diagnosi e impone una rivalutazione clinica ogni 3 mesi.

EPATOCARCINOMA (HCC) 8 TERAPIA • A. TERAPIA CHIRURGICA Nonostante sia l’unica potenzialmente curativa, la terapia chirurgica ha un ruolo limitato a causa di fattori dipendenti dalle caratteristiche del tumore (sviluppo in entrambi i lobi, invasione vascolare, metastasi extraepatiche) e dalle condizioni generali del paziente (stato avanzato di Child, minima riserva epatica, ipertensione portale). Nell’ambito della terapia chirurgica, distinguiamo: RESEZIONE CHIRURGICA TRAPIANTO EPATICO

9 • 1. RESEZIONE CHIRURGICA È stata la prima opzione terapeutica per questo tipo di neoplasia. È solitamente limitata a mono o bisegmentomia, talora si può arrivare anche alla emiepatectomia. È indicata solo in una minoranza di pazienti in quanto lo stato di compenso epatico e l’ipertensione portale sono fattori limitanti. • 2. TRAPIANTO EPATICO Costituisce un trattamento efficace per il tumore in sé e per la cirrosi concomitante. La potenzialità del trattamento è tuttavia spesso limitata dall’età del paziente (> 65 anni) o dalle caartteristische del tumore che deve essere una lesione singola di max 5 cm di diametro oppure max tre lesioni del diametro inferiore a 3 cm.

10 • B. TERAPIE ABLATIVE LOCOREGIONALI Visto il ruolo limitato della chirurgia, le TAL sono i veri strumenti terapeutici. Tali tecniche si utilizzano quando i requisiti minimi per la chirurgia non sono rispettati (per es. presenza di metastasi, invasione di grossi vasi, malattia epatica avanzata o poca riserva epatica). Nell’ambito delle TAL distinguiamo: • ALCOLIZZAZIONE • CHEMIOEMBOLIZZAZIONE • RADIOFREQUENZA

11 • 1. ALCOLIZZAZIONE • È stata la prima tecnica percutanea utilizzata per il trattamento non chirurgico dell’HCC. • È una tecnica efficace per le neoplasie con diametro inferiore a 3 cm. È molto sicura ed ha una percentuale ridottissima di complicanze o mortalità (<1%). • Sotto guida ecografia, con ago sottile viene iniettato alcol assoluto sterile nella lesione. L’alcol induce disidratazione cellulare, coagulazione proteica e trombosi vasale conseguente necrosi coagulativa e ischemica. • Controllo: TC spirale a 30 giorni dall’intervento • In caso di residui vitali il trattamento può essere ripetuto.

12 • 2. CHEMIOEMBOLIZZAZIONE • È utilizzata per il trattamento dell’HCC multifocale, di diametro < 3 cm. • I FASE: Approccio angiografico, transfemorale, dell’arteria epatica. Successiva iniezione di olio radiopaco emulsionato con chemioterapico. • II FASE: Embolizzazione dell’arteria nutritizia del nodulo in modo da indurre un ulteriore danno ischemico. • Complicanze: Sindrome “post-chemioembolizzazione” (febbre, dolore addominale, nausea, vomito, ileo paralitico). • Controllo: 20 -30 giorni dopo mediante TC senza MDC (per valutare l’impregnazione dei noduli da parte dell’olio). • Controindicazioni: trombosi o compressione del tronco portale, estesi shunt artero-portali, insufficienza epatica. • La combinazione chemioembolizzazione + alcolizzazione è spesso utilizzata per migliorare il risultato che si otterrebbe con le singole metodiche.

13 • 3. RADIOFREQUENZA • Si utilizza per lesioni del diametro di 3 cm. • È più efficace della alcolizzazione ma è controindicata qualora la lesione si trovi in prossimità di grossi vasi, vie biliari, anse intestinali. • Si avvale del calore per determinare la morte delle cellule neoplastiche. • Si basa sulla propagazione intratissutale di onde radio con produzione di calore. Le onde sono prodotte da un generatore collegato ad un ago speciale schermato esternamente eccetto che negli ultimi cm; la parte terminale dell’ago, posizionata nella lesione lascia passare le onde. • La necrosi definitiva viene ottenuta nelle aree in cui sia mantenuta per 8 -20 min una temperatura di almeno 50 gradi.