COC e TROMBOSI V VACCARO UNIVERSITA DEGLI STUDI

COC e TROMBOSI V. VACCARO UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI MODENA E REGGIOEMILIA Dipartimento Materno - Infantile U. O. Ginecologia ed Ostetricia

TROMBOEMBOLISMO VENOSO (VTE) • Trombi in una vena sup/prof e flebite associata • Più freq. nelle vene iliache, femorali, poplitee (deep vein thrombosis or • I e P difficili da stimare poichè: DVT) Spesso non diagnosticata: • DVT spesso sintomi sfumati (natura silente) • Meno acuta (paragonata al tromboembolismo DVT arterioso o ATE) • Importanti % di ricorrenza e mortalità • Principale complicanza: Embolia Polmonare (PE) • Trombi venosi si staccano ed embolizzano nella Circolaz. Art. Polm. o nella Circolaz. Art. (PFO o difetto del setto interatriale) Embolus in the blood circulation Ageno W et al, Semin Thromb Hemost 2006

Condizioni associate ad un aumento del rischio di VTE FATTORI INTERCORRENTI o INTERVENTI CHIRURGICI NEOPLASIE EVENTI TRAUMATICI IMMOBILIZZAZIONE PROLUNGATA (IMA-IRA) GRAVIDANZA (I trim- o COC o o o Travaglio- Prime 4 -6 sett. puerperio) FUMO DI SIGARETTA VENULITE (Tromboangioite FATTORI INDIVIDUALI STORIA DI VTE o FAMILIARITA’ o ETA’ o OBESITA’(BMI>30) o TROMBOFILIA o obliterante-Malattia di Behçet Ageno W et al, Semin Thromb Hemost, 2006 -Omocistinuria

La presentazione clinica d. I VTE durante la GRAVIDANZA Alto tasso estrogenico di origine placentare o 6 casi ogni 10. 000 gravidanze o Frequentemente colpisce l’arto inferiore sinistro o É frequentemente iliaco-femorale: 72% dei casi o Vena della gamba: 10% o Spesso è associata a dolore addominale ai quadranti inferiori 1. 2. 3. 4. 5. 6. Mc Coll M et al. 1997 Lindhagen A et al. 1986 Cockett FB et al. 1967 Macklon NS et. 1997 Ginsberg JS et. 1992 Greer IA. Et al. 1999

BMI and VTE Independent risk factor for VTE BMI (kg/m 2) ü 26 -30 a. OR of VTE 1. 9 (1. 5 -2. 5) ü >30 a. OR of VTE 5. 1 (3. 8 -6. 9) Lidegaard O et al, Contraception 2002; 65: 187 -196 Increased risk of VTE with reducing lenght of education Higher prevalence of obese women with short than long education Lidegaard O et al, BMJ 2009; 339: b 2890

COC e coagulazione I COC agiscono sul sistema della coagulazione: Ø Aumentano la concentrazione di Fibrinogeno ( [serica] di Fibrinopeptide A) Ø Diminuiscono i livelli di Proteina S I COC contenenti 20 -30 μg di Etinil-Estradiolo hanno un effetto relativamente bilanciato sul sistema emostatico: • Effetto procoagulante/antifibrinolitico • Aumento dei livelli di Proteina C Becker WJ. Neurology 1999; 53: S 19 -S 25

COC E RISCHIO DI TROMBOSI VENOSA o L’attivazione della bilancia emostatica non ha alcun significato in donne sane in assenza di fattori di rischio o Le modificazioni della coagulazione indotte dai COC possono avere un significato rilevante in presenza di deficit congeniti della fibrinolisi o Il rischio potenziale può essere evidenziato solo in presenza di fattori capaci di per sè di favorire un evento trombotico

SISTEMA COAGULAZIONE Gravidanza + Anti coagulanti Pro coagulanti Trombofilia Trombogenesi

Identificazione del rischio trombotico PREDISPOSIZIONE GENETICA Mutazione del gene per Fattore V Leiden – (Resistenza alla Proteina C attivata) (eterozigote/omozigote) o Mutazione della Protrombina G 20210 A (eterozigote/omozigote) o Deficit degli inibitori: o o Deficit di proteina C Deficit di proteina S Deficit di antitrombina III PREDISPOSIZIONE ACQUISITA Anticoagulante tipo lupico (LAC) o Anticorpi antifosfolipidi (anti-cardiolipina) o Elevati livelli di fattore VIII o Iperomocisteinemia (forma mista): § § § Mutazione del gene per MTHFR acquisita

(Mutazione G 169 A) Protrombina (F II) Sito di legame: Arg 506 Trombina a. PC anticoagulante GLU Fattore V Leiden ARG 506

(Mutazione G 169 A) Protrombina TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE Frequenza Genica 1, 4 -4, 2% in Europa Eterozigosi 2 -3% in Italia Rischio TEV x 8 Omozigosi 0, 02% in Italia Rischio TEV x 80 Fattore V Leiden GLU 506

(Mutazione G 20210 A) Protrombina Fibrinogeno Trombina Fibrina Maggior Efficienza di Trascrizione ADE Mutazione G 20210 A GUA 20210

(Mutazione G 20210 A) Protrombina Fibrinogeno Trombina Trasmissione autosomica dominante Fibrina Frequenza Genica Eterozigosi 2 -3% Rischio TEV x 3 Mutazione G 20210 A ADE 20210

Normal genotype without COC Normal genotype with COC G 20210 A mutat. without COC G 20210 A mutat. with COC Factor V without COC Factor V with COC EE 30 -50 µg 1 4. 6 2. 7 16. 3 2. 4 20. 0 (2. 6 -8. 0) (0. 6 -12. 7) (3. 4 -79. 1) (0. 4 -15. 1) (4. 2 -94. 3) Martinelli I. et al. , Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999

QUALI TEST SONO DISPONIBILI PER L’IDENTIFICAZIONE DEL RISCHIO TROMBOTICO E CON QUALE VALIDITA’? La mutazione fattore V Leiden e la mutazione della protrombina sono relativamente frequenti nella popolazione generale (3% circa ciascuna), ma aumentano di poco il rischio assoluto di trombosi. Le altre alterazioni sono, invece, molto più rare (prevalenza dallo 0. 02% al 0. 5%), ma aumentano più decisamente il rischio assoluto.

QUALI TEST SONO DISPONIBILI PER L’IDENTIFICAZIONE DEL RISCHIO TROMBOTICO E CON QUALE VALIDITA’? Altri test disponibili non identificano condizioni genetiche per le quali sia documentato un aumentato rischio trombotico e sono, pertanto, in ogni caso sconsigliati. B. I seguenti test identificano una predisposizione acquisita alla trombosi: 1. 2. 3. 4. anticoagulante tipo lupus (LAC) anticorpi antifosfolipidi fattore VIII omocisteinemia Questi fattori di rischio sono più frequenti di quelli precedenti e comportano un aumento di rischio variabile, maggiore per i primi tre e minore per l’iperomocisteinemia.

Incidenza di VTE nella popolazione generale di donne in età fertile (18 -40 aa) 4 -7 casi per 10. 000 donne-anno GLOBALE (anche gravidanza, interventi chirurgici, traumi) 1 -2 per 10 000 donne-anno IDIOPATICI 1 -2 casi attribuibili ai CO Rischio Assoluto di Trombosi Arteriosa attribuibile ai COC: da 0. 06 a 0. 4 casi per 10 000 pazienti/anno (Fumo e IA)

Il Rischio di sviluppare VTE in corso di terapia con COC è condizionato da: COMPONENTE ESTROGENICA (EE) o o DOSE > 50 μg Etinil-Estradiolo: aumenta il rischio < 50 μg: non interferisce COMPONENTE PROGESTINICA (Tipo di molecola) può modificare l’effetto protrombotico degli estrogeni

DOSE di EE EE dose 50 μg EE 30 -40 μg EE 20 μg EE Corrected OR 1. 6 (95% CI) 1 REFERENCE 0. 6 0. 4 -0. 9 -2. 8 p=0. 02 Riduzione del rischio con basse dosi di EE Lidegaard et al, Contraception 2002

Relative Risk of VTE in COC users according to DURATION OF USE Duration of COC use 1 -6 months 7 -12 months > 13 months Trombofilia ereditaria 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Age-adjusted OR 12 13 14 15 Bloemenkamp KWM, et al, Arch Intern Med 2000

PRIME UTILIZZATRICI Previous use of COC Never 3. 05 Former 2. 93 Adjusted rate ratio (95% CI) Reference 1. 08 (0. 98 -1. 18) Rischio correlato soltanto al momento dell’assunzione! Lidegaard O et al, BMJ 2009; 339: b 2890

Molecole progestiniche più utilizzate in Italia tra il gennaio 2005 e il dicembre 2007 Progestinico % utilizzo gennaio 2005 % utilizzo dicembre 2007 0 3 4 3 7 7 Gestodene (3 a) 56 45 Desogestrel (3 a) 11 10 3 5 1 17 4 25 Clormadinone Acetato Ciproterone Acetato Levonorgestrel (2 a) Norelgestromina (2 a) Etonogestrel (2 a) Drospirenone Derivati dal 17 -OH-P Derivati dal Nortestosterone Derivato dallo Spironolattone (in com. in ITA in 04/2006) (IMS Health)

INIZIALMENTE SI PENSAVA CHE … … RISCHIO RELATIVO DI TROMBOSI VENOSA PROFONDA 1995 -96: OR * non adeguato controllo dei fattori di rischio * 2^ generazione * * 3^ generazione OR §WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception, 1989 -93 Collaborative Drug Surveillance Program, Jick, 1991 -94 #Leiden Thrombophilia Study, Bloemenkamp, 1988 -92 çTransnational Study: Spitzer, 1997 -99: miglor controllo dei fattori di rischio 1993 -95 @Boston WALKER AM, CONTRACEPTION, 1998; 57: 169 -181

RISCHIO RELATIVO DI VTE 1997 -99: MIGLIOR CONTROLLO DEI FATTORI DI RISCHIO 2 a generazione 3 a generazione OR POPULATION-BASED STUDY GENERAL PRACTICE REGISTRY DATABASE (UK) POPULATION-BASED DATABASE ANALYSES HEINEMANN LA, HUM REPROD UPDATE, 1999; 5: 746 -55

Venous thromboembolism and COC: does the type of progestogen make a difference? v v Nested case-control study 293 cases of VTE Ø NO STATISTICALLY SIGNIFICANT DIFFERENCE IN THE RISK OF VTE AMONG USERS OF THIRD-GENERATION COC COMPARED WITH SECOND-GENERATION o o o HEALTHY USER EFFECT PRESCRIBING BIAS CONFOUNDING BY INDICATION (AGE, OBESITY, SMOKE) Lawrenson R et al, Contraception 2000; 62: 21 S-8 S

Meta-Analysis: 15 cohort and case-control studies before October 1995 12 observational studies 3 a gen COC (DSG + GSD) vs 2° gen (LNG): RR 1. 7 (NON GIUSTIFICATO DA BIAS) BMJ, 2001, 323: 1 -9 Contraception, 2001, 64: 125 -133

Rischio Assoluto di VTE associato a COC Meta-analisi: 15 e 12 studi: COC 3 a vs 2° gen: RR 1. 7 COC 2 a gen: 1. 6/10, 000 donne/anno COC 3 a gen: 3/10, 000 donne/anno L’incremento di Rischio Assoluto associato all’uso di COC di 3° generazione è pari a 1 -2 casi ogni 10 000 donne/anno!! Kemmeren et al, 2001; Hennessy et al, 2001

COC DI 3 a GENERAZIONE E RISCHIO DI VTE UN ERRORE DI VALUTAZIONE ? COC di 3 a gen ritenuti superficialmente neutrali nei confronti delle problematiche metaboliche: prescritti a donne concomitanti fattori di rischio tromboembolico: “SELECTION or PRESCRIPTION BIAS”, “CONFOUNDING by INDICATION” or “CHANNELING”? n Ruolo dei fattori di rischio tromboembolico (familiarità per VTE, età, obesità, fumo) n Nessun dell’I di VTE nella popolazione femminile dopo la commercializzazione dei COC di 3 a gen n

… E IL DRSP? HAZARD RATIOS (95% CI) for VTE: 30 g EE + DRSP compared to 30 g EE + LNG and other COC Dinger JC et al, Contraception, 2007, 344 -54

Risk of TVE from use of OC containing different Progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study, 2001 -9 COC with DRSP similar risk of VTE of COC with DSG, GSD or CPA and higher than those wit. H LNG The risk of TVE is not reduced by using 20 μg EE instead of 30 μ g EE in COC with DRSP To prevent 1 event of VTE in 1 year ~2000 w should shift from using COC with DSG, GSD, or DRSP to those with LNG Lidegaard et al, BMJ, 2011, 343: 1 -15

RISCHIO ASSOLUTO DI VTE ASSOCIATO AI COC Meta-analisi Kemmeren JM et al, 2001 15 studi Hennessy S et al, 2001 12 studi Romero A, et al, 2005 1. 1/10. 000 donne/anno 1. 4/10. 000 donne/anno

Strutturazione della Conferenza di Consenso Comitato promotore PREVENZIONE DELLE COMPLICANZE TROMBOTICHE ASSOCIATE ALL’USO DI ESTROPROGESTINICI IN ETA’ RIPRODUTTIVA Comitato Scientifico 18 -19 sett, 2008 Panel Giuria Segreteria Scientifica Segreteria Organizzativa Aula Pocchiari Istituto Superiore di Sanità • • Coordina la comunicazione generale tra le figure coinvolte nella conferenza Si occupa degli aspetti organizzativi e logistici

COSA DIRE SUL RISCHIO DI TROMBOSI VENOSA A UNA DONNA CHE INTENDE INIZIARE UNA CONTRACCEZIONE CON EP? (1/2) La VTE in età fertile è molto rara I COC aumentano il RISCHIO RELATIVO di circa 2 volte ma il RISCHIO ASSOLUTO rimane molto piccolo (1 -2 casi/10 000 donne/anno) Il rischio non è uguale in tutte le donne Il rischio è più elevato durante il primo anno d’uso CC ISS 2008

COSA DIRE SUL RISCHIO DI TROMBOSI VENOSA A UNA DONNA CHE INTENDE INIZIARE UNA CONTRACCEZIONE CON EP? (2/2) Il rischio non è uguale per tutti i COC Interventi chirurgici, traumi, immobilità prolungata, viaggi>6 h aumentano il rischio e richiedono che la donna ne segnali l’uso al medico: ¡ Sospendere i COC 4 settimane prima di un intervento chirurgico ad alto o medio rischio Gli stili di vita salutari riducono il rischio trombotico I test per individuare la predisposizione al rischio sono molto usati, ma non sono CC ISS 2008 raccomandati!

QUALI STRATEGIE RACCOMANDARE PER RIDURRE LE COMPLICANZE TROMBOTICHE Prima di iniziare una contraccezione con COC si raccomanda: la raccolta di un’anamnesi personale e familiare (con particolare attenzione agli eventi trombotici) Anche in presenza di anamnesi familiare positiva per eventi trombotici NON si raccomanda l’esecuzione dei test specifici per trombofilia, al fine di prescrivere i COC CC ISS 2008

ESAMI EMATOCHIMICI E CLINICI PRIMA DELLA PRESCRIZIONE DI CONTRACCETTIVI ORMONALI (WHO, RCOG, IPPF, SOGC, ANAES) Controllo della PA (Età, IA e Fumo: FR per IMA!) Valutazione del BMI (FR per VTE) Non necessari esami ematochimici di routine prima della prescrizione dei COC Non necessario screening per trombofilia

RR=20 -30 FV Leiden + + COC 75 30 000 (3%) RISCHIO VTE 7 casi RR=di 2. 4 +68 1 milione di COC nella donne in Pop. non trombrofilica = 291/970000=1: 3333 età fertile COC nei trombofilici = 68/30000= 1: 441 + COC RR=4 FV Leiden – 970000 (97%) 1 -2 casi/10000 388 casi + 291 97 casi Martinelli

IN CHI ASSUME CO: v Rischio di VTE nella Popolazione non trombofilica = 3. 3/10. 000 v Rischio di VTE nella Popolazione totale (trombofilici e non trombofilici) = 3. 6/10. 000 LO SCREENING PER TROMBOFILIA A UN MILIONE DI DONNE POTREBBE PREVENIRE 0. 3 casi di VTE/10. 000 DONNE/ANNO

LO STAFF … … Grazie per l’attenzione!!!

ANOMALIE COAGULATORIE TROMBOFILICHE E CONTRACCEZIONE EP Mutazione eterozigote del fattore V Leiden Mutazione eterozigote della protrombina Deficit di proteina C CC ISS 2008 Rischio da valutare caso per caso o Deficit congenito di ATIII o Omozigosi e doppia eterozigosi (fattore V e protrombina) o Difetti multipli Uso di EP sconsigliato o Deficit di Proteina S raccomandazioni Non chiare

EXPECTED STROKE/100. 000 WOMEN/YEAR (25 -34 yrs) NO COCs TAKING COCs CEPHALALGIA 2000, Mac. Gregor et al

TROMBOFILIA CONGENITA DIFETTO INCIDENZA RR ATIII PC PS F V Leiden PT 20210 A 0. 02% 0. 2 -0. 4% 0. 02% 4 -7 % 1 -2% Fattore VIII IPEROMOCIST MUTAZIONE MTHFR 10% 1 -11% 5 2 -3 13 -17% - RISCHIO TE 50 -100 5 -50 7 -80 5 70 -90% 50% 30% 8% 10% - U SELIGSOHN, NEJM 2001, COLMAN, HIRSH, MARDER, CLOWES, GEORGE: HEMOSTASIS AND THROMBOSIS, LIPPINCOTT 2001

PARAMETRO Fibrinogeno ETINILESTRADIOLO 10 mg _ ESTRADIOLO 2 mg _ +13%** _ _ _ Fattore VIII (attività) +17%* _ Fattore von Willebrandt +17%* _ Antitrombina III -14%** -9%* b Tromboglobulina +94%* +44%* Fattore VII (antigene) Fattore II, VII, X * p<0. 05; ** p<0. 01 Modficato da Kuhl, 1998

1. È utile farlo in quelle condizioni in cui la trombofilia potrebbe essere aggravante del fattore di rischio trombotico per la donna: ¡Gravidanza ¡Puerperio ¡Assunzione ¡PMA di CO

Rischio di TEV associato a trombofilia Incidenza popolazione generale Rischio relativo deficit antitrombina 0. 02 - 0. 2 % deficit proteina C 0. 1 - 0. 5 % 7 - 15 deficit proteina S 0. 1 - 0. 2 % 6 - 10 Rischio assoluto (x 10, 000) 5 - 50 40 Non tutte le donne portatrici di trombofilia sviluppano una trombosi fattore V Leiden 3 -7% 5 -8 7 protrombina G 20210 A 2 – 5% 2 -4 3 50 x 10, 000

FATTORE V LEIDEN STUDI N CONTROLLI LINDOFF 50 10% GRANDONE 70 1. 8% DIZON 156 4. 2% DE GROOT 163 9. 2% VAN PUMPUS 345 1. 5% S NAGY 69 5% S O’SHAUGHNESSY 283 5. 5% HORSTKAMP 70 3% BENEDETTO 44 4. 5% Mello et al 408 3. 7% s S S S

Current use of OC Non use (never or former) Current use 3. 01 6. 29 Adjusted rate ratio (95% CI) Reference 2. 83 (2. 65 -3. 01) Lidegaard O et al, BMJ 2009; 339: b 2890

Impieghi non contraccettivi degli EP CONDIZIONE Ipermenorrea menometrorragie Endometriosi PCOS e iperandrogenismi Dismenorrea invalidante Disturbi catameniali (PMS, emicrania, etc. ) Ipoestrogenismi (Amenorrea, POF, 45 X 0, etc) ALTERNATIVE REF. Demers 2006 Progestinici Vercellini 2008 Costello 2007 FANS French 2008 Fitoterapici/Sin tomatici Clayton 2008 Coss 2007

VTE: GLI STUDI EPIDEMIOLOGICI RECENTI Ø REDUCTION OF MINOR SIDE EFFECTS Ø ADVANTAGES IN LONG-TERM SAFETY Ø REDUCTION OF DEEP VENOUS THROMBOSIS AGLI INIZI DEGLI ANNI ‘ 90 ALCUNI STUDI HANNO EVIDENZIATO UN AUMENTO DEL RISCHIO DI VTE NELLE UTILIZZATRICI DI CO DI 3^ GEN. RISPETTO Ai CO DI 2^ GEN.

CO e rischio di VTE o Gli EP inducono un aumento del RR di VTE, aumentato con EE ≥ 50 vs <50 μg o Il rischio di VTE è maggiore nelle prime utilizzatrici di CO e nel primo anno di utilizzo o L’incremento di RA legato all’assunzione di EP si stima tra 1 e 2 casi aggiuntivi/anno ogni 10. 000 donne, aumentato da età >35 aa, fumo, BMI> 25 Kg/m 2. o L’incremento di RA è lievemente maggiore per gli EP di 3^ generazione (desogestrel o gestodene + <=30μg EE) rispetto a quelli di 2^ generazione (levonorgestrel o norgestimate): OR 1. 7 (1, 4 -2, 0) (Kemmeren et al. 2002) o Nelle donne trombofiliche il rischio di TE venoso è maggiore dal momento che l’effetto tra EP e trombofilia pare sinergico (RA: 30/10. 000 (Fattore V), 16/10. 000 (Mutazione protrombina)

RISCHIO RELATIVO RISCHIO DI VTE E DOSE DI ETINILESTRADIOLO PRESENTE NEL CO . 7

INFORMAZIONI NECESSARIE PER LE DONNE POSITIVE AI TEST SPECIFICI PER TROMBOFILIA complessità, variabilità e possibilità di errore diagnostico scarso valore predittivo rischio di rinuncia alla contraccezione EP possibilità di falsa rassicurazione e di sovradiagnosi rischio di ansia possibilità di prevenzione della trombosi CC ISS

MECCANISMO DI TROMBOSI NEI PAZIENTI CON APS Manifestazioni trombotiche Levine JS et al. N Engl J Med 2002; 346: 752

ACA (%) LAC (%) 1 -5 ? LES 50 -60 10 -60 Gravidanza normale 0. 2 -4. 6 1. 8 -7 Aborto ricorrente 11 -21 Popolazione generale 0 -9 25% DEI PAZIENTI POSITIVI PER UN TEST NON LO SONO ANCHE PER L’ALTRO Shapiro, 1996; Lockshin, 1999

Incidenza Annuale della VTE nella donna POPOLAZIONE GENERALE o < 50 years: 5 -10/100. 000 o 50 -59 yrs : 62/100. 000 o 70 -79 yrs : 316/100. 000 o >80 years : 450 -600/100. 000 Ageno S et al, 2006; Jick et al, 2000; Vandenbroucke et al, 1994

Use of Combined Pill Adjusted rate ratio (95% CI) <1 year 6. 48 4. 17 (3. 73 -4. 66) 1 -4 years 5. 43 2. 98 (2. 73 -3. 26) > 4 years 7. 68 2. 76 (2. 53 -3. 02) Rischio più elevato solo nel primo anno di uso! Lidegaard O et al, BMJ 2009; 339: b 2890

DOSE DI ETINILESTRADIOLO E COAGULAZIONE % verso valori Pre-trattamento * p <0. 01 vs basali * * * Modficato da Kuhl, 1998

Strutturazione della Conferenza di Consenso Istituto Superiore di Sanità Ce. VEAS - Centro per la Valutazione della Efficacia della Comitato promotore Assistenza Sanitaria (AUSL di Modena) Comitato Scientifico • Interpella i soggetti istituzionali coinvolti nella problematica, invitandoli a indicare i nominativi di professionisti candidabili al Comitato Scientifico Panel Giuria • Individua i membri del panel/giuria sulla base di criteri di autonomia intellettuale, rappresentatività, autorità scientifica, levatura morale e culturale Segreteria Scientifica • Formula le domande da sottoporre al panel/giuria • Produce una revisione sistematica della letteratura a supporto delle relazioni degli esperti (Ce. VEAS) Segreteria Organizzativa

Strutturazione della Conferenza di Consenso Comitato promotore Comitato Scientifico Panel Giuria Segreteria Scientifica Segreteria Organizzativa Dr. ssa Ida Martinelli (Med. Interna-Centro Trombosi, Università Milano) Prof. Emilio Arisi (Ginecologia, … Trento) Prof. Sergio Coccheri (Cardiologia, Università di Bologna) Prof. Valerio De Stefano (Ematologia, Università Cattolica, Roma) Dr. ssa Elvira Grandone (Ginecologia/trombofilia, S. Giovanni Rotondo) Prof. Paolo Simioni (Med. Interna-Trombosi, Università Padova) Prof. Fabio Facchinetti (Ginecologia, Università di Modena) • Designa il gruppo di esperti che relazionerà su singoli argomenti durante la Conferenza • Formula le domande da sottoporre agli esperti

Strutturazione della Conferenza di Consenso Chairman Esperti in trombosi Comitato promotore Ginecologi Internista Epidemiologo Genetista Rappresentante delle donne MMG Comitato Scientifico Panel Giuria Psicologa esperta di counselling Esperto di salute pubblica della Giornalista scientifica Farmacologo Segreteria Scientifica Segreteria Organizzativa • • Roberto Satolli (Zadig, Milano) Pier Mannuccio Mannucci (Università Milano) Gualtiero Palareti (Università Bologna) Piergio Crosignani (Università Milano) Serena Donati (ISS Roma) Silvia Fargion (Università Milano) Marina Maggini (ISS Roma) Lucio Luzzatto (Università Firenze) Anna Maria Messa (Repubblica Salute, Roma) Raffaella Michieli (Venezia) Patrizia Iaccarino (Napoli) Silvana Quadrino (Istituto CHANGE, Torino) Gianfranco Domenighetti (Università Italiana Svizzera, Lugano) Sylvie Coyaud (D di Repubblica, Milano) Nicola Magrini (Ce. VEAS, Modena) Ascolta le relazioni degli esperti e le relative discussioni Si riunisce a porte chiuse ed elabora una serie di raccomandazioni sulla base delle domande formulate da parte del Comitato Promotore

Type of P Type of COC Rate per 10000 w/y COC with 50 μg EE 7. 84 Adjusted risk ratio (95% CI) 2. 67 (2. 09 -3. 42) COC with 20 -40 μg EE and: Levonorgestrel 5. 47 2. 02 (1. 75 -2. 34) Desogestrel or Gestodene Drospirenone 6. 82 3. 55 (3. 30 -3. 83) 7. 83 4. 00 (3. 26 -4. 91) Lidegaard O et al, BMJ 2009; 339: b 2890