Patologia del fegato Nozioni essenziali Corso di Laurea

Patologia del fegato - Nozioni essenziali - Corso di Laurea in Medicina - Gastroenterologia Anno accademico 2012 -2013

Tipi di alterazioni elementari a carico del fegato Danno epatocellulare, necrosi Degenerazione (es: steatosi) Infiammazione Fibrosi Colestasi Carcinogenesi Riparazione (rigenerazione, fibrosi, apoptosi)

Tipi elementari di danno epatico Danno citopatico diretto (Es. HAV, tossici) Danno citopatico immunologicamente mediato (HBV, HCV, . . ) Danno da lipoperossidazione delle membrane epatocitarie (stress ossidativo) Danno per alterazione dei processi metabolici (es: farmaci ) Danno da accumulo di metalli (es. : ferroemocromatosi; rame-m. di Wilson)

epatopatie Acute Croniche

Alcol e fegato

Alcol: assorbimento Assorbimento complessivo, con meccanismo passivo, pari al 100 % • 20 -25% a livello gastrico (+ first pass ADH)* • 75 -80% a livello del tenue • picco ematico - a digiuno : 0. 75 -1. 35 ore - post-prandiale: 1. 06 -2. 12 ore • la concentrazione di alcol nella bevanda, il bicarbonato e le bevande alcoliche frizzanti influenzano la velocità di assorbimento e quindi i livelli alcolemici * ADH < nella donna

Alcol: distribuzione • l’etanolo è molto idrofilo e poco lipofilo • si distribuisce maggiormente nei tessuti molto vascolarizzati (cervello, polmoni, reni) dove raggiunge maggiori concentrazioni • supera facilmente la barriera Emato/encefalica e la placenta (NB barriera E/E anche del feto) • minore concentrazione nel tessuto adiposo* e nei muscoli * più alta concentrazione nella donna in tessuti non adiposi per il diverso rapporto massa grassa/massa magra ---> maggiori livelli alcolemici

Alcol: metabolismo • 80% metabolismo epatico • ADH gastrica (first pass) ETANOLO ADH (> 70%) a concentrazioni in ampio range MEOS* (10 -15%) a basse concentrazioni Catalasi a concentrazioni molto elevate ACETALDEIDE * inducibile; 3 sottopopolazioni con capacità diverse (variabilità individuale di velocità di metabolizzare e di tollerare l’alcol): polimorfismo genetico

Si superano i livelli di alcolemia consentiti per legge (codice della strada) con: 1/5 -1/6 di litro di vino (NB: quasi tutti i vini hanno 12. 5 -13 °)(in pratica non si può bere più di un bicchiere) un birra media un superalcolico a 40° un aperitivo a 20° un “digestivo” a 25 -30°

Quanto si può bere ? non esiste una dose-soglia di tossicità dell’alcol la tolleranza all’alcol è minore nelle femmine che nei maschi (Alcoldeidrogenasi, MEOS) in un soggetto adulto e sano, che non svolge lavori a rischio, può essere consentito: – uomo: uno-due bicchieri di vino solo ai pasti – donna: un bicchiere di vino solo ai pasti

Educazione: messaggi “brevi” NON si beve quando: si guida o ci si accinge a guidare si lavora si va a scuola si fa attività sportiva si è in gravidanza

Il “trabocchetto” della tolleranza La maggiore “tolleranza” all’alcol comporta: – livelli alcolemici minori e quindi minori effetti percepibili – maggiore produzione di acetaldeide (che non ha gli effetti percepibili dell’alcol etilico) – necessità di aumentare la dose di alcol per ottenere i medesimi effetti percepibili – maggior rischio di danno fisico e di tolleranza all’alcol, porta di ingresso per l’ abuso cronico e la dipendenza

Le 4 fasi del bere 1 - SOBRIETA’ 2 a- INIZIAZIONE AL BERE 2 b - BERE SOCIALE 3 - BERE PROBLEMATICO 4 - ALCOLISMO Danno fisico e patologie alcol-correlate Marginazione derealizzazione emigrazione psicologica cancellazione progressiva della persona ASTINENZA

Danni fisici da alcol Apparato digerente – – – faringe esofago stomaco intestino colon – fegato – pancreas Nutrizionali Neurologici – – acuti cronici centrali periferici cardiovascolari ematologici endocrini

DANNO EPATICO DA ALCOL ETILICO Epatociti • ↑ Produzione di acetaldeide e radicali liberi • ↑ Danno mitocondriale e perossidazione membrane intracellulari • Alterazione dei sistemi di ossido-riduzione Attivazione citocromo P 450 CYP 2 E 1 • ↑ riduzione sintesi lipoproteine e trasporto lipidi

Steatosi epatica alcolica

STEATOSI EPATICA • Presente in oltre il 90% dei soggetti che abusano di alcol etilico • Frequente anche in soggetti binge drinkers (>80 g/day)

QUADRO ISTOLOGICO • Accumulo lipidico a - livello centrozonale - livello mediozonale • Aspetto generalmente macrovescicolare, ma talora microvescicolare • Epatociti infiltrati di grassi con nucleo spostato lateralmente QUADRO ECOGRAFICO Il fegato appare brillante (bright liver) l'iperecogenicità del parenchima epatico in confronto alla corticale renale

CLINICA • Solitamente asintomatici • • • Epatomegalia non dolente a margine smusso Ipertransaminemia (incostante) Subittero in <20% dei casi • Alterazioni della protidosintesi nei casi più severi • Raramente: - ipergammaglobulinemia - diminuzione PT - ascite o ipertensione portale

PROGNOSI E TERAPIA • Sospensione dell’assunzione di alcol e dieta ricca di proteine e vitamine • Non necessità di trattamento specifico • Completamente reversibile nella maggior parte dei casi, sia pure in tempi protratti Diagnosi istologica di steatosi “pura”: - 18% rischio di sviluppare fibrosi a 10 anni 10% sviluppo di cirrosi se persiste il consumo di alcol Sviluppo di fibrosi perivenulare e pericellulare se persiste consumo alcolico

STEATOEPATITE ALCOLICA • Steatosi + infiammazione acuta o cronica + variabile presenza di fibrosi QUADRO ISTOLOGICO • Steatosi • Infiltrato neutrofilo • Necrosi epatocitaria • Corpi di Mallory: inclusioni citoplasmatiche di aggregati di organuli • Fibrosi in gradi diversi

PROGNOSI • Aumentato rischio di sviluppare cirrosi • 40% presenta cirrosi a 5 anni • Probabilità di sviluppare cirrosi è di circa 10 -20% / anno

Epatopatia alcolica Steatosi Steatoepatite Et. OH Normale Cirrosi

Steatosi Epatica Non Alcolica Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)

NAFLD “Non Alcoholic Fatty Liver Disease” comprende uno spettro di patologie, tutte accomunate dalla presenza di grasso negli epatociti: Steatosi epatica (solo accumulo di lipidi) Steatoepatite. Non Alcolica (steatosi + necroinfiammazione) (Non Alcoholic Steato-Hepatitis. NASH) Steatosi associata a fibrosi epatica Steatosi associata a, o evoluta in cirrosi

definizione e dimensione del problema Soggetti astemi o con minimo introito alcolico (20 -30 g di etanolo/die) Prevalenza in Italia: 15 -20 %, e sale al 50 -70% nei soggetti obesi e/o diabetici Steatoepatite presente nel 3 -10% della popolazione dei paesi occidentali Spesso associata alla “sindrome dismetabolica”

Criteri per la diagnosi di sindrome metabolica Obesità viscerale (circonferenza addominale > 102 cm M o 88 cm F) Iperglicemia (>110 mg/dl), o precedente diagnosi di diabete Bassi livelli di colesterolo HDL (<40 mg/dl M 0 < 50 F), o in terapia per ipercolestrolemia Ipertrigliceridemia (>150 mg/dl) Ipertensione arteriosa (>130/85 mm. Hg) NAFLD

NAFLD Aumento del rischio cardiovascolare, indipendente dai comuni fattori di rischio (iperglicemia e resistenza insulinica, obesità viscerale Aumentatao rischio per. – Infiammazione cronica (specie in NASH che contribuisce ad un > rischio rispetto alla steatosi epatica) Citokine, TNF, interleukina 6, PCR, etc) – – – Ipercoagulazione e ipofibrinolisi Dislipidemia Resistenza insulinica epatica

NAFLD C’è evidenza che la NAFLD, specie nella forma necroinfiammatoria (NASH), possa esacerbare la resistenza insulinica epatica e periferica e promuovere lo sviluppo di una dislipidemia aterogenica, favorendo la progressione della patologia cardiovascolare.

Storia naturale Gruppo di patologie, non unica entità patologica Decorso benigno nella maggior parte dei pazienti Prognosi peggiore se istologicamente presenza di necrosi associata ad infiammazione (steatoepatite) (NASH) Evoluzione in cirrosi 15 -25 % (dati ancora da verificare)(probabilmente quasi solo NASH)

DALLA STEATOSI ALLA STEATOEPATITE Obesità CIRROSI Insulino resistenza STEATOSI Stress ossidativo STEATOEPATITE TNF-α seconda noxa patogena: es. modifiche della flora batterica intestinale o xenobiotici Sono verosimilmente necessari multipli fattori concorrenti nel determinare L’evoluzione della malattia, al di la dell’obesità o della sindrome metabolica, tra i quali quelli indicati ed una predisposizione individuale

DIAGNOSI ESAMI BIOUMORALI Aumento AST, ALT, GGT, ALP anamnesi negativa per abuso alcolico, patologie virali, autoimmuni, da accumulo, tossiche, congenite etc ESAMI STRUMENTALI Ecografia epatica: fegato iperecogeno, bright liver (fegato “brillante”) ESAME ISTOLOGICO Biopsia epatica: gold standard per diagnosi di steatoepatite non alcolica (NASH)

Possibili approcci terapeutici Calo ponderale graduale e moderato nel tempo Controllo metabolico diabete, dislipidemie Uso di agenti insulino-sensibilizzanti Farmaci ipolipemizzanti Uso di agenti antiossidanti Citochine Riequilibrio flora batterica intestinale

Epatiti croniche

Epatite cronica Entità clinico-patologica che può essere determinata da varie cause che hanno come conseguenza un danno epatico cronico caratterizzato da: • necrosi epatocellulare • infiammazione • fibrosi variamente rappresentate

Epatiti croniche VIRUS B, C, D AUTOIMMUNITA’ EPATITI CRONICHE FARMACI EMOCROMATOSI M. di WILSON Def. α 1 -antitripsina ALCOL Steatoepatite non alcolica (NASH)

L’alfabeto delle epatiti virali Trasmissione enterale Epatite A Epatite E Trasmissione parenterale Epatite C Epatite B Epatite D L’infezione può cronicizzare e causare malattia cronica

Epatiti croniche virali meccanismo patogenetico generale L’infezione cronica da virus B si associa ad una risposta immunologica inefficace integrazione del DNA virale nel genoma Poco chiara la patogenesi dell’infezione cronica da virus C: la risposta immunologica pronta ed efficace nell’epatite acuta non è del tutto sufficiente ad eradicare l’infezione

Progressione delle epatiti virali HCV HBV Epatite acuta 5 -10% Epatite cronica 10 -30% Epatite acuta 70 -80% Epatite cronica 10 -30 anni 20 -30% Cirrosi 5 -15% Epatocarcinoma 5 -10% Epatocarcinoma

Epatiti croniche HBV prevenzione e Vaccinazione, riduzione del rischio aghi e siringhe a perdere, di contatto e contagio screening per markers HBV nelle banche del sangue, prevenzione del tattooing, agopuntura, piercing contatti sessuali a rischio – Farmaci antivirali (riduzione HCV riduzione del rischio replicazione virale) di evoluzione in cirrosi epatica – Norme igieniche generali – Interferone-ribavirina (40 -80% di radicazione del virus) riduzione delle probabilità di epatocarcinoma

Prevenzione primaria: vaccinazione in Corea (popolazione adulta) e sviluppo HCC 18 1 0, 6 Lee, Int. J. Epidem. , 1998

Terapia epatiti croniche virali Diagnosi di malattia Definizione del grado di danno (severità del danno ed entità della fibrosi) Tipi e durata dell’infezioneù Carica virale e genotipo virale Età dle paziente fattori interferenti con la terapia (es: potus, steatosi, accumulo di ferro, etc)

Terapia A seconda del genotipo e di altri fattori, la riposta completa (sustained)della epatite C varia dal 35% all’ 80% dei casi PEG- interferone (HCV-HBV) Ribavirina (HCV) Antivirali (HBV) – Lamivudina. – Entecavir – Tenofovir – Etc. Obbiettivo: -PEG interferone e PEG-INF + ribavirina: guarigione - antivirali: riduzione netta della carica virale

CIRROSI EPATICA

La cirrosi è una malattia cronica degenerativa in cui gli epatociti vengono distrutti da vari agenti patogeni e sostituiti da tessuto Fegato normale fibroso Macroscopicamente la epatica distinta può essere cirrosi macronodulare e micronodulare Fegato cirrotico in

Eziologia della cirrosi epatica Virus B e C dell’epatite (HBV, HCV) 70%-80% Esotossica 10% – Alcol – Farmaci Autoimmunità 2%-5% – Epatite autoimmune tipo I (ANA e ASMA positiva) – Epatite autoimmune tipo II (anti-LKM positiva) Cirrosi biliare primitiva Colangite sclerosante 2%-5% Malattia epatica metabolica (steatoepatite) Deficit di 1 -antitripsina rara Criptogenetica 8% Vascolare (Budd-Chiari, VOD, scompenso cardiaco) rara Iatrogena (metotrexate, alfa-metil-dopa) rara

Progressione danno epatico Danno epatico progressivo Cirrosi Danno epatico non progressivo Fegato normale

Fegato normale

CIRROSI CLINICA • Può rimanere asintomatica nel 40% dei pazienti cirrotici • Nel 20% diagnosticata durante controllo di routine • I più comuni segni clinici sono: - astenia - perdita di peso - ittero (nei 2/3) dei pazienti

Segni e sintomi clinici • Ittero • Epatomegalia • Spider nevi • Eritema palmare • Ginecomastia • Tumefazione delle parotidi • Sindrome di Dupuytren • Distribuzione del pelo pubico con pattern femminile • Caput medusae

Ittero Malnutrizione

Complicanze della malattia epatica alcol-correlata (ruolo del TNF-a)

Diagnosi cirrosi epatica - Esame obiettivo - epatosplenomegalia - spider naevi - caput medusae - clubbing digitale - ginecomastia - ecchimosi o porpora - eritema palmare - segni da grattamento - ascite o edemi - alterazione stato coscienza o flapping tremor

Diagnosi cirrosi epatica - Test di laboratorio - indici di epatocitonecrosi - diminuzione proteine plasmatiche - elevazione bilirubina - diminuzione del PT - moderato incremento indici colestasi (tranne CBP/CSP) - leucopiastrinopenia - ipergammaglobulinemia policlonale - iperammonemia

Segni e sintomi cirrosi epatica - Astenia (virali) e febbricola (autoimmune) - Prurito (forme colestatiche) - Epato-splenomegalia - Sub ittero (Bilirubina < 3 mg/d. L) - Segni di ipertensione portale

Liver cirrhosis: survival rate and Child-Pugh classification

Storia Naturale della Cirrosi 100% 80% Compensata 60% Probabilità di sopravvivenza 40% Dopo la comparsa della 1 a complicazione Decessi Epato-correlati (70%) Altre cause (30%) 20% 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Anni dalla diagnosi Fattovich G, et al, Gastroenterology. 1997; 112: 466.

Segni di ipertensione portale Varici esofagee Ascite Encefalopatia epatica Eritema palmare Clubbing digitale Caput Medusae

Sistema venoso portale Alta capacitanza e basse resistenze Diametro 10 mm-12 mm Flusso ematico 100 -1200 ml/min Pressione portale < 6 mm. Hg Contribuisce al 70% fabbisogno ossigeno epatico

Cause ipertensione portale Ipertensione portale: gradiente pressorio sovraepatiche-vena porta > 10 -12 mm. Hg CAUSE PRE EPATICHE - Trombosi della vena porta CAUSE EPATICHE - Pre-sinusoidali - Schistosomiasi, fibrosi idiopatica, tossici (arsenico) - Sinusoidali - Cirrosi epatica, epatite alcolica - Post sinusoidali - Malattia veno occlusiva epatica - CAUSE POST EPATICHE - Trombosi delle vene sovraepatiche (Budd-Chiari) - Pericardite costrittiva

Cause ipertensione portale- cirrosi epatica Aumento della resistenza intraepatica per - noduli rigenerazione - capillarizzazione sinusoidale - attività contrattile cellule di ITO Aumento del flusso portale per circolazione iperdinamica

COMPLICANZE IPERTENSIONE PORTALE EMORRAGIE DIGESTIVE IN PAZIENTI CON IPERTENSIONE PORTALE Varici esofagee (10 -30%) Varici gastriche Varici ectopiche (duodenali, coliche) (rare) Gastropatia ipertensiva Ø Mortalità: 25 – 30% Ø Probabilità di risanguinamento dopo il primo episodio: 60%

TRATTAMENTO DEL SANGUINAMENTO DA VARICI ESOFAGEE

TRATTAMENTO CON LEGATURA ENDOSCOPICA

ENCEFALOPATIA EPATICA Alterazioni coscienza, personalità, funzioni neuromuscolari Si manifesta nel 20% dei pazienti nel corso della storia naturale della cirrosi Classificata in base alla gravità o alla presentazione e decorso clinico Il più delle volte insorge in seguito a fattori precipitanti

ENCEFALOPATIA FISIOPATOLOGIA q AMMONIACA, prodotta dall’intestino, dalle deaminasi batteriche e mucosali dell’intestino e nel rene dalla glutaminasi q FALSI NEUROTRASMETTITORI con prevalenza della diffusione cerebrale di aminoacidi aromatici q MERCAPTANI che derivano dalla metabolizzazione della metionina q SISTEMA GABAergico, con attivazione da parte di ligandi endogeni

CICLO AMMONIO 14% NH 3 7% > 165% 50% urea glutammina NH 3 Glutammato glutammina Glutammina Sintetasi

EFFETTO DELL’AMMONIO A LIVELLO CEREBRALE glutammina AAA neutri AAA aromatici triptofano Ossindoli (neuroinibitori) NH 3 Falsi neurotrasmettitori MAO-A degradante serotonina Recettori di tipo Periferico per le Benzodiazepine Ligandi endogeni rigonfiamento astrocitario Neurosteroidi (neuroinibitori) ¯ disponibilità ATP Alterazione funzione mitocondriale Astrocitosi di tipo II tipo Alzheimer

Encephalopatie hepatique Jusq’a le coma hepatique

ENCEFALOPATIA CLASSIFICAZIONE (Conn) SUBCLINICA Alterazioni neuropsicologiche I GRADO lieve confusione, modificazione della personalità, inversione ritmo sonno veglia II GRADO sonnolenza disorientamento intermittente breve durata dell’attenzione III GRADO sonnolento, ma risvegliabile notevole disorientamento S/T IV GRADO a) paziente in coma risvegliabile con stimoli dolorosi b) paziente in coma non responsivo

ENCEFALOPATIA DIAGNOSI Ø Principalmente clinica Ø Test neuropsicologici (connessione numerica) per lo stadio preclinico Ø Flapping tremor, inversione ritmo sonno veglia Ø Ammoniemia (arteriosa) di poca utilità clinica (utile nella diagnosi differenziale) Ø EEG meglio se quantitativo

ENCEFALOPATIA TERAPIA Trattare eventuale causa scatenante (stipsi, anemia, disionemia, infezioni) Sospensione diuretici e sedativi; eventuale somministrazione di antagonisti delle benzodiazepine (Flumazenil) in caso di pregressa terapia con benzodiazepine Diminuzione del catabolismo proteico con sufficiente apporto calorico (ca. 2. 000 kcal/die) sotto forma di glucosio per via parenterale Riduzione introito proteico: 0. 8 -1 g/Kg di peso Clismi medicati con lattuolosio

ascite

Tense and intractable ascites Shunts - peritoneum-cava - TIPS

Ascite

ASCITE Accumulo di liquido extracellulare libero all’interno della cavità addominale. CAUSE § Cirrosi epatica (80%) § Neoplasie addominali (10%) § Scompenso cardiaco congestizio (5%) § TBC addominale (1%) § Altre cause (4%): - epatite acuta fulminate - epatite alcolica - sindrome di Budd-Chiari - pericardite costrittiva - …. .

ASCITE FISIOPATOLOGIA IN CIRROSI 1. OVERFLOW Ipertensione portale Attivazione dei barorecettori Alterazione della perfusione renale Ritenzione di Na Sovraccarico del circolo Stravaso nel peritoneo del liquido

ASCITE FISIOPATOLOGIA IN CIRROSI 2. UNDERFILLIG Ipertensione portale Stravaso di liquido nel peritoneo Ipovolemia intravascolare Riduzione della pressione portale Ritenzione renale di Na inefficace Ritenzione di liquido

ASCITE FISIOPATOLOGIA IN CIRROSI 3. VASODILATAZIONE Vasodilatazione splancnica Incremento capacità vascolare Ipovolemia relativa Ritenzione renale di Na+ Inefficace Ritenzione di liquidi eccessiva ASCITE Efficace Cirrosi compensata

ASCITE COMPLICANZE Peritonite batterica spontanea Aumento del rischio di emorragie da varici Esofagite da reflusso, dispnea, ernia della parete intestinale, idrotorace Sindrome epato-renale Sindrome epato-polmonare

ASCITE TERAPIA ASCITE LIEVE: - Riposo a letto - Dieta iposodica (1 g/die di Na. Cl = 44 m. Eq) - Restrizione liquidi - Somministrazione di antagonisti dell’aldosterone: spironolattone (dosi iniziali 50 mg/die; dose max 400 mg/die) - Stretti controlli del peso ed elettroliti ASCITE MODERATA: - Aggiungere Furosemide (25 mg/die; max 160 mg/die) - Non superare un calo ponderale giornaliero di 500 g ASCITE REFRATTARIA ALLA TERAPIA: - Paracentesi evacuativa (fino a 4 l/die) + infusione di plasma expanders (fino a 5 l ), albumina (8 g/l) sopra i 5 litri - TIPS - Trapianto di fegato

ASCITE Paracentesi - Evacuativa se ascite tesa - Diagnostica se ascite di n. d. d. per indagare la presenza di PBS Esami richiesti su liquido ascitico: Ø Conta dei globuli bianchi (PBS se PMN > 250 cellule/mm 3) Ø Concentrazione di albumina (Gradiente siero/ascite) Ø Coltura del liquido Ø Attività delle amilasi Ø Esame citologico Ø Bilirubina Ø Glucosio, LDH, p. H Ø Ricerca micobatteri

ASCITE INTRATTABILE MORTALITA’ Ascite trattabile 40% a 2 anni Ascite intrattabile > 50% a 2 anni Ascite + peritonite batterica spontanea 70% a due anni VALUTAZIONE PER TRAPIANTO DI FEGATO AL PRIMO EPISODIO DI SCOMPENSO ASCITICO Moore KP, Hepatology. 2003 Jul; 38(1): 258 -266.

PERITONITE BATTERICA SPONTANEA Coltura positiva dal liquido ascitico e conta neutrofili nel liquido ascitico > 250 PMN/mm 3 in assenza di infezione addominale nota PAZIENTI A RISCHIO v Emorragia gastrointestinale v Ascite e concentrazione proteica nel liquido peritoneale < 1 g/d. L v Pregressa PBS v Insufficienza epatica fulminante FISIOPATOLOGIA • Riduzione e diluizione del complemento nel liquido ascitico • Riduzione dell’attività opsonica • Riduzione dell’attvità del SRE • Traslocaszione batterica dall’intestino • Inseminazione per via ematogena

PERITONITE BATTERICA SPONTANEA DIAGNOSI Ø Liquido ascitico Prot tot > 1 gr/L Glucosio < 50 mg/d. L LDH > 225 U/L PMN > 250 cell/mm 3 Ø Sintomi Febbre Dolore addominale Addome teso Blumberg + Confusione Agenti eziologici : ESCHERICHIA COLI KLEBSIELLA 68% 50% 40% 10% 54%

FENOMENI EMORRAGICI TURBE EMOCOAGULATIVE ü Ridotta sintesi dei fattori della coagulazione ü fattori VII, X, IX ü Minor assorbimento della vitamina K ü Piastrinopenia ALTERAZIONE EQUILIBRIO EMOSTASI ü Minor sintesi dei fattori antifibrinolitici ü Minor clearance dei fattori della coagulazione attivati CID

MALNUTRIZIONE Ø 20% dei pazienti in classe A di Child Pugh Ø 40% dei pazienti in classe B di Child Pugh Ø 60% dei pazienti in classe C di Child Pugh FATTORI CONDIZIONANTI • Inadeguata assunzione di nutrienti per dieta • Disturbi dispeptici • Ridotto assorbimento: terapia catartica riduzione secrezione acidi biliari alterazioni pancreatiche (alcol) • Diabete

Hepato-renal syndrome A predictor of poor outcome An almost intractable condition It can be induced by treatments and drugs

Sindrome epato-renale: criteri diagnostici assenza di shock, sepsi, perdite liquide, infezioni batteriche, uso di farmaci nefrotossici non miglioramento della funzione renale dopo sospensione dei diuretici ed espansione del volume plasmatico con 1, 5 litri di plasma expander diuresi < 500 ml/die creatininemia > 1. 5 mg/dl o clearance < 40 ml/min Na urinario < 10 mmol/24 ore osmolarità urinaria > osmolarità plasmatica

“Prevenzione” pratica della sindrome epato-renale terapia antibiotica profilattica nei pazienti che hanno avuto peritonite spontanea o sanguinamento GI (anche non da varici) uso di albumina nei pts sottoposti a paracentesi evacuativa uso prudente dei diuretici evita farmaci nefrotossici (gentamicina, FANS, mezzi di contrasto) evita restrizione eccessiva dei fluidi e del sale

Liver cirrhosis - problems in the advanced stage survival HCC degeneration evaluation of severity tense and/or intractable ascites spontaneous bacterial peritonitis hepato-renal syndrome porto-systemic encephalopaty variceal and non-variceal bleeding clotting derangement nutritional deterioration

Epatocarcinoma (HCC)

Epatocarcinoma Fattori di rischio – Infezione HBV ed HCV – Abuso alcolico – Esposizione aflatossine (aspergillus, derrate) – Estrogeni/androgeni (alte dosi) – Fumo (? ) – Sesso maschile

Epatocarcinoma: clinica Su fegato sano (< 10%) – Massa, dolore, febbre, calo ponderale, ittero Su cirrosi (> 90%) – vedi cirrosi, ev. peggioramento (ascite, ittero, encefalopatia, sanguinamento [anche peritoneale]) Diagnosi = Ecografia, TAC, RMN, Ecografia contrasto, Biopsia percutanea ecoguidata.

Epatocarcinoma (HCC) Tumore epiteliale maligno che origina dagli epatociti. Neoplasia primitiva del fegato di più freq riscontro. Solo il 10% di HCC insorge su fegato sano, nel restante dei casi su fegato cirrotico. Spesso identificato in corso di follow-up del cirrotico. Crescita lenta: la storia naturale è l’estensione di quella della cirrosi. 4% delle cause di morte per tumore. 4° neoplasia per frequenza nel sesso maschile.

Early stage HCC in liver cirrhosis Resection of solitary tumors offers a 50 -75% In patients selected for resection: 5 -year survival - 5 -year survival rate up to 75% if solitary tumor < 5 cm with nowith other signs better results in those - tumor sizecirrhosis is important for prognosis – compensated - relapse rate in patients resected up to 50% – -normal bilirubin hepatic dysfunction is crucial for the outcome: – no portal rate hypertension survival in patients Child A who respond the treatmentinexceeds poortoprognosis those 50% withat 5 years, but shraply decrease – vascular invasionin decompensated cirrhosis – satellite tumors – poor differentiation

Indicazioni al trapianto di fegato (adulti) Paz. cirrotici che richiedono trattamento medico continuo con gravità CTP sup. a 7; fra questi rientrano anche i casi di cirrosi alcolica con astinenza comprovata sup a 6 mesi e Il grado di compromissione funzionale di cirrosi HBV correlata HBV-DNA negativa epatica nonleinterferisce con il Paz. con CTP inf. a 7 con sgg patologie: survival rate nei pazienti candidati epatocarcinoma, colangiocarcinoma (solo nell’ambito di trapianto, epatiche se diagnosticati in studi controllati), almalattie metaboliche (m. di early stage. Wilson, emocromatosi, ipercolesterolemia familiare, deficit Il problema è lacolestatiche waiting listcon ! prurito di alfa-1 -antitripsina), malattie intrattabile o intollerabile e/o osteopatia e/o colangiti ricorrenti non trattabili (cirrosi biliare primitiva, colangite sclerosante), fegato policistico N. B. in mal. colestatiche bil tot sup a 6 mg/dl (o 100 mmol/l) può indicare da sola il trapianto, indipendentemente da altri valori di CTP.