RESPOSTA IMUNE AO HIV1 PAULA ORDONHEZ RIGATO PESQUISADORA

RESPOSTA IMUNE AO HIV-1 PAULA ORDONHEZ RIGATO PESQUISADORA CIENTÍFICA CENTRO DE IMUNOLOGIA – IAL/SP 1 COLABORADORA NO LIM-56/FMUSP

2 HISTÓRICO DA INFECÇÃO PELO HIV-1/AIDS

SUMÁRIO GLOBAL DA EPIDEMIA AIDS (2016) Number of people living with HIV Total Adults Women (15+ years) Children (<15 years) People newly infected with HIV in 2016 Total 1. 8 million [1. 6 million– 2. 1 million] Adults 1. 7 million [1. 4 million– 1. 9 million] Children (<15 years) 160 000 [100 000– 220 000] AIDS-related deaths in 2016 Total 1. 0 million [830 000– 1. 2 million] Adults 890 000 [740 000– 1. 1 million] Children (<15 years) 120 000 [79 000– 160 000] 3 36. 7 million [30. 8 million– 42. 9 million] 34. 5 million [28. 8 million– 40. 2 million] 17. 8 million [15. 4 million– 20. 3 million] 2. 1 million [1. 7 million– 2. 6 million]

SUMÁRIO GLOBAL DA EPIDEMIA AIDS (2016) Adults and children estimated to be living with HIV 2016 Eastern Europe and central Asia North America and western and central Europe 1. 6 million 2. 1 million [1. 4 million– 1. 7 million] [2. 0 million– 2. 3 million] Caribbean Middle East and North Africa [280 000– 350 000] [160 000– 380 000] 230 000 310 000 Western and central Africa 6. 1 million [4. 9 million– 7. 6 million] Latin America 1. 8 million [1. 4 million– 2. 1 million] Eastern and southern Africa Asia and the Pacific 5. 1 million [3. 9 million– 7. 2 million] 19. 4 million [17. 8 million– 21. 1 million] 4 Total: 36. 7 million [30. 8 million– 42. 9 million]

ESTIMATIVA DE MORTALIDADE HIV/ AIDS Estimated adult and child deaths from AIDS 2016 Eastern Europe and central Asia North America and western and central Europe 40 000 18 000 [32 000– 49 000] [15 000– 20 000] Caribbean Middle East and North Africa [7300– 12 000] [7700– 19 000] 11 000 9400 Western and central Africa 310 000 [220 000– 400 000] Latin America 36 000 [28 000– 45 000] Eastern and southern Africa Asia and the Pacific 170 000 [130 000– 220 000] 420 000 [350 000– 510 000] 39 MILHÓES – MORTES ATÉ 2016 5 Total: 1. 0 million [830 000– 1. 2 million]

Meta UNAIDS/OMS para acabar com a epidemia HIV/AIDS • Entre 2013 -2015 várias delegações na área de HIV/AIDS se uniram em um movimento forte de construção de uma nova narrativa sobre o tratamento do HIV e uma nova meta foi definida: 6 – Até 2020, 90% dos indivíduos infectados pelo HIV saberão que tem o vírus; – Até 2020, 90% de todas pessoas infectadas pelo. HIV serão tratadas; – Até 2020, 90% das pessoas infectadas pelo HIV estarão recebendo o tratamento e terão supressão viral

Vírus da Imunodeficiência Humana • Taxonomia: Retroviridae – – – Subfamília: Orthoretrovirinae Gênero: Lentivirus Tipos: HIV-1, HIV-2 HIV-1: grupo M, N, O e P Origem: SIV • Estrutura viral – Retrovírus RNA – Envelope glicoproteolipítico esférico, cerne viral cilíndrico – Core: cônico – Diâmetro: 100 -120 nm – Enzimas: • Transcriptase reversa, integrase, protease – Genes: Fonte: imagens Google 7 • Estruturais: gag, pol, env • Regulatórios: tat, rev • Acessórios: vpr, vpu, vpx, nef

Vírus da Imunodeficiência Humana p 24 p 17 Rigato PO, Defesa Mestrado, ICB-USP, 2004 8 p 10 p 32 Imagem: banco de Imagens LIM-56/FMUSP

Genoma viral GENES REGULATÓRIOS/ACESSÓRIOS Vpr Vif Vpu Tat 1 Tat 2 Rev 1 Rev 2 Nef Gag Pol Env GENES ESTRUTURAIS Rigato PO, Defesa Mestrado, ICB-USP, 2004 9 Lentivirus Subfamília: retroviridae Transcriptase Reversa: RNA DNA Imagem: banco de Imagens LIM-56/FMUSP

Rigato PO, Defesa Mestrado, ICB-USP, 2004 10 Fusão do HIV-1 à célula alvo (CD 4 + CCR 5) Adaptado de www. medscape. com

Ciclo replicativo do HIV-1 Receptor de quimiocina RNA Rigato PO, Defesa Mestrado, ICB-USP, 2004 11 Integrase Imagem: banco de Imagens LIM-56/FMUSP

Rigato PO, Defesa Mestrado, ICB-USP, 2004 12 HIV-1 e entrada na célula – tropismo CCR 5 ou CXCR 4 Imagem: banco de Imagens LIM-56/FMUSP

Quimiocinas e HIV-1 • Definição: citocinas com homologia estrutural e baixo peso molecular que atuam em receptores acoplados à proteína G. • Função: regular o tráfego das células do sistema imune através da ligação com seus receptores e posterior expressão de 13 moléculas de adesão na superfície celular.

Luster et al. , 1998 14 Quimiocinas e o tráfego de células pelo sistema imunológico

Quimiocinas e a infecção pelo HIV-1 • As quimiocinas alteram a progressão da infecção pelo HIV-1 Quimiocinas Receptor SDF-1 CXCR 4 MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 CCR 2 MIP-1 , RANTES CCR 5 15 para a aids através da ligação aos seus receptores:

Adapatado de: Luster et al. , 1998 16 Quimiocinas e a infecção pelo HIV-1

Polimorfismos de quimiocinas e seus receptores na infecção pelo HIV-1 Paxton et al. , 1998; Anzala et al. , 1998; Winkler et al. , 1998; Van Rij et al. , 1998; Mc. Dermott et al. , 1998 17 • Alguns polimorfismos nos genes destes componentes do sistema imune inato são relatados como fatores de proteção contra a infecção pelo HIV-1 (como o CCR 5 -D 32), ou como fatores retardadores da progressão desta infecção (SDF-1 -3’A, CCR 2 V 64 I e CCR 5 -P-59029 A/G).

Deleção de 32 pares de base no gene CCR 5 Tipo selvagem - Evolução típica da infecção para aids Heterozigoto - Infecção ocorre, porém com progressão lenta - Alta resistência ao HIV-1: ausência de infecção Smith et al, 1997, adaptado 18 Homozigoto (mutante) Imagem: banco de Imagens LIM-56/FMUSP

Adaptado de: O’Brien, 1998 19 Polimorfismos associados à alteração na progressão da infecção pelo HIV-1 Imagem: banco de Imagens LIM-56/FMUSP

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Frequência dos polimorfismos estudados em uma coorte de pacientes infectados pelo HIV-1 Freqüência HIV-1 (+) HIV-1 (-) SDF-1 -3’ A 0, 19 0, 22 0, 40 1, 30 (0, 74 -2, 29) CCR 2 -V 64 0, 11 0, 44 0, 75 (0, 38 -1, 45) CCR 5 -D 32 0, 04 0, 05 0, 47 1, 52 (0, 58 -3, 90) CCR 5 -P 59029 -A/G 0, 44 0, 39 0, 27 0, 71 (0, 39 -1, 27) OR 21 Rigato PO, Defesa Mestrado, ICB-USP, 2004 p

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https: //www. nature. com/articles/nrmicro 3351 23 HIV-1, entrada na célula e tratamentos

Fonte: imagens Google 24 Curso clínico e laboratorial da infecção pelo HIV-1

research. pasteur. fr/en/project/innate-immunity-and-hiv-infection/ 25 Curso clínico e laboratorial da infecção pelo HIV-1

26 Estágios da infecção pelo HIV-1 Fonte: https: //aidsinfo. nih. gov/understanding-hiv-aids/fact-sheets/19/46/the-stages-of-hiv-infection

Variações na progressão da infecção pelo HIV-1 CD 4 CD 8 Vírus CD 8 Standard Aids em 8 -10 anos Rápida Aids em 3 -5 anos: 5 -10% CD 4 CD 8 Vírus 27 Lenta mais de 8 anos: 1 -5% Slide cedido pelo Dr. Bosco Christiano Maciel da Silva, LIM-56/FMUSP

research. pasteur. fr/en/project/innate-immunity-and-hiv-infection/ 28 Resposta Imune Inata ao HIV-1 - Células envolvidas

29 Resposta Imune Inata ao HIV-1 - Células envolvidas

30 Resposta Imune ao HIV- Resposta Imune Inata e receptores de reconhecimento de padrão que reconhecem os padrões associados a patógenos https: //retrovirology. biomedcentral. com/articles/10. 1186/1742 -4690 -7 -54

31 Possibilidades teóricas para o reconhecimento imune inato durante o ciclo replicativo do HIV https: //retrovirology. biomedcentral. com/articles/10. 1186/1742 -4690 -7 -54

32 Princípios de sinalização via PRR e transcrição dos genes e do provirus HIV https: //retrovirology. biomedcentral. com/articles/10. 1186/1742 -4690 -7 -54

research. pasteur. fr/en/project/innate-immunity-and-hiv-infection/ 33 Receptor de células NK mediando proteção a infecção pelo HIV-1

34 Resposta imune inata anti-HIV

Hattab, 2012, 35 Tempestade de citocinas associada com a replicação do HIV-1

Resposta Imune celular anti-HIV Céls. T CD 4+ / CD 8+: ü Papel central no controle da infecção pelo HIV-1 (Rosenberg et al. , 1997). ü Específicos para Gag correlação negativa com carga viral de indivíduos HIV-1+ (Pontesilli et al. , 1998). ü Importantes no reconhecimento de epitopos do HIV-1 (Addo et al. , 2003). 36 ü Respostas contra epitopos do HIV-1 restritos a moléculas HLA classe I proteção natural em LTNP (Kiepiela et al. , 2004). Slide cedido pelo Dr. Bosco Christiano Maciel da Silva, LIM-56/FMUSP

Resposta Imune Celular 37 Hattab, 2012: https: //www. researchgate. net/publication/281534229_Impact_of_different_antiretroviral_therapy_ART_regimens_on_the_evolution _of_soluble_markers_of_inflammation_and_immune_activation_in_HIV-infected_patients

38 Resposta Imune Celular – Linfócitos T CD 8 citotóxicos

39 Resposta Imune Celular – Linfócitos T CD 8 citotóxicos

40 Resposta Imune Celular

41 Ativação da resposta imune inata pelo HIV-1 no controle viral e imunopatologia https: //retrovirology. biomedcentral. com/articles/10. 1186/1742 -4690 -7 -54

42 Resposta Imune Celular e infecção pelo HIV -1 – desequilíbrio e imunodeficiência

43 O que acontece com o sistema imune na infecção pelo HIV-1?

44 O que acontece com o sistema imune na infecção pelo HIV-1?

45 O que acontece com o sistema imune na infecção pelo HIV-1?

46 Resposta de anticorpos na infecção pelo HVI-1 Google: images

47 Especificidade dos anticorpos anti-HIV altamente neutralizantes https: //www. frontiersin. org/articles/10. 3389/fimmu. 2012. 00215/full

(Pantaleo & Koup, Nat Med 2004) 48 Resposta de anticorpos na infecção pelo HVI-1 – eles realmente são efetivos? Slide cedido pelo Dr. Bosco Christiano Maciel da Silva, LIM-56/FMUSP

http: //www. aids-chushi. or. jp/English/general/antibody_test/index. html 49 Sobre o teste de anticorpos anti-HIV

50 Sequencia de anticorpos anti- envelope do HIV-1 gerados considerando o curso da infecção https: //www. frontiersin. org/articles/10. 3389/fimmu. 2012. 00215/full

Por que ainda não temos uma vacina contra o HIV? HIV não resulta em imunidade protetora ü ü ü Caxumba, rubéola, sarampo Infecção é persistente, longa, letalidade de 98% dos infectados SI não é capaz de eliminar o vírus Mecanismos imunes que impeçam re-infecções não são conhecidos Difícil neutralização por anticorpos Progressiva destruição das células T CD 4+ “Evolução” viral, levando ao escape do SI Diversidade viral Down-regulation de MHC-I Integração do pró-vírus em células CD 4 + Reservatórios virais 51 ü Slide cedido pelo Dr. Bosco Christiano Maciel da Silva, LIM-56/FMUSP

Desafios no desenvolvimento de uma vacina anti-HIV ü Desafios científicos: - variabilidade do HIV - Falta de correlatos de proteção - Limitação de modelos animais ü Desafios logísticos: - Necessidade de múltiplos ensaios clínicos - Pesquisas em países em desenvolvimento - Aspectos éticos ü Desafios financeiros: 52 - Baixo investimento (p. ex. comparado com as drogas) - “Mercados” futuros Slide cedido pelo Dr. Bosco Christiano Maciel da Silva, LIM-56/FMUSP

Obrigada!!! 53 paula. rigato@ial. sp. gov. br Centro de Imunologia Instituto Adolfo Lutz