Anatomia dello stomaco Fondo Cardias Zona oxintica Piloro

Anatomia dello stomaco Fondo Cardias Zona oxintica Piloro Corpo Antro C. Principali Pepsina C. Parietali HCl Zona Pilorica Fattore intrinseco C. Mucipare Cellule G C. Mucipare Muco Gastrina Muco

Gastrite Il termine Gastrite indica una infiammazione della mucosa gastrica e pertanto rappresenta una diagnosi essenzialmente istologica. l Presentazione clinica n n La gastrite per se è asintomatica. La possibile associazione con altre patologie – ulcera, dispepsia non ulcerosa e cancro – è verosimilmente la causa dei disturbi lamentati dal paziente.

Quadro Clinico l A volte silente l In alcuni casi estremamente grave con severe emorragie l In genere tendono alla guarigione spontanea

Sintomatologia l Asintomatica nel 50 % dei casi l Dolore e bruciore epigastrico l Digestione lenta e difficoltosa l Nausea l Eruttazioni l Vomito

Eziologia l l l Alimenti (caffè, spezie) Fumo (aumenta l’incidenza della gastrite atrofica antrale) Helicobacter pylori nel 90% dei casi Età avanzata Fattori genetici Reflusso duodeno-gastrico Gastrite atrofica

Gastrite Entità clinica, acuta o cronica, ad eziopatogenesi diversa, caratterizzata da peculiari alterazioni endoscopiche ed istologiche Forme frequenti l Superficiale l Erosiva emorragica l Atrofica l Alcalina da reflusso Forme di rara osservazione Acuta purulenta Tubercolare Luetica Localizzazione gastrica della malattia di Crohn l Ipertrofica (malattia di Menetrier) l Varioliforme l l

Gastrite Acuta Esito dell’azione lesiva diretta di fattori esogeni e/o endogeni Fattori esogeni n. Farmaci n. Alcool n. Caustici n. Radiazioni n. Virus, batteri n. Allergie alimentari n. Traumi Fattori endogeni n. Insufficienza respiratoria n. Insufficienza epatica n. Insufficienza renale n. Sepsi n. Ustioni n. Shock n. Intervento chirurgici n. Traumi cranici

Gastrite da Farmaci l I FANS sono i farmaci coinvolti più frequentemente l Tra questi, l’aspirina è il farmaco più gastrolesivo l Provocano un abbassamento delle difese mucose dello stomaco, in quanto inducono l’inibizione della ciclossigenasi e della sintesi di prostaglandine

Gastrite da Etanolo La gravità delle lesioni è proporzionale alla: l l l Quantità di alcool assunto Velocità di assunzione Stato di riempimento dello stomaco

Gastrite da Stress l Patogenesi non ancora ben conosciuta Fattori coinvolti: l l Si ipotizza una genesi multifattoriale l l Iperacidità gastrica Ischemia (diminuita perfusione del viscere) Equilibrio acido-base sistemico Stato secretorio della mucosa gastrica Reflusso di bile

Gastrite da Stress Si verifica dopo: l Ustioni gravi l Traumi l Shock emorragico l Insufficienza respiratoria l Sepsi severa

Gastrite cronica Gastriti croniche n Gastrite di tipo A: Atrofica autoimmune n Gastrite di tipo B: Non atrofica Atrofica metaplastica l Metaplasia intestinale n Differenziazione delle normali cellule dell’epitelio gastrico in cellule identiche a quelle dell’intestino l Metaplasia di tipo completo Metaplasia a cellule caliciformi che secernono mucina acida non solfatata l Metaplasia a cellule caliciformi che secernono mucina acida solfatata (Lesione precancerosa) l l

Gastriti Croniche Tipo A Corpo e fondo Tipo B Antro

Gastrite atrofica autoimmune l l Sono presenti autoanticorpi anti-cellule parietali gastriche ed anti-fattore intrinseco. E’ spesso associata a tiroiditi autoimmuni ed al diabete Insulino dipendente E’ localizzata a livello del fondo gastrico E’ presente: Acloridria Ipergastrinemia n Anemia perniciosa n Iposideremia n n

Helicobacter pylori l l l L’Helicobacter pylori è stato descritto per la prima volta nel 1983. E’ un batterio Gram-negativo, microaerofilo, spiraliforme, della lunghezza di circa 5 , dotato di flagelli. Ha un tropismo elettivo per l’epitelio gastrico. Nei paesi sottosviluppati l’acquisizione della infezione, per contagio interumano (oro-orale ed oro-fecale), avviene nella prima infanzia. Nei paesi industrializzati la prevalenza della infezione aumenta con l’età (circa il 30 % a 40 anni e circa l’ 80 % a 80 anni)

Helicobacter pylori Flagelli Motilità Adesine Adesione alle cellule epiteliali Ureasi Neutralizzazione dell’acido cloridrico Effetto citotossico Catalasi Protezione dalla fagocitosi Citotossina 87 k. Da Vacuolizzazione cellulare e danno tissutale Citotossina 120 k. Da Attivazione immunitaria e danno tissutale

Helicobacter pylori l L’organismo infettato tenta di difendersi attraverso la produzione di: n n l Enzimi digestivi Lisozima Lattoferrina Produzione da parte dei macrofagi attivati di fattori chemiotattici per i neutrofili I fattori che determinano il danno tissutale sono: n n Una citotossicità diretta dell’HP Un danno mediato dalle cellule del sistema immunitario

Helicobacter pylori: come si fa la diagnosi ? l Metodi invasivi Istologicamente su biopsie gastriche Test rapido all’ureasi: la scissione dell’urea in bicarbonato e ioni ammonio innalza il p. H del medium da 6. 8 a 8. 4 ed il fenolo presente cambia colore: da giallo a rosso. n Esame colturale: test non routinario e di difficile esecuzione n n l Metodi non invasivi Urea breath test (UBT): si somministra urea marcata con C 13 e si valuta la presenza di CO 2 marcata nella aria espirata n Sierologia: ricerca degli anticorpi specifici (Ig. G, Ig. A ed Ig. M) nel siero. n Ricerca degli antigeni batterici nelle feci n

Ulcera peptica gastrica e duodenale l l l L’Ulcera Peptica indica una soluzione di continuo della mucosa del tratto digestivo con interessamento dell’epitelio, della tonaca propria, della muscularis mucosae e della sottomucosa. Ha andamento cronico, è spesso solitaria e può interessare qualsiasi tratto del tubo digerente che sia esposto alla azione aggressiva della secrezione cloridro-peptica. Il 10 % della popolazione occidentale ha avuto nel corso della propria vita un’ulcera peptica. L’incidenza è dello 0. 3 % per anno. Il rapporto maschi/femmine è di 3: 1 La mortalità per ulcera peptica si è ridotto dal 3. 1 – 3. 5 all’ 1 per 100. 000 abitanti.

Ulcera peptica gastrica e duodenale Fattori di rischio l Fattori genetici concordanza del 50 % in caso di gemelli omozigoti Presente nel 20 – 50 % dei familiari con UP n Rischio aumentato nei soggetti 0 positivi e associazione con alcuni sottotipi dell’HLA (B 5, B 12, Bw 35) n n l Fattori ambientali Fumo di sigaretta Helicobacter Pylori presente nell’ 80 % delle UG e 95 % delle UD n FANS n Fattori dietetici ed alcool n n l l Fattori psicologici Stress n Shock, Ustioni, Gravi traumi

Fisiopatologia dell’ulcera peptica Fattori Difensivi Fattori Lesivi Acido Muco Bicarbonati Pepsina Prostaglandine Ridotta secrezione di bicarbonati Vascolarizzazione Helicobacter Pylori

CANCRO GASTRICO • Epidemiologia: 6000 nuovi casi ogni anno 18 -20/ 100000 nell’uomo ogni anno 6 -8/100000 nella donna ogni anno M/F=3/1 40 - 60 anni • Negli ultimi 20 anni si è registrata una notevole diminuzione dell’incidenza.

CANCRO GASTRICO • Incidenza e mortalità variano a seconda dell’area geografica: 1° Giappone 2° America del Sud 3° Europa settentrionale 4° America centrale • L’Italia si colloca al 16° posto nel mondo e al 2° posto in Europa, dopo il Portogallo. • Toscana ed Emilia-Romagna presentano l’incidenza più alta.

CANCRO DELLO STOMACO: ETIOLOGIA - FATTORI AMBIENTALI - ETNIA 3 gruppi di incidenza: • alta (Koreani, Vietnamiti, Giapponesi); • intermedia (latini, cinesi, neri); • bassa (filippini, bianchi).

Eziopatogenesi l l l l Fattori genetici (maggiore incidenza in alcune razze; Gruppo sanguigno A) Fattori esogeni (ambientali, dieta, fumo) Helicobacter pylori e Gastrite cronica (produzione di tossine, conseguente produzione di ammoniaca ed acetaldeide provocano un’infiammazione cronica; aumenta in tal modo il rischio di mutazione con eventuale degenerazione neoplastica) Polipi adenomatosi (sebbene rari sono fortemente associati allo sviluppo di una neoplasia; rischio di cancro fino al 20% per polipi di almeno di 2 cm di diametro; rappresentano quindi un marker di rischio per la carcinogenesi gastrica) Pregressi interventi sullo stomaco (rischio di cancro aumentato da 2 a 6 volte soprattutto dopo B II) Anemia perniciosa (rischio aumentato da 2 a 4 volte) Gastrite ipertrofica di Menetrier (l’ipocloridria favorisce la degenerazione neoplastica)

CANCRO DELLO STOMACO: ETIOLOGIA - FATTORI AMBIENTALI ed ANAMNESTICIALIMENTAZIONE, STILE DI VITA ed ALTRI FATTORI Cibi salati, affumicati, conservati, tabacco induzione di gastrite atrofica Stomaco ACLORIDRICO aumento del p. H gastrico Pregressa Billroth II azione mucolitica della bile + nitrosamine prodotte dalla flora intestinale NITRITI, NITRATI ed AMINE SECONDARIE Dieta ricca in frutta e verdura Calcio, Vit. A, Vit. C composti cancerogeni N-nitrosi

Eziopatogenesi Fattori coinvolti Ruolo H. P.

Sintomatologia Vaghi ed aspecifici In fase iniziale, sintomatologia simile a quella dell’ulcera benigna l In fase avanzata, stenosi del lume, sanguinamento, calo ponderale l l l l l Calo ponderale 20 -60% Dolore addominale 20 -95% Nausea ed anoressia 30% Disfagia 25% Sazietà precoce 20% Dolore simil-ulceroso 20% Malattia sistemica, con linfoadenopatia sovraclaveare o pelvica, ascite, ittero o epatomegalia

Anatomia Patologica Gli adenocarcinomi originano dalle cellule della mucosa gastrica in qualsiasi parte dello stomaco. l In passato più frequenti le localizzazioni nella regione antropilorica. Oggi, in aumento le localizzazioni nel fondo e nella giunzione esofago-gastrica. l Le localizzazioni prossimali hanno una prognosi peggiore rispetto a quelli distali. l

CANCRO DELLO STOMACO: INQUADRAMENTO DISTRIBUZIONE ANATOMICA Regione cardiale e fondo gastrico 35% 25% 40% III distale e regione antrale Corpo gastrico

CANCRO DELLO STOMACO: CLINICA DISTINZIONE FONDAMENTALE EARLY GASTRIC CANCER Limitato alla mucosa/sottomucosa indipendentemente dalla presenza di metastasi ai linfonodi perigastrici PROGNOSI MIGLIORE ADVANCED GASTRIC CANCER Oltre la sottomucosa PROGNOSI PEGGIORE

CANCRO DELLO STOMACO: CLINICA - EARLY GASTRIC CANCER - Asintomatico Sintomatico: • dispepsia(*) (50%); • epigastralgia (rara) – non col cibo, ma a volte con l’uso di farmaci antiacido; • sangue occulto nelle feci (Mallory-Weiss? UP? ). (*) senso di replezione post-prandiale, senso di peso, flatulenza, eruttazioni.

CANCRO DELLO STOMACO: CLINICA - ADVANCED GASTRIC CANCER - • dispepsia (50%); • calo ponderale (60%); • epigastralgia PERSISTENTE (*) (50%); • anemia e/o melena (20%); • ematemesi (aspecifica e tardiva); • vomito (tumore avanzato della regione antro-pilorica). (*) sintomo, in questo caso, SPECIFICO della neoplasia; spesso FARMACO-RESISTENTE

Classificazione di Bormann

CANCRO DELLO STOMACO: INQUADRAMENTO Il cancro gastrico (CG) è istologicamente classificato in 2 varianti: TIPO INTESTINALE Bassi livelli socio-economici Pazienti più anziani >M +++ HP-correlato TIPO DIFFUSO Pazienti più giovani M=F +++ componente genetica

CANCRO DELLO STOMACO: MORFOLOGIA Il 90 -95% dei tumori maligni dello stomaco è rappresentato dalla forma istologica ADENOCARCINOMA Altre forme di neoplasia gastrica sono molto meno frequenti: • linfomi 4%; • carcinoidi 3%; • sarcomi a cellule fusate (leiomiosarcoma) 2%; • tumori stromali gastrointestinali (GISTs) <1%.

CANCRO GASTRICO Classificazione microscopica dell’ OMS Adenocarcinoma Papillare Tubulare Mucinoso Forme rare Ca adenosquamoso Ca epidermoide Ca a piccole cellule Ca indifferenziato Ben differenziato Mediamente differenziato Scarsamente differenziato

il T e l’N

CANCRO GASTRICO CLASSIFICAZIONE TNM Tx T 0 Tis T 1 T 2 T 3 T 4 Tumore primitivo non definibile Tumore primitivo non evidenziabile Carcinoma in situ senza invasione della lamina propria Tumore che invade la sottomucosa Tumore che invade la muscolare propria Tumore che invade la sierosa senza invasione delle strutture adiacenti Tumore che invade le strutture adiacenti Nx N 0 N 1 N 2 N 3 La presenza di linfonodi metastatici non può essere valutata Linfonodi regionali liberi da metastasi Da 1 a 6 linfonodi regionali con metastasi Da 7 a 15 lifonodi regionali con metastasi Oltre 15 linfonodi regionali con metastasi Mx M 0 M 1 Metastasi a distanza non accertabili Metastasi a distanza assenti Metastasi a distanza presenti

Diffusione Diretta, a fegato, pancreas, colon trasverso e mesocolon l Ematogena, con metastasi epatiche, polmonari, ossee l Linfatica l Il coinvolgimento diretto della sierosa gastrica induce l’impianto delle cellule neoplastiche sul peritoneo (carcinosi peritoneale) e la caduta nello scavo pelvico (metastasi ovariche – Tumore di Krukenberg) l

DISTURBI DISPEPTICI RIPIENEZZA POSTPRANDIALE DOLORE EPIGASTRICO DIMAGRAMENTO, ANORESSIA ISTOLOGICO (biopsia eseguita per altre patologie) FOLLOW-UP ENDOSCOPICO IN GASTRECTOMIZZATO CARCINOMA DELLO STOMACO (diagnosi)

CARCINOMA DELLO STOMACO (sopravvivenza a 5 anni) I stadio III stadio IV stadio 86 % 65 % 28 % 15 %

CANCRO DELLO STOMACO: INQUADRAMENTO SOPRAVVIVENZA A 5 ANNI: 20 -30% negli operati a scopo curativo; 5% nella globalità dei casi.

CANCRO DELLO STOMACO: PATOGENESI - CENNI STORICI SU H. PYLORI -

CANCRO DELLO STOMACO: PATOGENESI - ASSOCIAZIONE CON H. PYLORI - • singolo fattore di rischio più importante; • presente nel 50% della popolazione mondiale; • acquisito in infanzia. Correlato causalmente con Gastrite cronica Ulcera peptica Atrofia gastrica Carcinoma gastrico Linfoma gastrico

CANCRO DELLO STOMACO: PATOGENESI - ASSOCIAZIONE CON H. PYLORI H. Pylori, ospite ed ambiente HP fattori ambientali predisposizione individuale SVILUPPO DEL CG

CANCRO DELLO STOMACO: PATOGENESI MODELLO MULTISTEP: parallelismo tra eventi morfologici e molecolari Il ruolo dell’HP è riferito allo sviluppo del cancro gastrico di tipo INTESTINALE, per il quale è stato ipotizzato un meccanismo patogenetico denominato CORREA’S CASCADE (sequenza di eventi che porta allo sviluppo del CG da una mucosa normale).

CANCRO DELLO STOMACO: DIAGNOSI DI NATURA Il mezzo diagnostico dotato della maggior sensibilità e specificità è rappresentato dalla ESOFAGO-GASTRO-DUODENOSCOPIA (EGDS) con BIOPSIA della lesione. EGDS: BIOPSIA: • fornisce informazioni su SEDE ed ESTENSIONE; • fondo e cardias: difficile esplorazione. • va condotta anche su lesioni apparentemente benigne; • va condotta sui margini dell’ulcera, non sul fondo; • eseguire biopsie MULTIPLE e PROFONDE (*) ciò consente la diagnosi: • DI NATURA; • DI MALIGNITA’; • DIFFERENZIALE con altre lesioni maligne.

CANCRO DELLO STOMACO: STORIA NATURALE - COMPLICANZE - • EMORRAGIA: anche come segno di presentazione; • PERFORAZIONE: (esordio acuto o subdolo) fattore prognostico negativo; • INSUFFICIENZA D’ORGANO (di origine metastatica).