FARMACOLOGA I Neurotransmisores DRA VANESSA SOLS FARMACOLOGA DEL

FARMACOLOGÍA I Neurotransmisores DRA. VANESSA SOLÍS

FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL NEUROTRANSMISIÓN

Sistema Nervioso Cerebro Sistema Nervioso Central (SNC) Cerebro Anterior Neocortex Ganglios Basales Telencéfalo Sistema Limbito Tálamo Diencéfalo Hipotálam o Cerebro Medio Cerebelo Médula Espinal Cerebro Posterior Sistema Nervioso Periférico Somático Autónomo • Simpático • Parasimpático Protuberancia Bulbo

Etapas de la conducción neuronal • CONDUCCIÓN AXONAL • SINTESIS, ALMACENAMIENTO Y LIBERACION DEL NEUROTRANSMISOR • INTERACCION DEL NT CON EL RECEPTOR POSTSINAPTICO • DESTRUCCION DEL NT • RECEPTORES

• La célula nerviosa (neurona) tiene dos funciones principales, la propagación del potencial de acción (impulso o señal nerviosa) a través del axón y su transmisión a otras neuronas o a células efectoras para inducir una respuesta. Las células efectoras incluyen el músculo esquelético y cardíaco y las glándulas exocrinas y endocrinas reguladas por el sistema nervioso. La conducción de un impulso a través del axón es un fenómeno eléctrico causado por el intercambio de iones Na+ y K+ a lo largo de la membrana. En cambio, la trasmisión del impulso de una neurona a otra o a una célula efectora no neuronal depende de la acción de neurotransmisores (NT) específicos sobre receptores también específicos.

• Una neurona determinada recibe gran cantidad de estímulos de forma simultánea, positivos y negativos, de otras neuronas y los integra en varios patrones de impulsos diferentes. Éstos viajan a través del axón hasta la siguiente sinapsis. Una vez iniciada la propagación axonal del impulso nervioso, ciertas drogas o toxinas pueden modificar la cantidad de NT liberada por el axón terminal.

• El cuerpo neuronal produce ciertas enzimas que están implicadas en la síntesis de la mayoría de los NT. Estas enzimas actúan sobre determinadas moléculas precursoras captadas por la neurona para formar el correspondiente NT. Éste se almacena en la terminación nerviosa dentro de vesículas (v. fig. 166 1). El contenido de NT en cada vesícula (generalmente varios millares de moléculas) es cuántico. Algunas moléculas neurotransmisoras se liberan de forma constante en la terminación, pero en cantidad insuficiente para producir una respuesta fisiológica significativa. Un PA que alcanza la terminación puede activar una corriente de calcio y precipitar simultáneamente la liberación del NT desde las vesículas mediante la fusión de la membrana de las mismas a la de la terminación neuronal. Así, las moléculas del NT son expulsadas a la hendidura sináptica mediante exocitosis.

• La interacción NT receptor debe concluir también de forma inmediata para que el mismo receptor pueda ser activado repetidamente. Para ello, el NT es captado rápidamente por la terminación postsináptica mediante un proceso activo (recaptación) y es destruido por enzimas próximas a los receptores, o bien difunde en la zona adyacente. • Las alteraciones de la síntesis, el almacenamiento, la liberación o la degradación de los NT, o el cambio en el número o actividad de los receptores, pueden afectar a la neurotransmisión y producir ciertos trastornos clínicos

Qué es un neurotransmisor? • Son moléculas químicas liberadas por las terminales nerviosas, que son reconocidas por receptores específicos localizados en la membrana de la célula postsináptica.

Criterios para la clasificación de nt a. Las neuronas presinápticas deben contenerlo y sintetizarlo b. Las estruct. Nerv. Deben contener los sistemas necesarios para la sinapsis c. El compuesto debe ser liberado de las neuronas PES ante un estímulo apropiado d. Su aplicación a la membrana POS debe reproducir los efectos de la PES e. Los efectos de la aplicación y estimulación PES deben modificarse de la misma forma por la acción de fármacos antagonistas.

Criterios que definen a un neurotransmisor • Sustancia debe estar presente en el interior de la neurona pre sináptica. • La sustancia debe ser liberada en respuesta a la despolarización presináptica (Ca dependiente) • Se deben presentar receptores específicos en la célula postsinapticas.

Ciclo de los neurotransmisores SINTESIS EMPAQUETAMIENT O ELIMINACIÓN, DEGRADACIÓN, RECAPTACIÓN FIJACIÓN A RECEPTORES POSTSINÁPTICOS LIBERACIÓN DESDE LA PRESINÁPTICA

TIPOS DE NEUROTRANSMISOR: • De molécula pequeña que median acciones sinápticas rápidas. • Neuropeptidos que modulan funciones sinápticas en curso y mas lentas. • Cootransmisores ( mas de un neurotransmisor en la terminación nerviosa)

MOLECULA GRANDE O NEUROPEPTIDO N. MOLECULA PEQUEÑA • Se sintetizan en las terminaciones nerviosas ( las enzimas se forman en el soma) • Las enzimas son transportadas por el axón a través del transporte axonico. • Los precursores son captados en las terminaciones por transportadores específicos (síntesis y empaquetamiento). • Se sintetizan en el soma y la formación de enzimas también se realiza aquí. • Las enzimas y propeptidos son empaquetados en vesículas del aparato de golgi y su transporte axonico es rápido. • Las enzimas modifican los propeptidos para sintetizar los neurotransmisores péptidos • Fusión liberación de las vesículas (exocitosis) • Degradación , recacpatacion

Tipos de neurotransmisores • Por tamaño: – Neurotransmisores – Neuropéptidos • Características químicas: • • Aminas biógenas Aminoacidos Nucleotidos Polipéptidos

Neurotransmisor Acetilcolina Aminas Localización Transmisores pequeños Sinapsis con músculos y glándulas; muchas partes del sistema nervioso central (SNC) Excitatorio o inhibitorio Envuelto en la memoria Varias regiones del SNC Mayormente inhibitorio; sueño, envuelto en estados de ánimo y emociones Encéfalo Mayormente excitatorio; envuelto en emociones, regulación de la temperatura y balance de agua Serotonina Histamina Función Dopamina Encéfalo; sistema nervioso autónomo Mayormente inhibitorio; envuelto en emociones/ánimo; (SNA) regulación del control motor Epinefrina Areas del SNC y división simpática del Excitatorio o inhibitorio; hormona cuando es producido SNA por la glándula adrenal Norepinefrina Areas del SNC y división simpática del Excitatorio o inhibitorio; regula efectores simpáticos; en el SNA encéfalo envuelve respuestas emocionales SNC El neurotransmisor excitatorio más abundante (75%) del SNC Aminoácidos Glutamato GABA Encéfalo Glicina Médula espinal Otras moléculas pequeñas Incierto Óxido nítrico El neurotransmisor inhibitorio más abundante del encéfalo El neurotransmisor inhibitorio más común de la médula espinal Pudiera ser una señal de la membrana postsináptica para la presináptica

NEUROTRANSMISOR LOCALIZACIÓN FUNCION Transmisores grandes Neuropéptidos Péptido vaso activo intestinal Encéfalo; algunas fibras del SNA y sensoriales, retina, tracto gastrointestinal Función en el SN incierta Colecistoquinina Encéfalo; retina Función en el SN incierta Sustancia P Encéfalo; médula espinal, rutas sensoriales de dolor, tracto gastrointestinal Mayormente excitatorio; sensaciones de dolor Encefalinas Varias regiones del SNC; retina; tracto intestinal Mayormente inhibitorias; actuan como opiatos para bloquear el dolor Endorfinas Varias regiones del SNC; retina; tracto intestinal Mayormente inhibitorias; actuan como opiatos para bloquear el dolor

Receptores • Existen 2 clases de Receptores: • Iono trópico: En los que existe un solo canal , dan origen postsinapticas rápido y duran milisegundos. • Metabotropicos: El receptor y el canal iónico son moléculas separadas, sus efectos postsinapticas son mas lentos y duran mucho mas.

NEUROTRANSMISORES Molécula Pequeña Aminas biógenas Aminoácidos Neuropéptidos PURINAS ACETILCOLINA MORFINA CATECOLAMINAS DOPAMINA, NORADRENALIDA ADRENALINA GABA Y GLICINA ENDORFINAS SEROTONINA E HISTAMINA Glutamato Y Aspartato ENCEFALINAS

TIPOS DE RECEPTORES

Aminas Biógenas

Catecolaminas : Dopamina: v Esta presente en todas las regiones encefálicas principal área encéfalo. v Interviene en el movimiento, atención, aprendizaje y adicciones. v Es también una neurohormona liberada por el hipotálamo. v Inhibe la liberación de prolactina del lóbulo anterior de la hipófisis

Sus Enfermedades: Exceso: Esquizofrenia. Disminución: Enfermedad de Parkinson.

• Influye en el sueño y la vigilia, la atención y la conducta alimentaria. • Funciona como neurotransmisor de las vías simpáticas del SNA.

• Se haya en el encéfalo en niveles mucho menores que cualquier otra Catecolamina. • Las neuronas del SNC que contienen adrenalina estan principalmente en el sistema tengmental lateral, y en el bulbo raquideo, hipotalamo y talamo • La adrenalina no es necesaria para la conservación de la vida y en condiciones normales su presencia en la sangre es insignificante. • en momentos de excitación o estrés emocional se secretan grandes cantidades, que actúan sobre las estructuras del cuerpo, preparándolo para el esfuerzo físico.

• Es muy utilizada como un fármaco para estimular el corazón en casos de shock, para prevenir hemorragias y para dilatar los bronquiolos pulmonares en ataques de asma aguda. • El exceso de adrenalina tiende a descalcificar los huesos provocando depósitos calcáreos en las paredes arteriales, con su consecuente acción negativa sobre el sistema inmunológico.

• Se encuentra en grupos de neuronas en la región del Rafe de la protuberancia y tronco del encéfalo superior, Regula el sueño y la vigilia. • Como neurotransmisor actúa en la inhibición del enojo, la agresión, la temperatura corporal, el humor, el sueño, la sexualidad y el apetito. • Son útiles en el tratamiento de depresión y ansiedad.

Factores genéticos • Las variaciones genéticas en los alelos que codifican para los receptores de serotonina actualmente son conocidos por tener un impacto significativo en los desordenes fisiológicos ejemplo: • Una mutación en el alelo que codifica para el receptor 5 HT 2 A, conlleva a la duplicación de riesgo de suicidio de quienes tienen ese genotipo

• Se encuentra en el hipotálamo, median el despertar, atención, sistema vestibular. • Interviene en las reacciones de híper sensibilidad inmediata y alérgica. • Aumenta el estado de vigilia por medio de los receptores H 1 lo que explica la capacidad sedante de los antihistaminicos clasicos, al actuar sobre los receptores h 1 inhiben el apetito. • Aparece como constituyente normal de casi todas las células del cuerpo de los animales.

• Cuando la histamina actúa sobre los receptores h 1 y h 2 regula el consumo de líquidos , temperatura corporal, secreción de H. antidiuretica, control de la presion arterial y percepción de dolor. • La histamina también provoca la contracción de músculos involuntarios, en especial los del tracto genital y del canal gastrointestinal. • Puesto que la histamina estimula el flujo de jugos gástricos, se utiliza con fines diagnósticos en pacientes con alteraciones gástricas.

ATP Y PURINAS

• Todas las vesículas sinápticas contienen ATP, que es liberado junto con uno o mas neurotransmisores clásicos. (Contransmisor ). • También actúa como neurotransmisor activador en las neuronas motoras de la medula Espinal, ganglios sensitivos y autónomos. • Tiene acciones postsinapticas en el SNC. • constituye la fuente principal de energía utilizable por las células para realizar sus actividades.

ACETILCOLINA

• Primer Neurotransmisor identificado • Intervienen en las uniones neuromusculares esqueléticas entre otras funciones. • Una de las acciones postsinapticas están mediadas por el receptor Colinérgico Nicotínico (n. ACh. R) que afecta al SNC produciendo euforia, relajación y adicción.

• Funciona como un neurotransmisor conduciendo los impulsos eléctricos entre las células nerviosas a través de las sinapsis y desde las células nerviosas hasta los músculos causando su contracción. Una vez que ocurre esto, la acetilcolina es hidrolizada por una enzima que se encuentra en la hendidura sináptica, la acetilcolinesterasa, anulándose su efecto.

RECEPTORES COLINÉRGICOS Receptores ionotrópicos (Nicotinico) Receptores metabotrópicos (Muscarínico) Poro Receptor Poro Canal Neurotransmisor Cara extracelular Receptor Proteina G Cara citoplasmática Cara extracelular Cara citoplasmática

NICOTÍNICO Afinidad: Nicotina > Acetilcolina > Muscarina TIPO ESTRUCTURA Ganglionar o neuronal Ganglios 4 subunidades: autónomos y 2 alfa, medula 1 gamma y suprarrenal 1 beta Musculo estriado LOCALIZACIÓN Placa motora AGONISTAS ANTAGONISTAS Dimetilfenil Trimetafán piperazinio Hexametonio Epibatidina Nicotina/Ac. H Feniltrimetil D tubocurarina amonio Nicotina/Ac. H

MUSCARÍNICO Afinidad: Muscarina > Acetilcolina > Nicotina Recept or M 1 M 2 M 3 M 4 M 5 Localización Sistema de 2º Antagonistas Agonistas principal mensajeros Neuronas del Fosfolipasa C. IP 3 y DAG. Atropina, Acetilcolina y SNC, neuronas Ca++ citosólico telenzepina y esteres postganglionares pirenzepina sintéticos de la simpáticas, colina: sistema digestivo, 1. Metacolina algunos sitios 2. Carbacol presinápticos 3. Betanecol Miocardio, Inhibición de la Atropina y músculo liso, SNC adenilciclasa y AMPc y tripitramina Alcaloides Sintéticos: apertura de canales de K+ Tejido glandular, Fosfolipasa C. IP 3 y DAG. Atropina y 1. Pilocarpina vasos (músculo Ca++ citosólico darifenacina 2. Muscarina 3. Arecolina liso y endotelio) SNC Inhibición de la Atropina adenilciclasa y AMPc y apertura de canales de K+ SNC Fosfolipasa C. IP 3 y DAG. Atropina Ca++ citosólico

Enfermedades Miastenia. Es una enfermedad que produce la debilidad muscular, afecta a los músculos de los parpados, la masticación, la palabra se produce por anticuerpos dirigidos hacia la acetilcolina y estos anticuerpos están presentes en la sinapsis. Se combate con un tratamiento de inhibidores de la acetilcolinesterasa.

Aminoácidos

• Fue identificada en el tejido encefálico. • El GABA puede inhibir la capacidad de las neuronas de los mamíferos para disparar potenciales de acción. • Tiene una gran importancia fisiológica en los mamíferos, ya que actúa en la transmisión de los impulsos eléctricos. • Es depresor del SNC • Es importante en la génesis de la ansiedad y otras alteraciones nerviosas.

• La falta de GABA puede desencadenar numerosos procesos patológicos como los estados epilépticos.

GABA

Síntesis • El GABA es sintetizado a partir del Glutamato. • Una vez sintetizado, el GABA es introducido en vesí culas y está listo para salir de la neurona presináptica. • Cuando se produce el estímulo nervioso, GABA es liberado de la neurona presináptica y llega hasta la neurona postsináptica donde es reconocido por los receptores GABAA y GABAB. • El GABA que no interacciona con los receptores es recaptado bien sea por la célula presináptica o por las células gliales. • Una vez allí , es degradado a semialdehí do succínico que lo convierte a Succinato.

• Los receptores GABA A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la conducción del impulso nervioso. • Los receptores GABA B es la permeabilidad al K+ la que aumenta, transmiten la señal por medio de segundos mensajeros. Están asociados a proteínas G. En ambas instancias el efecto es el mismo: la diferencia del potencial entre el lado interno y externo de la neurona postsináptica se incrementa, y así la célula se vuelve menos propensa a “disparar”.

• El GABA ha sido implicado en la etiopatogenia de diversas condiciones patológicas como la epilepsia, los trastornos del movimiento y del tono muscular, el dolor, la ansiedad, depresión y esquizofrenia, el abuso de alcohol y de otras sustancias, los trastornos de la memoria, las alteraciones del sueño, las encefalopatí as metabólicas, los tumores cerebrales, la isquemia y edema cerebral.

• Es un aminoácido que forma las proteinas de los seres humanos. • Es inhibidor del SNC, especialmente en la medula espinal, tallo cerebral y retina. • Normalmente causa la muerte por hiperexitabilidad. • Todas las células del cuerpo tienen la capacidad de sintetizar Glicina. • El precursor es la Serina.

• Protege al organismo frente a estados de shock por perdida sanguínea como por endotoxinas. • Reduce la concentración de alcohol dentro del estomago. • Aumenta la recuperación de la hepatitis. • Disminuye el daño hepático producido por fármacos. • Previene la hipoxia (falta de aire)

• Es el neurotransmisor mas importante en la función normal del encéfalo. • Casi todas las neuronas del SNC son Glutamatergicas. • El precursor mas importante de la síntesis del Glutamato es la glutamina que es liberada por las células gliales, la concentración elevada de Glutamato son toxicas para las neuronas. • Esta presente en todos los elementos que contienen proteinas como por ejemplo: el queso, la leche, carne, pescado etc.

• Es un elemento vital para el metabolismo y para el funcionamiento del cerebro. • Es utilizado en el intestino como fuente de energía y no ocasiona ningún riesgo al consumidor.

• Es una enzima que se encuentra en varios tejidos de los mamíferos especialmente el corazón el hígado y el tejido muscular. • Ayuda en casos de infarto agudo de miocardio. • Hepatopatia aguda. (inflamación aguda del hígado) • Miopatias. (enfermedad muscular) • Y en cualquier enfermedad o trastorno, en el cual resulten seriamente dañadas las células.

NEUROPEPTIDOS (Molécula Grande)

Morfina • Es un alcaloide fraterno del opio. • Es una potente droga utilizada como analgésico. • Es una sustancia controlada en la pre medicación, anestesia, analgesia, tratamiento del dolor asociado a la isquemia miocardica. ( falta de riego sanguíneo en el corazón) • Y para la disnea (dificultad para respirar) • Edema pulmonar. ( acumulacion de liquido en los pulmones.

Endorfinas • Son péptidos derivados de un precursor producido a través de la hipófisis. • Actúan sobre los receptores que producen analgesia. • Producen un efecto sedante similar a los que genera la morfina. • son capaces de inhibir las fibras nerviosas que transmiten el dolor. • El deporte es un estimulo que hace secretar endorfinas al igual que el estrés. • Es una hormona responsable de aumentar la alegria.

• Cumple una función muy importante en el equilibrio entre la depresión y la vitalidad. • Para la produccion de endorfinas se puede tomar en cuenta las diferentes actividades: Escuchar musica relajante Ejercicios fisicos como caminar o andar en bicicleta Reir recordar mometos felices.

Encefalinas • Es un pentapeptido que interviene en la regulación del dolor.

Neurotransmisores NO CONVENCIONALES Estas señales químicas se consideran neurotransmisores debido a sus roles en la señalización interneuronal, aunque son poco comunes su liberación esta regulada por Ca. • No son almacenados en vesículas sinápticas ni son liberados de las terminaciones presinápticas, frecuentemente se asocian con señalización ¨retrogrado¨ . ENDOCANNABINOIDES. • Participan en varias formas de regulación sináptica, una de sus acciones es la inhibición de la comunicación éntrelas células diana postsinapticas y sus aferencias presinapticas. • En el hipocampo y el cerebelo, sirven como señales retrogradas pera regular la liberación de GABA en ciertas terminaciones inhibidoras. • Los receptores de cannabinoides son los puntos diana moleculares del tetrahidrocannabinol, que es el componente psicoactivo de la planta de marihuana.

OXIDO NITRICO. • Una vez producido no puede atravesar la membrana plasmática, esto nos indica que el ON generado en el interior de la célula puede viajar a través de l medio extracelular y actuar en el interior de las células cercanas. • Es un agente potencialmente útil para coordinar las actividades de múltiples células en una región muy localizada. • Todas las acciones del ON están mediadas en el interior de sus células diana por esto se lo considera un SEGUNDO MENSAJERO mas que un neurotransmisor. • Este se degrada espontáneamente al reaccionar con oxigeno, como resultado las señales duran un periodo breve. • Las terminaciones presinápticas que liberan Glutamato constituyen el punto diana mejor estudiado del ON en el SNC.

LA MARIHUANA Y EL ENCEFALO Tiene un uso medicinal ya que la planta produce: relajación, euforia. Actualmente su uso medicinal en su mayoría a desaparecido mientras que el recreativo se ha vuelto tan popular que en algunas sociedades han despenalizado su uso. • El THC interactúa con los receptores encefálicos de endocannabinoides, sobre todo el receptor CB 1, es probable que estas acciones sea las responsables de las consecuencias conductuales del consumo de marihuana. SUS EFECTOS: • En la percepción: receptores CB 1 en la noecorteza. • Control psicomotor: receptores de endocannabinoides en los ganglios basales y el cerebelo. • Memoria a corto plazo: receptores de cannabinoides en el hipocampo. • Como estimulante de apetito: a las acciones hipotalámicas.

FARMACOS

FÁRMACOS PARASIMPATICOMIMÉTICOS COLINOMIMÉTICOS Agonistas colinérgicos Esteres de colina Alcaloides

Carbacol • Efectos intensos en el sistema cardiovascular y digestivo debido a la estimulacio n nicoti nica ganglionar. • Estimula estos sistemas y luego los deprime. Activa la liberacio n de adrenalina de la me dula suprarrenal debido a la estimulacio n nicoti nica. • En el ojo produce miosis imitando a la Ach.

Betanecol • Estimula directamente los receptores muscari nicos. 1. Aumenta la motilidad y el tono intestinal. 2. Estimula el mu sculo detrusor de la vejiga, relaja el tri gono y el esfi nter vesical, favoreciendo la miccio n.

Pilocarpina • Ojo: al aplicarse localmente en la co rnea, produce miosis y contraccio n del mu sculo ciliar. La acomodacio n se paraliza y la visio n queda fija en una distancia especi fica, sin capacidad de modificar el enfoque visual. • Estimulador potente de la secrecio n por gla ndulas exocrinas, sudoracio n, lagrimeo y saliva.

Farmacocinética: • Absorcio n: Los e steres de colina se absorben y se distribuyen deficientemente en el SNC por su cara cter hidrofi lico. • Metabolismo: se hidrolizan en el aparato digestivo por lo que no es efectiva la administracio n oral, u nicamente intravenosa. Difieren respecto a su susceptibilidad de hidro lisis por las esterasas. La Ach se hidroliza ra pidamente, por lo que deben administrarse grandes dosis por vi a IV para alcanzar concentraciones que produzcan efectos detectables. La vi a Intramuscular y subcuta nea producen efectos locales. Los e steres de del a cido carba mico (carbacol y betenecol) son ma s resistentes a la hidro lisis por colinesterasas, por lo que producen un efecto ma s prolongado. Los alcaloides colinomime ticos terciarios (pilocarpina, nicotina, lobelina) se absorben bien a trave s de la mayori a de sitios de administracio n. • Excresio n: se excretan principalmente a nivel renal. La acidificacio n de la orina acelera la excrecio n de las aminas terciarias.

Antagonistas Muscarínicos

Atropina 1. Su afinidad por los receptores muscarínicos es mayor que la de la Ach. Por lo tanto, la Atropina va a competir con la Ach. endógena por ocupar estos receptores y es la Atropina quien los va a ocupar. La Atropina tiene afinidad específica por los receptores muscarínicos, no tiene afinidad por los receptores nicotínicos ni neuronales, ni musculares.

2. La Atropina sólo se une a los receptores muscarínicos, pero ella no puede estimularlos ya que carece de actividad intrínseca (actividad intrìnseca=0) por lo tanto la molécula de Atropina en sí misma no tiene ningún efecto en los órganos inervados por el parasimpático, los efectos que nosotros observamos son consecuencia de que la Atropina, al unirse a los receptores muscarínicos impide la acción de los de la Ach. en esos receptores. • De esto se deduce que la acción de los anticolinérgicos depende fundamentalmente del tono parasimpático existente en el momento en que comienzan a actuar estos fármacos.

Escopolamina • Ejerce efectoespasmolítico a través de su acciónanticolinérgica. Actúa a nivel de los receptorescolinérgicos periféricos, en las célulasefectoras autonómicas del músculo liso, músculo cardíaco, nódulo sinoatrial, nóduloaurículo ventricular y glándulas exocrinas

Ipatropio • Antagoniza los efectos de la acetilcolina al bloquear los receptores muscarínicos colinérgicos. Este bloqueo ocasiona una reducción en la síntesis de la guanosina monofosfato cíclica (c. GMP), sustancia que en las vías aéreas reduce la contractilidad de los músculos lisos, probablemente por sus efectos sobre el calcio intracelular. El ipratropio no es selectivo para los diferentes subtipos de receptores muscarínicos, de manera que ejerce acciones farmacológicas parecidas a las de la atropina sobre los músculos lisos bronquiales, las glándulas salivares, el tracto digestivo y el corazón cuando se administra sistémicamente. Sin embargo, administrado por inhalación, sus efectos se limitan a al tracto respiratorio, siendo dos veces más potente que la atropina como broncodilatador.

Farmacocinética • Los alcaloides naturales y antimuscarínicos terciarios, buena absorción, biodisponibilidad 50%, buena distribución (placenta, mucosa conjuntiva, sistema nervioso central SNC). • Antimuscarínicos cuaternarios se absorben mucho menos biodisponibilidad 25%, y con dificultad cruzan la barrera hematoencefálica (BHE). • Semivida de atropina (2 horas), escopolamina (4 horas). Ambas se inactivan por hidrólisis y N desmetilación. • Excreción renal en menos de 48 horas.

ANTICOLINESTERÁSICOS

• Mecanismo de acción: • Impiden la degradacio n de la Ach. Prolongan los efectos de la Ach. • Reversibles: Efecto corto. Edrofonio. • Guanidina. Neostigmina Tacrina. Donepezilo. Galantamina. • Irreversibles: Efecto duradero. Ecotiofato • Insecticidas, Gases Nerviosos, Insecticidas.

ACCIÓN INDIRECTA Reversibles FARMACO ESTRUCTURA ACCIÓN USOS TERAPEUTICOS EDROFONIO Amina Duración: VIV. (30 60 seg). Genera cuaternaria 2 4 min incremento rápido de la baja fuerza muscular. liposolubilidad, Diagnostico de Miastenia esta cargado y Gravis. (1 era dosis de no puede 2 mg 2 da de atravesar la BHE. 3 mg 3 era de 5 mg) PIRIDOSTIGMINA “ Duración: VO. Tto crónico de la 3 6 h. Miastenia Gravis. NEOSTIGMINA “ Duración: VO o parenteral. Tto de 3 4 h. la Miastenia Gravis FISOSTIGMINA Amina terciaria de buena liposolubilidad SNC. Duración: Atonía GI y de vejiga. 4 8 h. Glaucoma (tópico) Sobredosis por fármacos de acción anticolinérgica: Atropina, fenotiacionas, antidepresivos triciclicos, RAMs Estimulación colinérgica generalizada. Antídoto: Atropina. Acción sobre el SNC convulsiones, Bradicardia, parálisis del M. Estriado.

ACCIÓN INDIRECTA Irreversibles ORGANOFOSFORADOS: • Diisopropil fosfofluorifato (DFP) • Paratión y Paraoxón (insecticidas de uso agrícola) • Samón y Sarín (de uso militar) Inhiben irreversiblemente la Ac. HE y producen un cuadro de intoxicación, ya que la Ac. H será capaz de estimular sus receptores (muscarínicos y nicotínicos) por un tiempo prolongado. Son MUY liposolubles y atraviesan cualquier barrera

PATOLOGÍA TRATAMIENTO Miastenia Gravis Neostigmina, Piridostigmina, previa atropinizacion Glaucoma Fisostigmina 0. 5% + Pilocarpina 4% Mecanismo: La pilocarpina actúa directamente sobre el receptor y la Fisostigmina actúa inhibiendo la enzima ACh. E. Íleo paralítico/ atonía de la vejiga urinaria Neostigmina vía oral y parenteral. Pero en este caso lo que mas se utiliza es el Betanecol; por afinidad por el subtipo de receptor en el tracto GI y GU Intoxicación por atropina Fisostigmina IV de 0. 5 2 mg o Eserina. Importante recordar. Si el tóxico en este caso la Atropina (otros como antihistamínicos , fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos) en dosis muy altas puede producir intoxicación, atraviesa barrera y produce efectos tóxicos centrales (Síndrome Anticolinérgico Central), es necesario: Fisostigmina: Fármaco que revierta este efecto tóxico. Fármaco que atraviesa barreras. Enfermedad de Alzheimer Tacrine: es un inhibidor que atraviesa la barrera hematoencefálica y aumenta la disponibilidad de Ach en la vía central con la mejoría temporal. Es un tratamiento coadyuvante al cuadro de Alzheimer.

Farmacocinética AMINAS TERCIARIAS AMINAS CUATERNARIAS Absorción rápida Unión a pp 50 % Tmax 1 hora T 1/2 4 horas Parcialmente metabolizado en hígado > biodisponibilidad Escasa absorción gastroentestinal Poca penetración al SNC Bloque receptores muscarinicos Acción más selectiva del tubo digestivo

FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS

Adrenalina • Aquellos que actúan directamente sobre los receptores adrenérgicos (alfa o beta).

Noradrenalina • Actúa sobre los receptores alfa y beta: carece de actividadad beta 2 (o tiene afinidad mínima), posee actividad beta 1 cardíaca y es un potente activador alfa. Acción: asociado a anestésicos locales, produce vasoconstricción. Además aumenta la actividad cardíaca.

Dobutamina • El (-) isómero es agonista potente de los receptores beta 1 • La (+) dobutamina es una antagonista de los receptores alfa 1, es agonista beta 1 10 veces más potente • Aumenta el volumen sistólico y el volumen/minuto, sin incrementar la FC

Farmacocinética • NO absorcio n Oral. (MAO y COMT). • Si Parenteral: SL, IV, SC, IM. • Metabolismo. Hepa tico, renal, pulmonar. . etc. • Excrecio n: Renal.

• Depende de su diferente grado de afinidad por los receptores adrene rgicos – Norepinefrina: Alfa puro – Dobutamina e Isoproterenol: Beta puro – Epinefrina: Mixto, Alfa y Beta. • Estimulantes ALFA: Tto de la Hipotensio n y el Schock (hipotensio n por pe rdida del tono vascular). • Estimulantes Beta 1: Bradicardia, Bloqueos cardi acos, Taquicardias supra ventriculares, Asistolia, parada cardi aca, Fibrilacio n Ventricular. • Estimulantes Beta 2: Reacciones agudas de Hipersensibilidad (Anafilaxia), Asma,

B- Agonistas • Los agonistas β 2 estimula la actividad de la adenilil ciclasa, abriendo los canales de calcio, produciendo relajación del músculo liso. Son usados en el tratamiento del asma y la EPOC. Algunos ejemplos incluyen: • Salbutamol (albuterol en los Estads Unidos) • Fenoterol • Formoterol • Isoproterenol (β 1 y β 2) • Metaproterenol • Salmeterol • Terbutalina • Clenbuterol

ANTIADRENÉRGICOS

Mecanismo de acción • Bloquean la activacio n del sistema nervioso simpa tico. – – – A nivel de la si ntesis de Neurotransmisores. A nivel de los receptores Adrene rgicos. Alfa bloqueantes Selectivos α 1 o α 2. Alfa bloqueantes No Selectivos. Beta bloqueantes Selectivos β 1 o β 2. Beta bloqueantes No Selectivos.

α-Bloqueadores Impiden el efecto de las Catecolaminas en los Receptores ALFA. – DOXAZOSINA. – ERGOTAMINA Y DERIVADOS (Efecto mixto. A dosis bajas es agonista alfa). – FENOXIBENZAMINA. – PRAZOSIN. – TERAZOSINA.

B-Bloqueadores • Son los Antiadrene rgicos ma s utilizados. Impiden el esti mulo producido por las catecolaminas en los receptores • BETA. Selectivos (BETA 1 cardi acos): • • ATENOLOL BISOPROLOL METOPROLOL ACEBUTOL • No Selectivos (Beta 1 y 2): Bronquio, vasos, u tero. • • CARVEDILOL LABETALOl PROPRANOLOL TIMOLOL • Con Actividad Simpa tica Intri nseca: (agonistas Parciales) • ACEBUTOL • PINDOLOL

Farmacocinética • Buena absorcio n por vi a oral. • Grado variable de unio n a protei nas plasma ticas. Lugares preferentes de distribucio n: corazo n, hi gado, pulmo n, gl salivar. • No hay efecto de los alimentos sobre la absorcio n. • Metabolismo hepa tico excepto Atenolol. • Excrecio n Urinaria, biliar, leche materna • Efecto dosis y vi a (rapidez de absorcio n) dependiente.

FÁRMACOS DOPAMINÉRGICOS

Dopamina • Es un agonista directo de los receptores D 1, D 2, b 1 y también actua indirectamente como agonista estimulando la liberación de norepinefrina endógena.

Farmacocinética • La dopamina se administra en infusión IV continua con un comienzo de acción de 5 minutos y una duración menor de 10 minutos con una vida media en plama de 2 minutos. Se distribuye ampliamente pero no cruza la barrera hematoencefálica en cantidades importantes. Es metabolizada por la monoamino oxidasa y catecol o metil transferasa, enzimas presentes en el hígado, riñones, plasma y tracto gastrointestinal. Esto hace que la administración oral sea ineficaz. Los metabolitos metilados son conjugados con el ácido glucurónico en el hígado. Los metabolitos inactivos son después excretados por la orina.

Levodopa

• Al administrar levodopa junto con carbidopa o bencerazida (inhibidores de la dopadescarboxilasa), se consigue que la cantidad de levodopa que alcanza el sistema nervioso central sea mayor y se aumente el tiempo de semivida de la levodopa. Además esta administración conjunta puede reducir la dosis de levodopa en un 75% aproximadamente y se consigue una mayor eficacia clínica que se manifiesta con una acción más rápida y un mayor número de enfermos beneficiados.

FARMACOS DEL GABA

• Topiramato: Posee un doble efecto gabaérgico (receptor GABA A y canales de cloro postsinápticos mediados por GABA). • Acido Valproico: Aunque su mecanismo de acción exacto no es conocido, tiene un efecto potenciador gabaérgico. • Barbitúricos: Los barbitúricos actúan potenciando la inhibición mediada por GABA, en los receptores GABA A, pero en un sitio distinto al de las benzodiazepinas. • Felbamato: Su mecanismo de acción exacto es incierto, aunque se sabe que actúa facilitando la inhibición mediada por GABA y bloqueando vías dependientes de receptores de aminoácidos excitatorios del tipo NMDA.

• Benzodiazepinas: Las benzodiazepinas se unen a un sitio especÍfico en los receptores GABA A, aumentando la conductancia de cloro y potenciando así la inhibición mediada por GABA. • ANSIOLÍTICAS • Vida media prolongada (>24 h) • • • DIAZEPAM (Valium) t 1⁄250 h BROMAZEPAM (Lexotanil) 8 a 32 hs CLORDIACEPOXIDO (Librium) t 1⁄25 a 30 h CLOXAZOLAM (Tolestan) t 1⁄272 hs CLORAZEPATO (Tranxilium, Moderane) 2 h PRAZEPAM (Equipaz) 1 a 3 h • Vida media intermedia (<24 h) • LORAZEPAM (Trapax, Emotival) t 1⁄214 h • ALPRAZOLAM (ANSIOLIT, TAFIL) t 1⁄212 h + 2 h

ANTICONVULSIVANTE • LONAZEPAM (Rivotril) (23 h) {mioclonos infantiles y petit mal refractario} • DIAZEPAM (Valium) {estado de mal epile ptico} • LORAZEPAM (Trapax) t 1⁄214 h {estado de mal epile ptico}

• HIPNÓTICAS • NITRAZEPAM (Mogadan) 26 h • FLURAZEPAM (Natan, Somlan) 2 a 3 hs pero el metabolito activo n desalkil flurazepam dura 74 +/ 24 h – Vida media intermedia (<24 h) • FLUNITRAZEPAM (Rohypnol, Primun) 15 h • LORMETAZEPAM (Loramet) • LOPRAZOLAM (Dormonoct) t 1⁄215 h – Vida media corta (< 6 h) • MIDAZOLAM (Dormicum) 1. 9 h + 0. 6 h • TRIAZOLAM < 6 h(se retiro del mercado por reacciones adversas severas en SNC)

• Agonistas BZ 1 selectivos: • ZOLPIDEM (Accio n hipno tica) t 1⁄22 h • ZOPICLONA (Insomnium) t 1⁄2 5 6 h(estructura no benzodiazepi nica agonista BZ 1 u omega 1) • Agonista parcial: • BRETAZENIL • Agonistas inversos: • SARMAZENIL (revierte efectos narco ticos del etanol) • BETA CARBOLINAS (Metil beta carbolina 3 carboxilato) • Antagonista de las BZ: • FLUMAZENIL (Lanexat) 1 h

FARMACOCINÉTICA • Todas las BZ son bases orga nicas de biles, son muy liposolubles y se absorben ra pido y completamente por vi a oral, salvo el clorazepa to que es una prodroga y se descarboxila ra pi damente en el jugo ga strico a N desmetildiazepam (o nordiazepam) y luego se absorbe por completo. El midazolam es el compuesto ma s liposoluble y el flumazenil el menos liposoluble. La absorcio n por vi a i. m. es irregular, en caso de ser necesaria la vi a parenteral, la de eleccio n es la i. v.

• Cuando se administran por vi a oral a los 30 min. aparecen los efectos ansioli ticos o efectos paradojales o psicolo gicos adversos. • Como vimos, son muy lipofi licas, el comienzo de accio n despue s de una dosis oral refleja el grado de absorcio n gastrointestinal (aproximadamente 30 min. ); la duracio n de accio n demuestra el porcentaje de distribucio n en tejidos perife ricos, el grado de unio n a protei nas plasma ticas y el porcentaje de clearance y eliminacio n. • Las BZ son transportadas por la circulacio n siste mica a la circulacio n cerebral capilar, estos agentes tienen alto grado de unio n a protei nas plasma ticas 80 95%, albu mina principalmente y debido a su escasa fraccio n libre pasan poco al li quido cefalorraqui deo.

• La BZ ma s soluble es el diazepam, es por ello que atraviesa ra pidamente la barrera hematoencefa lica, realiza un ra pido equilibrio entre la sangre y el tejido cerebral y se concentra en este u ltimo. • En general las BZ son metabolizadas primariamente por enzimas microsomales hepa ticas, sufriendo oxidacio n microsomal (fase I) y luego glucuronoconjugacio n (fase II). • Las BZ atraviesan con facilidad la placenta y son capaces de producir efectos depresores en el feto y/o teratogenicidad del comportamiento. • Se excretan por la leche materna en un 10 15% de la concentracio n plasma tica, lo cual puede producir sedacio n en el lactante. • La eliminacio n se realiza por filtracio n y secrecio n tubular principalmente metabolitos glucoronoconjugados y en menor cantidad los oxidados.

Serotonina

Efectos T H 5 - 3 5 -HT T 2, 4 5 -HT 2 NO EFECTO VASCULAR 5 -H

Serotonina - Acción SNC 5 -HT 1 SNC 5 -HT 2 • Sensación calma • Ansiedad • temperatura • Anti-bulimia • Dolor y urticaria SNC 5 -HT 3 • Náusea • Quimiorreceptores • Falta apetito • Disfunción sexual

• Existen tres tipos de acciones sobre estos tipos de receptores: • Agonistas • Antagonistas • Inhibidores