Generalidades Endocrinologa Dra Ins Califano Jefa del Servicio

Generalidades Endocrinología Dra. Inés Califano Jefa del Servicio de Endocrinología Instituto de Oncología “Ángel H. Roffo”

Eventos adversos endocrinos e inmunoterapia • Los eventos adversos endocrinos mas frecuentes son: • • Hipofisitis Disfunción tiroidea (Hipotiroidismo/Hipertiroidismo) Diabetes Adrenalitis Hipofisitis Disfunción tiroidea Adrenalitis Diabetes • La incidencia varía entre <1 y 17% (hasta 20% en pacientes bajo tratamiento combinado con Anti. CTLA-4 y anti-PD 1) Sznol et al Cancer treat rev 2017 Haanen et al. Ann Oncol. 2018 Jun 15 Gitotra et al JNCI Cancer Spectrum 2018

• Las manifestaciones de toxicidad endócrina suelen ser inespecíficas • Las toxicidades endócrinas no suelen ser reversibles • Los pacientes que desarrollan hipofunción endócrina (aún Grado 4), una vez sustituidos, pueden continuar con inmunoterapia Brahmer et al, JCO 2018 Sznol et al, Cancer Treat Rev 2017 4

Factores de riesgo para desarrollo de EAE • Autoinmunidad previa • Tratamiento combinado • Dosis más elevada (anti CTLA 4) • Evento adverso previo con otra inmunoterapia • Duración de exposición? 5

Tiempo de aparición desde el inicio de la inmunoterapia Aparición más temprana en tratamiento combinado que en monoterapia Larkin et al. Eur J Cancer 2015

Situaciones adicionales a considerar • Fármacos asociados a disfunción endócrina IL, IFN, ITK Amiodarona • RTE cuello/región hipofisaria • Uso de corticoterapia (momento de determinar cortisol) • Infiltración metastásica de tejidos endócrinos (hipófisis, adrenal) • Rango de normalidad de laboratorio 7

Punto de vista de endocrinólogo • Definición imprecisa de la toxicidad endócrina Hipertiroidismo (hiperproducción hormonal vs tiroiditis destructiva) Insuficiencia adrenal (origen hipofisario vs adrenal) • Puntos de corte arbitrarios Edad • Graduación de toxicidades No es el “modus operandi” en endocrinología • Factores de confusión Medicaciones, estado general 8

IOAR N=114 Pacientes con melanoma avanzado (2011 -2018) 60 Anti CTLA 4 46 Anti PD 1 17 EAEs (14, 9%) 8 Tto secuencial

Hipofisitis relacionada a inmunoterapia • Principalmente vinculada a Anti-CTLA 4 (Incidencia entre 0, 4 y 17%) • Incidencia <1% para anti PD-1 y PDL-1 • Tiempo entre el inicio de tratamiento y el diagnóstico de hipofisitis entre 6 -12 semanas. Anti-CTLA 4 Weber et al, JCO 2012

Hipofisitis Infiltración linfocitaria • Aumento de volumen • Disfunción hipofisaria Puede • revertir • progresar a fibrosis y disfunción permanente Basal Hipofisitis Silla turca vacía 11

Hipofisitis Destrucción predominante de células productoras de ACTH Insuficiencia adrenal secundaria

Clínica Síntomas INESPECIFICOS • Astenia, hiporexia • Sme. depresivo Relacionados con el/los ejes hormonales comprometidos Síntomas de masa ocupante • No suelen ser los dominantes • Cefalea • Alteraciones del campo visual (cuadrantopsias, hemianopsias) Metástasis hipofisaria de melanoma

Hipofisitis Sospecha clínica Determinaciones hormonales RMN de región selar ( y eventual campo visual si alterada) NO SOLICITAR IMAGEN SIN DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO 14

Laboratorio T 4 libre TSH ACTH FSH/LH CORTISOL ESTROGENOS TESTOSTERONA

Hipofisitis por Anti-CTLA 4 N Hipofisitis Titotrop Adrenal Gonadot GH PRL DBT ins Cambios en RMN Faje(2014) 154 17(11%) 17/17 7/14 15/15 1/6 12/13 0/17 17/17 Min (2015) 187 25(13, 3%) 22/25 15/20 3/7 4/9 0/25 15/25 Albarel (2015) 87 15(17, 2%) 13/15 12/14 2/8 3/9 0/15 12/14 Pacini (2017) 273 9 (3, 3%) 6/9 7/9 1/9 4/9 NR 3/9 IOAR 60 3 (5%) 3/3 2/3 NA NA NA 0/3 Total 761 69 (9, 06%) 61/69 51/66 51/61 7 23 Autor RMN Evidencia 47

Reemplazo de ejes comprometidos Tratamiento de hipofisitis Síntomas de masa Adrenal Hidrocortisona vo y educación del paciente Tiroideo Levotiroxina Gonadal Testosterona Estrótenos y progesterona Corticoterapia 1 -2 mg/kg prednisona Descrompresión quirúrgica 17

Disfunción tiroidea relacionada a inmunoterapia • Principalmente asociada a tratamiento con anti-PD-1 y PDL-1 • Incidencia de hipotiroidismo : 6, 5 – 8, 2% hipertiroidismo : 2, 9 -5, 2% • Incidencia en anti CTLA-4: Hipotiroidismo: 5, 2 -5, 9% • El tiempo entre el inicio del tratamiento y el diagnóstico suele ser de entre 5 y 36 semanas. Shang Y, Inmunotherapy 2017

Disfunción tiroidea. Interpretación Hipertiroidismo 1° Hipertiroidismo Central Hipotiroidismo central Hipotiroidismo 1°

Clínica • La afectación tiroidea mas frecuente es el hipotiroidismo • Generalmente asintomático/oligosintomático (G 1 -2). • Sin tratamiento, el hipotiroidismo severo (G 4) puede ser fatal • El hipotiroidismo es frecuentemente precedido por tirotoxicosis transitoria (asintomática/oligosintomática) de duración variable (2 -4 semanas) • El hipertiroidismo por hiperfunción tiroidea es extremadamente infrecuente Orlov et al. J Clin Endocrinol Metab, 2015 Osorio et al. Annals of Oncology 2017 Brahmer et al, JCO 2017

Hipertiroidismo Nerviosismo Irritabilidad Labilidad emocional Taquicardia Palpitaciones Arritmias HTA Insuf cardíaca ↑ resorción ósea Piel caliente, húmeda Sudoración Caída de cabello ↑apetito con ↓ peso Diarrea Alteraciones del ciclo Debilidad muscular Reflejos vivos

Hipotiroidismo Bradicardia ↓VM, ↑R Periférica HTA diastólica Derrame pericárdico Depresión, Bradipsiquia Alteración mnésica Alteración de atención Coma mixedematoso Intolerancia al frío ↑Colesterol y TG Piel seca, áspera, fría, amarillenta Caída de cabello, alopecía Uñas quebradizas Mixedema Alteraciones del ciclo, hipermenorrea, aborto espontáneo Calambres, pseudohipertrofia, tiempo relajacion ROT↑ CPK↑ S. Tunel carpiano PNP Constipacíón Alt absorción

IOAR N=114 10 hipotiroidismos (8%) 2 bajo anti-CTLA 4 8 bajo anti-PD 1 5 ac tpo negativos previos a inmuno 1 ac tpo positivos durante inmuno 3 tiroiditis transitorias

Disfunción tiroidea. Tratamiento Fase tirotóxica Manejo sintomático de tiroiditis Reposo Beta bloqueantes (propranolol/atenolol) Eventualmente corticoterapia (prednisona 1 -2 mg/kg) Control estricto (2 semanas) por evolución al hipotiroidismo Si severo/prolongado/bocio/oftalmopatía evaluar otras causas de tirotoxicosis Hipotiroidismo Levotiroxina vo G 4: Mixedema, bradicardia, deterioro de sensorio Levotiroxina EV 25

Diabetes asociada a inmunoterapia • Poco frecuente (<1%) • Destrucción de las células β del páncreas por células T autorreactivas. • Se desarrolla una Diabetes por déficit de insulina (símil tipo 1) Requieren tratamiento insulínico • Detección en sangre de Anticuerpos anti islote pancreático (GADA-IA-IAA) Godwin et al. Journal for Immuno. Therapy of Cancer 2017

Diabetes inducida por anti-PD 1 Autor N DBT 1 T de presentación desde inicio de inmuno (sem) Robert (2015) 834 2 (0, 2%) NA NA NA Hoffman (2016) 496 4 (0, 2%) NA NA NA Scott (2017) 177 1 (0, 6%) 8, 8 1 No Stamatouli (2018) 2960 27 (0, 9%) 20 16 11 IOAR 54 2 (3%) 20 No 2 Se presenta en < 1% de los casos Forma de presentación variable CAD Hiperglucemia

Clínica - diagnóstico • Hiperglucemia simple: glucemia al azar >200 mg/dl glucemia en ayunas > 126 mg/dl • Cetoacidosis diabética: glucemia >250 mg/dl, cetonuria dolor abdominal, vómitos. acidosis metabólica, deshidratación, etc • Péptido C: bajo o indetectable • Anticuerpos anti islote pancreatico positivos (o no)

Tratamiento Educación Reemplazo insulínico Análogos de insulina de acción prolongada Glargina Insulinas de acción rápida Aspártica, glulisina 29

Adrenalitis • Extremadamente infrecuente 0, 3 -1. 5% de los pacientes bajo anti CTLA-4 • Clínica Astenia marcada Hiporexia, pérdida de peso Hipotensión arterial Dolor abdominal, nauseas, vómitos • Puede ser fatal si no se trata Bacanovic et al, University of Zurich. 2015 Le Min et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013 Trainer et al. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2016 Hanna et al. Case Rep Nephhrol Dial. 2018

Laboratorio General: Hiponatremia Hipoglucemia Eosinofilia Hormonal: ACTH Cortisol

Tratamiento ISR (hipofisitis o adrenalitis) Intolerancia digestiva (vómitos) Hipotensión arterial Tratamiento EMPÍRICO Confirmación posterior por laboratorio Evaluación en guardia/ internación Hidrocortisona EV (100 mg) cada 8 hs por 24 hs Abundante hidratación EV Al mejorar cuadro: Descenso gradual de corticoterapia EV y reemplazo VO Síntomas leves Hidrocortisona VO (15 -30 mg/dia) Estabilidad hemodinámica 2/3 mg a las 8 hs. 1/3 mg a las 16 hs Puede requerirse fludrocortisona

Diagnóstico y manejo de pacientes bajo inmunoterapia Previo al inicio de la inmunoterapia TSH, T 4 L, glucemia, Cortisol basal (opcional ACTH) Medir TSH, T 4 l, cortisol basal, glucemia: • Al menos cada 4 -6 semanas durante los 1 ros 6 meses. • Cada 3 meses durante los siguientes 6 meses • Cada 6 -12 meses posteriormente • Si síntomas relacionados con disfunción tiroidea/ hipofisitis y/o • TSH, T 4 l, cortisol, glucemia anormales Modificado de Girotra et al. JNCI Cancer Spectrum 2018 , Haanen et al. Annals of Oncology 2017, Higham et al. Endocrine Connections 2018 Evaluación por endocrinología

Experiencia IOAHR Anti CTLA 4 (Ipilimumab) n=5 (6 EAEs) Anti PD 1 (Nivo/Pembrolizumab) n=10 (12 EAEs) 1 1 1 2 3 2 8 Hipofisitis Hipotiroidismo Hipertiroidismo Hipofisitis Hipotiroidismo Adrenalitis Diabetes

Conclusiones • Los EAE son poco frecuentes Anti PD 1/PDL-1: hipotiroidismo Anti-CTLA 4: hipofisitis. • Habitualmente G 1 -2, con manifestaciones inespecíficas • El hipotiroidismo severo y la insuficiencia suprarrenal pueden comprometer la vida de los pacientes • Generalmente irreversibles Tratamiento sustitutivo permite controlar síntomas y no se requiere suspender inmunoterapia

Muchas gracias Servicio de endocrinología Dra. Laura Iglesias Dr. Matias Calabretta UF Sarcoma-Melanoma Dra. Gabriela Cinat, Dra. Anabella Llanos Dr. Pedro Bence

Muchas Gracias!