Hipoparatiroidism o Dra Mnica Ercolano Hospital J M

Hipoparatiroidism o Dra. Mónica Ercolano Hospital J. M. Ramos Mejía División Endocrinología Sector Metabolismo Mineral

Metabolismo del calcio Cas Ca y P Cas Ps Ca y P Cau Pu PTH Intestino Riñón Ca y P 1. 25(OH)2 D Hueso

Definición de hipocalcemia Calcio sérico por debajo del rango normal Valores normales: • Cas: 8. 5 -10. 2 mg/dl (2. 15 -2. 55 mmol/L) • Ca corregido por albúmina: Cas+0. 8 mg/dl por cada gramo de albúmina por debajo de 4. 0 g/dl • Ca++: 1. 18 -1. 30 mmol/L

Clasificación según severidad • LEVES: 7. 5 -8. 5 mg/dl. • SEVERAS: < 7. 5 mg/dl.

Déficit de PTH Hipoparatiroidismo

Hipoparatiroidismo (HPT) Es el conjunto de desordenes clínicos que se manifiestan por una inadecuada producción de PTH para mantener la calcemia dentro del rango normal Bilezikian JP, JCEM. 2009; 94: 335– 339.

Hipoparatiroidismo X Se caracteriza: PTH Hipocalcemia e hiperfosfatemia PTH baja e inadecuada para el valor Intestino de calcemia Ca y P Hueso Ca y P Cas Ps Cau Pu Riñón Ca y P 1. 25(OH)2 D

Clínica Aguda Crónica Irritabilidad neuromuscular Asintomático Parestesias Laringoespasmo Piel seca/Dermatitis/alopecía Broncoespasmo Anomalías de la dentición Tetania Déficit cognitivo Convulsiones (cuadros sincópales, Petit Mal, Grand Mal y focales Sintomatología extrapiramidal Signo de Chvostek Calcificación de los ganglios de la base Signo de Trosseau Cataratas subcapsulares Neuropsiquiátricos Aumento de la DMO Irritabilidad/alteración de la personalidad/ deterioro intelectual Cardiovasculares ECG: prolongación del intervalo QT Insuficiencia cardiaca congestiva

Manifestaciones Clínicas • • • A) NEUROMUSCULARES -Aumento de la irritabilidad neuromuscular. -Tetania latente o manifiesta - Signo de Chvostek ( + ) 10% normales (espasmo facial, especialmente de la comisura labial al percutir el nervio facial por delante de la oreja) - Signo de Trousseau ( - ) 30% hipocalcemias. (espasmo doloroso del carpo al aumentar la presión del manguito de tensión arterial por encima de las cifras sistólicas durante 3 minutos) - parestesias, calambres - broncoespasmo, estridor laríngeo, cólico intestinal/biliar - B) SNC irritabilidad, depresión, trastornos mnésicos, neurosis, psicosis - extrapiramidalismo, por calcificación de ganglios basales - convulsiones - pseudopapiledema

Manifestaciones Clínicas • C) CARDIOVASCULARES • - ICC • - ECG = prolongación del QT a expensas del segmento ST, pude semejar IAM arritmias. • D) OFTALMOLOGICAS • - catarata subcapsular • • E) DERMATOLOGICAS - impétigo herpetiforme - psoriasis pustular de Zumbush - candidiasis mucocutánea F) OSEAS – osteoesclerosis G) INTESTINALES - SMA, esteatorrea

CLINICA Depende del grado, velocidad con que se produce y duración de la hipocalcemia. • Los síntomas agudos tienden a presentarse más rápidamente en situaciones de demanda aumentada de Ca, como el embarazo, la lactancia y la alcalosis. Asociado a Hipo-Mgs e Hipo-Ks • Con hipocalcemia prolongada pueden ser asintomáticos, cataratas, retardo mental, trastornos de la personalidad, piel seca, pelo quebradizo o alopecia y trastornos de la dentición. Calcificación de los ganglios de la base y extrapiramidalismo o HPT latente.

Enfermedad esquelética en el HPT En los HPT vs Controles sanos • Superficie y la tasa de formación ósea se hallo un 58% y 80%, respectivamente, • La frecuencia de activación de la remodelación fue < de 0, 13 por año vs. 0, 6 por año en los controles • Tasa de aposición mineral fue 5 veces mayor • El tiempo de resorción se prolongo 26 a 80 días • La profundidad de la resorción fue < • El balance entre la profundidad de la resorción y espesor de pared trabécular de hueso Langdahl BL, Bone. 1996; 18(2): 103 -8.

Enfermedad esquelética en el HPT. Radiología Rx lateral de column Signo hueso dentro de hueso Con mas detalle

Enfermedad esquelética en el HPT. DMO • N: 33 Pos-MP (17 controles (GC) y 16 con HPT-1° emparejados por edad, peso y altura • No hubo diferencias significativas en la DMO de columna lumbar y cadera total • DMO de columna lumbar en Ph. PTG (Alta = 4, normal = 9, osteopenia = 1, y osteoporosis = 2) • DMO en el radio 33% > en Ph. PTG (P <0, 005) La DMO es generalmente superior a lo normal o aumentada en pacientes con HPT crónico Mendonça ML, Endocr Disord. 2013: 3; 13: 1.

Enfermedad esquelética en el HPT Cohen A, Osteoporos Int. 2010; 21: 263– 273 Lumbar (z-score) Radial 33% (z-score) HPT DXA Control 1. 46 ± 0. 59* − 0. 32 ± 0. 81 1. 40 ± 0. 82* 0. 30 ± 1. 31 El aumento de volumen de hueso esponjoso se ha demostrado por TCQP alta resolución El ↑ de la resistencia mecánica ha sido sugerido por el análisis de elementos finitos p. QCT, DMOv Trabecular (mg/cm 3) 157. 5 ± 36. 7* 123. 4 ± 47. 5 Cortical (mg/cm 3) 1114. 1 ± 53. 1 1090. 2 ± 72. 9 * p< 0, 005 Chen Q. JCEM. 2003; 88(10) 4655 -8.

Enfermedad esquelética en el HPT Variable HPT (n = 33) Control (n = 33) p Volumen óseo trabecula r (%) 23. 4 ± 8 19. 7 ± 5 0. 02 Índices esqueléticos dinámicos: 1. Superficie de mineralización (0, 85 ± 1, 58 vs. 4, 27 ± 3, 32%, p Grosor trabecula 136. 1 ± 37 119. 3 ± 21 0. 03 <0, 0001) r (μm) 2. Tasa de formación ósea (0, 006 ± 0, 014 vs. 0, 032 ± 0, 028 m 3/m 2/d, Ancho p <0. 0001 ) 753. 5 ± Cortical 923. 4 ± 421 0. 05 3. El HPT se caracteriza por marcadamente alteración de las 246 (μm) propiedades estructural y dinámicas del hueso. Porosida d 8. 1 ± 4 6. 7 ± 3 Cortical (%) La duración de HPT correlaciono con el grosor trabecular (r 0. 13 = 0, 41, p = 0, 02) y ancho cortical (r = 0, 40, p = 0, 02). Rubin MR. JBMR. 2008 ; 23(12): 2018 -24.

Enfermedad esquelética en el HPT Los efectos de la deficiencia de PTH sobre la MO fueron confirmados por análisis de 3 D por TC-microcomputada: • ↑ volumen de hueso y grosor trabecular La microarquitectura del hueso esponjoso es • marcadamente anormal > número y conectividad trabecular Es posible que se requiere la PTH para • Inferior índice de modelo mantener la estructura normal del hueso estructural, lo que indica que la estructura trabecular fue trabecular similar a una placa y no una ¿Cómo estos cambios en la microarquitectura varilla podría disminuir la resistencia del hueso trabecular afectan la resistencia ósea está por verse? Rubin MR, Bone. 2010; 46: 190– 195

Fracturas Autor n Mendonca 2013 Pos-MP 16 HPT vs. 17 controles Underbjerg 2014 HPT-post-Qx Danish National Patient Registry Fx (%) HPT/Control Comentario 63%/12% Fx verebrales morfométricas No asociación con DMO No > riesgo de Fx < para las Fx de MS (HR 0. 69, IC 95%, 0. 49– 0. 97) Estos resultados pueden no aplicarse a otras etiologias

Causas Las causas de HPT son diversas y se originan por alteraciones en uno o varios de los pasos que intervienen en el desarrollo y mantenimiento de la secreción de PTH

Daño de la glándula • • HPT posterior a la cirugía tiroidea y paratiroidea Irradiación Infiltración Autoinmune • Enfermedad poliglandular autoinmune tipo 1

Incidencia de hipocalcemia y de HPT-D después de la Qx tiroidea • Las complicación más frecuentes de la Qx tiroidea es la hipo-Ca • Puede ser: transitorio o permanente, principalmente El HPT transitorio después de la Qx de debido a compromiso de la vascularización de las cuello es común, se lo llamado glándulas paratiroides o a la resección inadvertida de "atontamiento" de las glándulas, el éstas HPT parcial crónico es menos • El HPT transitorio (6 -12 meses) ocurre en un rango frecuente, y el HPT definitivo es raro de 6, 9% a 50% de las tiroidectomías. En el paciente con antecedentes de Qx • El HPT definitivo (>6 a 12 meses) ocurre en 0, 4% a tiroidea el control anual del Cas es de 10% de las Qx de tiroides buena practica • Algunos pacientes tienen un período relativamente asintomático y se detectan en un examen de rutina o por síntomas no específicos (fatiga, dolor muscular) • El mecanismo de este proceso relacionado con el tiempo no es claro pero la deficiencia de la vascularización paratiroidea es una posibilidad Thomusch O, . Surgery. 2003; 133: 180– 195 atractiva Zarnegar R, Endocrinol Metab Clin North Am. 2003; 32: 483– 502. Page C, J Laryngol Otol. 2007; 121: 237– 241. Shoback D. NEJM. 2008; 359: 391– 403

Los factores de riesgo descriptos de HPT pos-Qx permanente en Qx tiroidea • • Tiroidectomía como terapia de hipertiroidismo Extensión de la resección Reoperación Ligadura central (proximal) de la arteria tiroidea inferior Disección ganglionar del grupo VI Número de paratiroides identificadas y preservadas en el acto operatorio Experiencia del cirujano Hipomagnesemia Arch Otolaryngol Head Neck Surg 114: 168 -174, 1988 Lancet 1: 508 -514, 1971 Am J Surg 176: 71 -75, 1998 Br J Surg 52: 4931965 World J Surg 24: 722 -726, 2000

PTH-i + Cas pos. Qx como predictor de Hipo-Cas Autor n PTH tiempo Conclusión PTH-i 15 pg/m. L 1° día y Cas < 7. 6 mg/d. L 2° día Post-Qx Sensibilidad del 96. 3% Asari Pre-Qx, 1 -4 día 170 2008 Especificidad : 96. 1% VPP: 86. 0% VPN: 99. 0% Wong 2006 30 0 min, 24 h PTH post-Qx: <14 pgl/ml)y Cas: <8. 0 mg/d. L predice Hipo. Cas PTH > 28 ng/L y Cas > 8, 6 mg/dl predice N-Cas Payne 2005 95 1, 6 h Payne 2005 70 6, 12, 20 h Especificidad : 100% VPP: 100% Payne 2003 54 6, 12, 20 h PTH > 28 ng/L y Cas > 8, 6 mg/d. L predice N-Cas Suplemento con calcio con PTH < 8 ng/L a la hora < Hipo-Cas PTH > 28 ng/L y Cas > 8, 6 mg/dl predice N-Cas

Tratamiento de la hipocalcemia Todos los pacientes en el Post-Qx calcio 1 gr Medición de PTHi 1 hs Post-Qx Cas al día siguiente y cada 12/24 PTHi >15 pg/ml y Cas día siguiente Se aumenta suplemento de calcio VO o gluconato de calcio IV si Cas sigue bajo PTH < 6 pg/ ml Calcitriol 0. 5μg/12 hs y Calcio 1 gr/día PTHi 6 -15 pg/ml monitoreo Cas 2 veces por día Cas > 8 mg/d. L Cas<8, 0 mg/d. L Calcitriol 0, 5μg/12 hs. y Calcio 1 gr/día Alta 2° día Post. Qx Grodski, World J Surg. 2008; 32: 1367– 1373

Diagnóstico de Hipo-Cas día siguiente < 8. 5 mg/d. L IC 95 % Pacientes correctamente diagnosticados 90% 86, 4 -92, 1% Sensibilidad 86% 78, 0 -91, 3% Especificidad 91% 87, 2 -93, 5% 76% 67, 5 -82, 5% 92, 0 -97, 0% Valor predictivo positivo Valor predictivo negativo Ramos Mejía, 1°Premio, Jornadas Hospitalarias 2010

Tratamiento de la Hipo-Ca Post-Qx Cas día siguiente < 7. 5 mg/d. L Síntomas 7, 5 -8, 5 mg/d. L Sin síntomas >8, 5 mg/d. L Vía IV Gl. de Ca 1º 2 amp Infusión 10 amp Gl. de Ca Vía oral C. de calcio 1 gr/día Calcitriol 0, 5 ugr/día Alta Pautas de Hipo. Cas Vía oral C. de calcio 1 gr/día Calcitriol 0, 5 ug/día Reducir aporte IV hasta suspender Cas > 8, 5 mg/dl Días de internación: 3

HPT posparatiroidectomia Autor n HPT (%) Adenoma 1° Qx. Mc. Garity y col. 1981 193 0 Russell y Edis 1982 500 2 Tibblin y col. 1984 102 2. 0 Rudberg y col. 1986 441 3. 4 Cheung y col. 1989 83 9. 6 Varios series retrospectivas informaron los resultados Piamonte y col. 1989 71 2. 8 de Hipo-Cas a mediano plazo de PTH-Qx mimamente Hiperplasia 1°QX invasiva. Edis y col 1979 55 5. 4 • Miccoli y col. (2004) sobre 350 casos reportaron Reoperación (seguimiento de 35, 1 meses), Hipo-Cas transitoria: Edis y col. 1978 51 30 2, 7% Bruining y col. 1981 562 1. 2 • Lombardi CP, (2008) sobre 107 casos, Hipo-Cas Grant y col 1986 157 14 transitoria: 11, 1%, sin casos de HPT definitivo

HPT posparatiroidectomia Edad (años) Pre-Qx Cas (mg/d. L) MIBI (%) Eco (%) MIBI y Eco (%) T. Adenoma (cm) Bocio (%) 6 meses Post. Qx Cas (mg/d. L) Qx-T (n = 81) 60. 3 + 10. 4 MIVA (n = 76) 59. 8 + 14. 3 ns 11. 1 + 0. 4 11. 7 + 0. 6 0. 02 96 65 54 86 64 55 ns ns ns 1. 8+0. 3 1. 2+0. 2 <0. 05 6% 4% ns 8. 9 + 0. 8 8. 3 + 0. 9 ns Rio PD, . J Cancer. 2013: 3; 4(6): 458 -63.

Los factores descriptos de Hipo-Cas pos-Qx en Qx Paratiroidea • • Síndrome de hungry bone Edema Suplencia vascular Supresión de la glándulas remanentes por el adenoma dominante

Los factores de riesgo descriptos de HPT pos-Qx permanente en Qx paratiroidea • Nivel elevados de Osteocalcina o Fosfatasa Alcalina previo a la Qx • Enfermedad Cardiaca previa • Extensión de la Qx

Daño de la glándula paratiroides. Otras causas menos comunes de HPT adquirido § Granulomatosis § Sarcoidosis § Enfermedad de Wilson (excesiva acumulación de cobre, prevalencia de 1: 50. 000 a 1: 100. 000) § Hemocromatosis § Talasemia (1, 2%) § Amiloidosis § Carcinoma metastático Carpenter TO, NEJM. 1983; 309: 873– 877 Toumba M, Pediatr Endocrinol Rev. 2007; 5(2): 642 -8 Goddard CJ. Br J Hosp Med. 1990; 43: 72.

HPT autoinmune

El hipoparatiroidismo (HPT) autoinmune. Frecuencia • El HPT autoinmune es forma más común después del Post-Qx en los adultos • Puede presentarse: • Aislado • Parte de un síndrome poliglandular autoinmune (PAS) Eisenbarth GS, NEJM. 2004; 350: 2068– 79.

Anticuerpos anti-paratiroides en HPT 38 Anticuerpos + (%) Células Paratiroidea 26 12 l C on tro T. C ró ni ca -I Ad di so n H PT 6 Incubadas con sueros de pacientes + Ig. anti-humana conjugados con fluoresceína Blizzard RM. Clin Exp Immunol. 1966; 1: 119– 128.

Citotoxicidad evaluado por la liberación de cromo Lisis 57, 8% 8, 1% HPT Células usadas para la absorción Suero N° 2 Suero N° 7 Ninguna 49 ± 7 58 ± 4 C adrenal 19 ± 1* 16 ± 4* Pituitaria 45 ± 4 52 ± 7 Tiroides 47 ± 1 49 ± 6 Riñón 52 ± 1 61 ± 4 Hígado 53 ± 3 55 ± 7 Paratiroides 5 ± l** 8 ± l** Controles Los sueros de pacientes con otras E. autinmunes mostró poca lisis específica *P < 0. 01 vs. control. **P < 0. 001 vs. control. Brandi ML, Proc Natl Acad Sci US A. 1986; 83(21): 8366 -9

Ac. anti-paratiroides reaccionan con células endoteliales (IF) HPT (n: 6) Control (n: 7) Estudios posteriores demostraron que algunos ac. anti-paratiroides no eran, específico pues reaccionaron con antígenos Mitocondriales Endomiseo Swana GT, . Clin Exp Immunol. 1977; 28: 517– 25. Betterle C, Clin Exp Immunol. 1985; 62: 353– 60. Kumar V, Clin Diagn Lab Immunol. 1996; 3: 143– 6. Marcación Uniforme de células endoteliales Ig. M Fattorossi A. Proc Natl Acad Sci U S A. 1988 ; 85(11): 4015 -9.

Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) Clase I e HPT La fuerte asociación con el CMH l HPT Controles Odds ratio Proporcionan evidencia de la etiología n (%) (IC, 95%) HLA de clase I n 134 A*26: 01 50. 75 * P <1. 71 x 10 -34 autoinmune n 902 9. 98* 9. 29 (6. 08 – 14. 16) Goswami, ER JCEM 2012, 97(9): E 1820–E 1824

Receptor Sensor de Calcio (RSCa) • La clonación y caracterización del RSCa en 1993 • Mecanismo molecular por el cual las células paratiroideas reconocen y responden a los cambios en la [Ca++]e • Lo identificó un blanco evidente para generar ac. Antiparatiroides Brown EM. . Physiol Rev 1991; 71: 371– 411

Autoanticuerpos contra el dominio extracelular (DEC) del RSCa Células HEK 293 transfectadas con el RSCa humano n Ac. RSCa HPT 25 56% E. Addison 10 0% E. Graves 10 0% T. Crónica 12 0% Ninguno presentó inmunoreactividad para el DIC DBT I 10 0% Los pacientes presentaban ac. anti-RSCa: Vitíligo 8 0% <5 años: 72% Controles 22 0% > 5 años: 14 % Debido a la pérdida del antígeno con la destrucción tisular Li Y, Clin Invest. 1996 15; 97(4): 910 -4.

Autoanticuerpos contra el RSCa en HPT Anticuerpos Anti-RSCa 49% • n: 51 HPT vs. 45 control 13, 3% HPT • Análisis de inmunotransferencia • En membranas de adenomas paratiroideos expresar altos niveles RSCas Controles Goswami R Eur J Endocrinol. 2004; 150: 9– 18.

Autoanticuerpos contra el DEC del RSCa en HPT Proteína 70 -k. Da DEC RSCa Parámetros Ac-RSCa positivo (n = 7) Ac-RSCa negativo (n = 24) % 22, 6 77, 4 Sexo (M: F) 4: 3 12: 12 0. 1 Edad (años) 40. 9 ± 26. 4 33. 6 ± 21. 46 Duración de síntomas (años) 4. 3 ± 4. 1 3 ± 4 1. 05 Cas Cau PTH Ps 1. 6 ± 0. 51 1. 58 ± 1. 55 5. 37 ± 2. 35 1. 81 ± 0. 41 1. 7 ± 0. 48 2. 17 ± 1. 94 7. 14 ± 6. 33 1. 87 ± 0. 61 0. 89 0. 64 0. 14 0. 45 P Cas, vn, >2. 25– 2. 6 m. M/l. L; Cau, vn >2. 5– 6. 2 m. M/24 h; PTH, vn, 10– 75 ng/l. L; Ps, vn, 0. 8– 1. 45 m. M/L Inmunotransferencia utilizando el DEC del RSCa Mayer A. JCEM 2004; 89: 4484 -4488

Auto-ac. contra el RSCa HPT Ac. RSCa HPT (n: 147) Control (n: 348) p Prevalencia baja de Ac. RSCa sugiere: WB con la proteína RSCa 11. 6% ns 16. 3% expresado en Escherichia coli Heterogeneidad en la etiología o Presencia de epítopes diferentes a los estudiados WB con la proteína RSCa 13. 6% 0. 01 24. 5% expresado en ( HEK) -293 Inmunoprecipitación 16. 3% 0. 5% 0. 001 Tomar N. JCEM 98: 3884– 3891, 2013

HPT debido ac. activantes contra el RSCa • En 8 de 23 pacientes con HPT • Ac. séricos dirigidos a determinantes antigénicas en la superficie de las c. paratiroideas humanas • En un sistema in vitro de célula paratiroidea humana • Los 3 ocasionaron a una marcada inhibición de la secreción de PTH • 1 sujeto evaluado longitudinalmente, los niveles de ac. correlaciono con el curso clínico del HPT Posillico JT. J Bone Miner Res. 1986; 1: 475– 83.

HPT debido ac. activantes contra el RSCa • 1° HPT transitorio + E. Addison • Hipo-Cas • PTH inapropiadamente baja • 2° HPT + E. Graves • Requirió TST • Las paratiroides, normal, sin daño histológico Auto-ac estímulo fosforilación de ERK 1 / 2 en células HEK-Rs. Ca Kifor O. JCEM 2004; 89: 548 -556

Síndrome poliglandular autoinmune (PAS)

Síndrome poliglandular autoinmune (APS) • Son enfermedades raras • Se caracterizan por la coexistencia de al menos 2 insuficiencias glándulas endocrinas autoinmunes • Enfermedades inmunes no endocrinos Neufeld M, Pediatr Ann 1980; 9: 154 -62. Betterle C, JCEM 1998; 83: 1049 -55. Eisenbarth GS, New Engl J Med 2004; 350: 2068 -79.

Características más relevantes APS De acuerdo con la clasificación de 1980 Neufeld y Blizzard, hay 4 tipos principales de APS Características más relevantes APS 1 Candidiasis crónica, hipoparatiroidismo, insuficiencia suprarrenal autoinmune (por lo menos de ellos deben estar presentes) APS 2 Insuficiencia adrenal autoinmune (debe estar siempre presente) + enfermedad tiroidea autoinmune y / o diabetes mellitus tipo 1 APS 3 La enfermedad tiroidea autoinmune + otras enfermedades autoinmunes (excepto insuficiencia suprarrenal autoinmune, candidiasis crónica) APS 4 Dos o más enfermedades autoinmunes específicas de órgano (que no estén en el tipo 1, 2, o 3)

Síndrome poliglandular autoinmune tipo I Poliendocrinopatía autoinmune-candidiasisdisplasia ectodérmica (APECED) • Poliendocrinopatía autoinmune • Hipoparatiroidismo Candidiasis mucocutánea crónica suele ser • Insuficiencia suprarrenal 1° el primer signo de APECED • Insuficiencia gonadal En pacientes finlandeses su prevalencia es • Diabetes Mellitus tipo 1 • Anemia perniciosa del 100%, en Judíos iraníes rara vez se • Hepatitis crónica activa describe • Candidiasis mucocutánea crónica Zlotogora J, J Med Genet (1992) 29: 824– 6. • Distrofias ectodérmicas Prácticamente todos los pacientes tienen • Alopecia (total o areata) • Vitíligo más de 2 componentes de la enfermedad • Distrofia del esmalte dentario Hasta 10 componentes han sido reportados • Distrofia de la membrana del tímpano El promedio es 4 componentes • Queratopatía

Epidemiología • La incidencia mundial es de 1 por millón • Alrededor de 500 pacientes se han reportado en todo el mundo • La relación mujer-hombre varía de 0, 8: 1 a 2, 4: 1 • La mayor prevalencia se encontró en la comunidad: • • Judía de Irán (1: 9, 000) Cerdeña (1: 14, 400) Finlandia (1: 25. 000) Es relativamente común en el N de Italia y Suiza Lankisch TO, Semin Liver Dis. 2009; 29(3): 307 -14. Zlotogora J, J Med Genet. 1992; 29(11): 824 -6. Rosatelli MC, Human genetics. 1998; 103(4): 428 -34. Ahonen PNew Engl J Med. 1990; 322(26): 1829 -36.

Edad de Presentación Edad (años) 1 2 5 10 15 20 30 40 50 Candidiasis 17 30 48 83 93 96 98 100 HPT 0 6 34 65 77 83 85 87 88 E. Addison 0 0 8 40 63 72 78 81 84 Los tres 0 0 3 25 50 56 64 71 76 Edad rango (mediana) 0. 2– 3 (5. 4) 1. 6– 43 (6. 0) 3. 5– 41 (10. 0) 3. 5– 43 (11. 3) En la mayoría de los casos, aparece en la infancia o la niñez Los 3 componentes principales se desarrollan en orden cronológico: Candidiasis: antes de los 5 años Hipoparatiroidismo: antes de los 10 años Insuficiencia adrenal: antes de los 15 años Perheentupa J JCEM 2006; 91: 2843 -2850

Frecuencia de los Componentes Endocrinológicos de la Enfermedad (%) 79 72 60 14 12 3 HPT Addison IG-F IG-M DBT I HT Ahonen P. N Engl J Med. 1990 28; 322(26): 1829 -36. Soderbergh A, . J CEM. 2004 89: 557– 62.

HPT como Manifestación Inicial 1° Componente de la Triada 1° Componente Endocrinológico 76% 64% I D BT H T H. G D Otros di so n HPT Ad H PT Más del 80% de los pacientes presentan HPT Puede ser la única endocrinopatía 29% La presentación en la infancia y adolescencia es típico Los pacientes con sólo esta manifestación debe ser 24% seguido por largo plazo para la aparición de otros 1% 1% 1% componentes del síndrome.

HPT y Sexo Varones Mujeres 98* 94* 71 71* 59 Cuando la insuficiencia suprarrenal es la primera 40 endocrinopatía, la susceptibilidad a HPT parece reducirse 7. 5 5, 2* Insidencia (%) Edad (años) * mujeres, vs. hombres , P <0, 001 Perheentupa JCEM 2006; 91(8): 2843 -50. Prevalencia los 15 1° Endocrinopatía Soderbergh A, JCEM 2004; 89(2): 557 -62. años (%) Gylling M, JCEM 2003; 88(10): 4602 -8.

Clínica del HPT • Los síntomas de hipo-Ca son inespecíficos: • El HPT se desarrolla generalmente después de los 10 años, después de la candidiasis • Si aparece en el período neonatal se debe hacer un diagnóstico diferencial, especialmente con el Síndrome de Di George Perheentupa J. JCEM 2006; 91(8): 2843 -50.

Gen AIRE-1 (AUTOINMUNE REGULATOR-1) Localización: 21 q 22 Longitud: 13 kb Compuesto: 14 exones CROMOSOMA HUMANO 21 13 7 -11 12 63 -67 11. 2 11. 1 11. 2 299 21. 1 21. 2 21. 3 340 350 22. 1 407 434 475 22. 2 22. 3 516 -520 545 AIRE-1 l. XXLL Aa l. XXLL DZ RRP DZ LXXLL Codifica una proteína de 58 k. Da de 545 aminoácidos Se han descrito 2 variantes, más cortas de significado desconocido Nat Genet. 1997; 17: 399 -403 Nat Genet. 1997; 17: 393 -8 http: //bioinf. uta. fi/AIREbase/

Localización nuclear de la proteína APECED Western blot Fracciones nucleares y citoplasmáticas de células COS-1 transfectadas Antisuero específico de APECED Bjorses P, PHum Mol Genet (1999) 8: 259– 66.

AIRE estructura de proteína nuclear y factor de transcripción Homodimerización CARD HSR N L S SAND PHD 1 PRR PHD 2 Finnish-German APECED Consortium. Nat Genet. 1997; 17(4): 399 -403.

AIRE proteína nuclear y factor de transcripción CARD HSR N L S SAND PHD 1 PRR PHD 2 Dominio de reclutamiento de caspasas Necesario para la actividad de transactivación Ferguson BJ, J Biol Chem. 2008; 283(3): 1723 -31.

AIRE proteína nuclear y factor de transcripción Señal de localización nuclear CARD HSR N L S SAND PHD 1 PRR PHD 2 Pitkanen J, J Biol Chem. 2001; 276(22): 19597 -602.

AIRE proteína nuclear y factor de transcripción CARD HSR N L S SAND PHD 1 PRR PHD 2 SAND (Sp 100, AIRE-1, Nuc. P 41/75, DEAF- 1) Propiedades de unión de ADN Gibson TJ Trends Biochem Sci. 1998; 23(7): 242 -4.

Arstila TP, Jarva H. Human APECED; a Sick Thymus Syndrome? Front Immunol. 2013 Oct 7; 4: 313. AIRE proteína nuclear y factor de transcripción CARD HSR N L S SAND PHD 1 PRR PHD 2 Cuatro dominios LXXLL Una característica común de los coactivadores de Rc. Nucleares, contienen uno o más motivos LXXLL (secuencia de 5 aminoácidos donde L es leucina y X cualquier aminoácido) Mediante cristalografía de rayos X se ha demosdo que se unen a un surco en la superficie del dominio de unión a ligando de los Rc. nucleares Plevin MJ, Sci. 2005; 30(2): 66 -9. Típicos de proteínas de unión a Rc nucleares

Arstila TP, Jarva H. Human APECED; a Sick Thymus Syndrome? Front Immunol. 2013 Oct 7; 4: 313. AIRE proteína nuclear y factor de transcripción 2 dedos de Zinc ( PHD ) en el C terminal Reguladores transcripcionales, de coactivadores nucleares y proteínas de la cromatina CARD HSR N L S SAND PHD 1 Binding a Histonas 3 PRR PHD 2 Activación transcripción Nagamine K, Nat Genet. 1997; 17(4): 393 -8. Finnish-German APECED Consortium. Nat Genet. 1997; 17(4): 399 -403 Bienz M. Trends Biochem Sci. 2006; 31(1): 35 -40. . Uchida D, J Exp Med. 2004; 199(2): 167 -72. Arstila TPFront Immunol. 2013 7; 4: 313.

AIRE proteína nuclear y factor de transcripción CARD HSR N L S SAND PHD 1 PRR PHD 2 Región rica en prolina Interacción proteína-proteína Nagamine K, Nat Genet. 1997; 17(4): 393 -8. Finnish-German APECED Consortium. Nat Genet. 1997; 17(4): 399 -403 Bienz M. Trends Biochem Sci. 2006; 31(1): 35 -40. . Uchida D, J Exp Med. 2004; 199(2): 167 -72. Arstila TPFront Immunol. 2013 7; 4: 313.

Aire en Autoinmunidad Timo Linfocitos médula (me) si corteza (co) no La proteína AIRE se localiza en el núcleo Modula la transcripción de una variedad Granulocitos Núcleos células basófilos epiteliales en de genes mediante la interacción corpúsculo tímico secuencias específicas del ADN y / o actuar a través de mecanismos Bazo epigenéticos Periferia corteza del timo Finnish-German APECED Consortium. Nat Genet. 1997; 17(4): 399 -403 Monocitos humanos Pitkanen J, J Biol Chem. 2001; 276(22): 19597 -60. Anderson MS, Science. 2002; 298(5597): 1395 -401 se limita al núcleo Kogawa K, Immunol Lett. 2002; 80(3): 195 -8 Arstila TPFront Immunol. 2013 7; 4: 313 Bazo linfocitos y neutrófílos en la membrana nuclear y núcleo Bjorses P, PHum Mol Genet 19998: 259– 66

AIRE Regulador de la transcripción El gen se expresa en las células epiteliales tímicas medulares (m. CET) Timo Se localiza en el núcleo Selección positiva Influye en la expresión de miles de genes CT con RCT que no reconocen ag. propios Interactúa ADN, por mecanismos que involucran a otros en el CMH sobreviven CD 4 Se diferencian en CD 4 o CD 8 mediadores con los que se une: Transporte nuclear CET En la unión y estructura de la cromatina Transcripción y procesamiento del ARNm AIRE CD 8 Normal expresión de AIRE CMH II + ARTs CD 8 Abramson, . Cell 2010 140, 123– 135 Propiedades por unión al ADN: Selección negativa Las CT con RCT reconocer ag. propios Al dominio SAND Treg expresados en el CMH se eliminen Los 2 dominios PHD Si escapan del timo CARD puede resultar en E. autoinmune Es un factor proapoptótico Akiyama T, . Front Immunol. 2013 Aug 26; 4: 249 Akiyama T, Immunol. 2013 26; 4: 249.

Normal expresión de AIRE CD AIRE ARTs CET AIRE CMH II + ARTs I Las CT reconocer auto-Ags en las N CD que contienen AIRE M Timo Periferia U N ↓ Expresión CD de moléculas AIRE I ARTs activantes D CD 4 L CD 4 (CD 80) A ↑Producción de AIRE D citoquinas Favorece la expresión ectópica de ART inhibidoras (FGT β) y lleva a la deleción clonal de la CT con afinidad ART P CD 8 R ↑Inhibición por O células Treg T Treg E Treg CD 4 + Foxp 3 + C T Expresión de Rc. inhibidores O (CTLA-4) ↓ F. de crecimiento (IL-2) R A Akiyama T, Immunol. 2013 26; 4: 249.

Aspectos genéticos Autosómico recesivo Mutación autosómica dominante de AIRE en una familia italiana Sustitución heterocigota en la posición 809 (G a T) Cambio de glicina por triptófano en el codón 228 (G 228 W) en el exón 6 Altera la polaridad y cambio conformacional. Estudio en ratones y análisis funcional de la mutación confirma que se comporta como dominante negativo Su MA, J Clin Invest. 2008; 118(5): 1712 -26. Cetani F et al. JCEM 2001; 86: 4747 -4752

Las mutaciones más comunes Tipo Población (%) Cita Se han identificado más de 70 mutaciones del gen AIRE mutación Mutación (Human Gene Mutation Database - http: //www. hgmd. cf. ac. uk) Nagamine K, 1997 Finnish-German R 257 X Desde cambio de un solo nucleótido a grandes Sin sentido Finlandeses (80) APECED Consortium deleciones distribuida en todo el gen 1997 Y 85 C missense Judía Iraní) Bjorses P, 2000 Resultado la pérdida completa de la proteína o de la R 139 X Sin sentido función Cerdeña (18/20 Rosatelli MC, 1998 Delecion in ex Wolff AS, 2007 Delesión 13 Noruegos, Británicos Algunas mutaciones afectan sitios de splicing on 8 (c. 967 -979 Pearce SH, 1998 pb y Norteamericanos ) Heino M, 1999 Delecion exon 8 (c. 967 -979 ) *no publicado Delesión 13 pb América del Sur Moraes-Vasconcelos *

Auto-anticuerpos NALP 5 Motivo estructural de proteínas con plegamiento en herradura α/β Contiene de repetición de leucina Involucrada en la interacciones proteína Se expresan en las células paratiroideas APS I + Ac. Anti. NALP 5 Presente Ausente 49%* Los ac. Anti-NALP 5 podrían ser: 1. Específicos de tejido para el APS 1 + HPT 2. Diagnóstico de este componente del APS 1 0% HPT *P <0. 001 Alimohammadi M, . N Engl J Med. 2008 6; 358(10): 1018 -28

Autoanticuerpos contra el DEC del RSCa en pacientes con APS 1 N= 90 pacientes con APS 1 no identificaron anticuerpos anti-RSCa utilizando inmunoprecipitación de RSCa traducido in vitro Ac. Positivos % 66 52 51 45 44 40 37 8 7 0 21 -OH SCC AADC TPH 17α-OH TH GAD 65 CYP 1 A 2 IA-2 Ca. SR Söderbergh A, . J CEM. 2004 ; 89(2): 557 -62

Autoanticuerpos contra el DEC del RSCa en pacientes con APS 1 Ac. RSCa (ELISA) APS 1 (n: 14) 85, 7% 3% 3% La detección de anticuerpos parece estar influenciada por el sistema de 50% ensayo utilizado APS 1 (73) Control (66) Gylling M et al. JCEM 2003; 88: 4602 -4608 IP (HEK 293) IP (C. Flujo) Gavalas NG. J CEM 2007 92(6): 2107 -14.

Anticuerpos estimulantes anti. Ca. SR • 2/14 APS 1 tenían ac. estimulantes del RSCa • En HEK 293 expresan el Ca. SR • Los ac. aumentaron la fosforilación ERK 1/2 y la acumulación de fosfato de inositol, dependiente de Ca 2 + extracelular Kemp E H et al. JCEM 2009; 94: 4749 -4756

Principales epitópes antigénicos del RSCa Epitopes del RSCa N° de pacientes APS 1 con epitópes Ac-anti-RS-Ca (%) Pacientes APS 1 con epitópes Ac-anti-RS-Ca 41– 69 12/12 (100) 2– 7, 9– 11, 13– 15 114– 126 5/12 (41) 2– 4, 7, 15 171– 195 4/12 (33) 6, 10, 13, 14 Sitios de unión al RSCa: Múltiples 75% Uno 25% Kemp EH, . J Bone Miner Res. 2010 25(1): 132 -40

Ac-anti-RS-Ca Principales epitópes del RSCa Epitopes del RSCa. S 41– 69 114– 126 171– 195 N° de pacientes APS 1 con epitópes Ac-anti-RS -Ca (%) Pacientes APS 1 con epitópes Ac-anti-RS-Ca 12/12 (100) 2– 7, 9– 11, 13– 15 El epítope 41 -69 5/12 (41) 2– 4, 7, 15 solapa con el bucle 1 del RSCa (aa. 50 -59) 4/12 (33) 6, 10, 13, 14 Las mutaciones se asocian con menor activación del RSCa Kemp EH, . J Bone Miner Res. 2010 25(1): 132 -40

Ac-anti-RS-Ca Principales epitópes del RSCa Epitopes del RSCa. S 41– 69 b 114– 126 171– 195 N° de pacientes APS 1 con epitópes Ac-anti-RS -Ca (%) Pacientes APS 1 con epitópes Ac-anti-RS-Ca 12/12 (100) 2– 7, 9– 11, 13– 15 5/12 (41) 2– 4, 7, 15 El epítope 114 -126 4/12 (33) 6, 10, 13, 14 Solapa con el 2 bucle del RSCa (aa. 117 -136) Mutaciones en esta región se asocian al HPT Autosómico Dominante El 2 bucle aumentan la sensibilidad del RSCa por el Ca 2 + mantiene al Rc en estado inactivo Kemp EH, . JBMR. 2010 25(1): 132 -40

Interferón tipo I • Interferón tipo I humano (IFN) son un subgrupo grande de la proteína • Todos los IFNs de tipo I se unen a un Rc. de superficie celular específico conocido como el Rc. de IFN-α • IFN-α e IFN-β se secretan por muchos tipos de células: • linfocitos (células NK, células B y células T), macrófagos, fibroblastos, células endoteliales, OB y otras • Estimulan a los macrófagos y las células NK para provocar una respuesta anti-viral, y también son activos contra tumores • IFN-ω es liberada por los leucocitos en el sitio de infección viral o tumores

Los anticuerpos neutralizantes contra IFN-α 2 y IFN-ω marcadores de diagnóstico para APS-I Grupos APS-I Número de pacientes evaluados n Anti-IFN-α 2 Anti-IFN-ω 45 166/174 173/174 Los auto-anticuerpos IFN alfa e IFN-omega Controles Sanos 49 0/119 deben ser incluidos como criterios de Familiares APS-I no diagnóstico para APS-1 48 0/58 afectados Enfermos Control 1/874 0/780 Sensibilidad 95. 4% 99. 9% 99. 4% 99. 1% 99. 4% 100% 99. 9% Especificidad Valor Predictivo Positivo Valor Predictivo Negativo Meloni A. JCEM 2008; 93: 4389 -4397

PAS II y III Hipoparatiroidismo

Síndrome poliglandular Autoinmune Tipo II Poliendocrinopatía Autoinmune Tipo II Síndrome de SCHMIDT • Enfermedad de Addison 100% • Enfermedad tiroidea autoinmune, 69 -82% y/o • Diabetes Mellitus tipo I, 13, 0 -52% • Anemia perniciosa • Hipogonadismo • Hepatitis crónica activa • Vitíligo • Hipoparatiroidismo • Alopecia • Hipofisitis • Miastenia Gravis • Artritis Reumatoidea • Síndrome de Sjögren • Púrpura trombocitopénica Betterle C, Endocrinol Rev 2002; 23: 327 -64. Meyerson J Canad Med Assoc J 1988; 138: 605 -12.

Epidemiología • Prevalencia 1, 4 -4, 5 por 100. 000 • (1 x 20. 000 habitantes) • Puede ser mas frecuente si se tienen en cuenta formas subclínicas • Incidencia máxima entre los 20 a 60 años, pico entre la 3° a 4° década • Es mas frecuente en mujeres que en varones, relación 3: 1 • Se ven afectados varias generaciones por uno o más componentes de la enfermedad Ten S, JCEM 2000; 86: 2909 -22

PAS II y III • PAS II se define: • Como la asociación de la E. de Addison y E. tiroides autoinmune o DBT I Dittmar M. JCEM 2003; 88: 2983 -92 • PAS III se define: • ETA y • Otra enfermedad autoinmune que no sea la E. de Addison • HPT Betterle C, J Pediat Endocrinol Metabol 1996; 9: 113 -23.

PAS II / III • No desarrollan candidiasis mucocutánea • El HPT es muy raro en PAS II / III • El HPT en la infancia es indicativo de PAS I • En PAS II / III, los auto-anticuerpos órganos específicos están presentes para cada uno de los componentes de la enfermedades Chen S, JCEM 1996; 81: 1871 -6 Hrdá P, Physiol Res 2004; 53: 191 -7

HPT en PAS II 100% 60% 50% m o PT ris H ip op itu ita Ad di s 2% H on I D BT E. Ti ro i de a 3% Kahaly GJ European Journal of Endocrinology 2009; 161: 11

La localización de los diferentes autoantígenos y las E. correspondiente Enfermedad Anticuerpo Tejido/Célula E. Graves Rc. TSH Tirocito T. de Hashimoto TPO/Tg Enzima/Proteína HPT RSCa Paratiroides DBT I GAD, ICA, IA-2 Célula β E. de Addison 21 -OH, 17 -OH, P 450 scc Enzima Hpogonadismo 17 -OH, CYP 450 scc C. Leydig-/Teca Gastritis Autoinmune ATPasa Protón/potasio Células Gástricas Anemia Perniciosa Factor Intrínseco Células Parietales E. Celiaca Transglutaminasa Intestino Delgado Vitíligo Tirosinasa Meloncitos Alopecia areata Tirosinhidroxilasa Folículo Piloso Chen S. JCEM 1996; 81: 1871 -6. Hrdá P, Physiol Res 2004; 53: 191 -7.

Inmunogenética PAS II y III • Es compleja: • Es una E. poligénica • Autosómico dominante con penetracia incompleta • Avalada por la falta de concordancia en gemelos monocigóticos. • Esto sugiere la contribución de factores ambientales como: • • • Infecciones bacterianas y virales Medicamentos Factores psicológicos Terapia para la hepatitis o leucemia con interferón alfa Influencia de hormonas sexuales y el embarazo Betterle C, . Endocr Rev 23: 327 -364 Sasso FC, . Br J Clin Pharmacol 2003 56: 238 -239 Krysiak R, 2011. Am J Med Sci 341: 504 -507

Inmunogenética PAS II y III • Se ha demostrado 2 genes asociados con el PAS II • Estos son: • Complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) HLA-DQ • El Antígeno-4 asociado al LT Citotóxico (CTLA-4) Neufeld M, Medicine 1981; 60: 355 -62 Donner H JCEM 1997; 82: 4130 -2

Determinante genético, PAS II El CMH: moléculas presentadoras de ag. para su reconocimiento por los LT. La expresión de algunos de ellos se asocia con la respuesta inmune APS II HLA A 1 B 8, DR 3 DQA 1*0501 DQB 1*0201 Hay 2 eventos ante la presentación de un ag. al LT: 1. Reconocimiento de un péptido en la molécula HLA por el RCT 2. La unión de moléculas co-estimuladoras en el LT (CTLA 4, CD 28) con su E. de Addison: ligando en la CPA, que determina la activación o la anergia de la respuesta DR 3 y DR 4 inmune Kahaly GJ. Presse Medicale. 41: e 663 -e 670, 2012

Gen del antígeno LT citotóxico T (CTLA 4) El gen del CTLA-4 (2 q 33), codifica una proteína modula la activación del LT Noel, P. J Adv. Exp. Med. Biol. 1996: 406, 209– 217 Dependiendo del polimorfismo de CTLA 4, el riesgo de la E. autoinmune aumenta o se reduce, que equivale a estimulación o supresión de las CT Los polimorfismos en la región promotora 3’ y 5 'no traducida predisponen a DBTI Anjos, SM. JCEM 2004 89, 6257– 6265 Un polimorfismo en la región promotora 5’ protege contra la DBTI y la ETA Ueda, H. Nature 2003 423, 506– 511

Genes no HLA CT Efectoras CD 4+ Timo CD 8+ CT Regulatorias TREG Selección AIRE Positiva MICA 5. 1 Selección negativa ART CTLA 4 PTPN 22 CD 4+ CT Autoreactivas CT Órganos Target Adrenal: HLA DR 3/4 Tiroides: HLA DR 3 Páncreas: HLA DR 3/4 Intestino Delgado: HLA DQ 2/8 CD 8+ FOXP 3 TREG

MICA son proteínas integrales de membrana CT Efectoras CT Regulatorias MICA funciona como sensor de la homeostasis celular CD 4+ CD 8+ Timo. La célula con alta expresión de MICA (estrés, activación Selección TREG celular o infección) produce su eliminación por las AIRE Positiv a células citotóxicas MICA 5. 1 Variantes alelicas MICA 5. 1. CTLA 4 Selección ART PTPN 22 predispone a la deficiencia de la tolerancia central negativa CD 4+ CD 8+ FOXP 3 TREG CT Autoreactivas CT Órganos Target Adrenal: HLA DR 3/4 Tiroides: HLA DR 3 Páncreas: HLA DR 3/4 Intestino Delgado: HLA DQ 2/8 Gambelunghe, G. Rheumatology (Oxford) 2005 44, 287– 292

Proteína Linfoide Tirosina Fosfatasa codificada por el gen PTPN 22, ejerce una potente inhibición en el LT activado. CT Efectoras CT Regulatorias PTPN 22 Regula la señalización del RCT CD 8+ CD 4+ Timo Selección negativa TREG Selección El intercambio de aa. (620 R>W) disminuye la AIRE Positiva señalización del RCT y aumenta el riesgo de E. MICA 5. 1 autoinmunes. CTLA 4 (DBT I, E. de Addison, E. de Graves y AR) FOXP 3 ART PTPN 22 CD 4+ CD 8+ TREG CT Autoreactivas CT Órganos Target Adrenal: HLA DR 3/4 Tiroides: HLA DR 3 Páncreas: HLA DR 3/4 Intestino Delgado: HLA DQ 2/8 Vang, T. Nat. Genet. 2005 37, 317– 1319

Genes no HLA CT Efectoras CD 4+ Timo CD 8+ CT Regulatorias TREG Selección AIRE Positiva MICA 5. 1 CTLA 4 PTPN 22 FOXP 3 ART Selección Factores ambientales y la inmunidad innata negativa CD 4+ CT Autoreactivas CT Órganos Target Adrenal: HLA DR 3/4 Tiroides: HLA DR 3 Páncreas: HLA DR 3/4 Intestino Delgado: HLA DQ 2/8 CD 8+ TREG

Screening para Estudio de APS • Test Funcionales: • • TSH, T 4 l, Cortisol , Glucemia, FSH, LH, Testosterona, Estradiol, PTH Electrolitos Plasmáticos Hemograma Calcemia • Autoanticuerpos Contra: • Islotes, GAD, Ia 2 • TPO, TRAb • 21 Hidroxilasa, Corteza Suprarrenal • Células Parietales, Factor Intrínseco • Transglutaminasa • Estudio Molecular: • Gen Aire (APS I) • Tipificación HLA (solo propósito científico en APS II)

Defectos del desarrollo Síndrome de Di. George

Nomenclatura CATCH 21 (Cardiac Abnormality/abnormal facies, T cell deficit, Cleft palate, Hypocalcemia debido a delesión 22 q 11) Es el síndrome con más prevalencia de HPT. Prevalencia • Síndrome Di. George (90%) Aproximadamente el 80 -90% de los pacientes presentan • Síndrome Shprintzen, VCFS (68%) microdelecciones en el cromosoma 22 q 11 que se 1/4000 • Síndrome Takao, CTAF (30%) denomina CATCH-22 (defectos cardíacos, alteraciones faciales, hipoplasia de timo, alteraciones del paladar e 10 p 13 -14 fenotipo de DGS-like HPT por aplasia o hipoplasia de las glándulas paratiroideas) 1/ 200, 000 nacidos vivos • Herencia en el 95% de los casos es esporádica Se desconoce la prevalencia de la enfermedad y se (mutación de novo), autosómico dominante. piensa que está infra-diagnosticada por la gran variabilidad clínica

Síndrome de Di. George Desarrollo incompleto de la 3° y 4° bolsa faringea • Aplasia o hipoplasia tímica (40 -93%) J Med Genet 1997; 34: 789 -804 Genet Couns 1999; 10: 11 -14 Arch Otolaryngol Head Neck Surg 126: 1141 -1145 Los estudios moleculares demostraron que el 70 -80% presentan una microdeleción hemicigota en la región • Aplasia o hipoplasia paratiroidea (40 -60%) Curr Opin Pediatr 2001; 13: 465 -472 22 q 11. 21 -q 11. 23 J Pediatr 1996; 128: 563 -567 Dentro de este gen las mutaciones puntuales se Circulation 1997; 93: 1702 -1708 encontraron en el gen TBX 1 • Defectos cardiovasculares (75%) Este gen codifica un factor de transcripción T-box • Malformaciones faciales que se expresa en los tejidos embrionarios • Baja talla Kobrynski LJ, Lancet. 2007; 370: 1443– 1452

Diagnóstico • Los pacientes que presentan defectos que constituyen el espectro de estos síndromes está indicada la realización del estudio de citogenética molecular: • Hibridación in situ fluorescente (FISH), que es la forma de detectar si existe la microdeleción • El estudio también estaría indicado en pacientes que sólo tienen alguno de los defectos, sobre todo en las combinación de malformaciones cardiacas y grandes vasos

Defectos del desarrollo Defectos Genéticos

Defectos Genéticos • El HPT puede presentarse asociado con una variedad de síndromes o trastornos complejos , pueden ser: • Familiar • mutación de novo • Las bases genéticas son la interrupción de uno o más de los pasos en el desarrollo: • De las glándulas paratiroides • De la producción o secreción de PTH • Estos estudios conduce a una clasificación en base a: • Alteración del desarrollo de la glándula paratiroidea • Anormalidad en la síntesis o la secreción de PTH • Insensibilidad a la PTH de los órganos diana Bilezikian JP, JBMR. 2011; 26(10): 2317– 2337

HPT, Recesivo ligado-X Agenesia de Glándula Paratiroidea • HPT ligada al cromosoma X de transmisión recesiva • Las vías moleculares de señalización implicadas en 2 familias de Misuri (relacionadas) la diferenciación de la bolsa faríngeo en células • Afecta solo varones paratiroideas • Convulsiones por Hipo-Ca neonatal, niveles indetectables de PTH incluyen número de factores de transcripción: • Agenesia de paratiroides Tbx 1 • Portadores madres o abuelas Normo-Ca Gata 3 • Estudios de ligamiento genético demostró: GCM 2 • El gen responsable se localiza en el cromosoma Xq 26 -27 SOX 3 • La inserción de material genético del cromosomas 2 p 25. 3 AIRE 1 y en la región Xq 27. 1, causa un defecto de los elementos Hoxa 3/Pax 1 reguladores que controlan la transcripción del gene SOX 3, deteriorando el desarrollo de la glándula paratiroides Whyte MP, J Pediatr. 1981; 99: 608– 611 Mumm S, Am J Hum Genet. 1997; 60: 153– 159 Thakker RV, J Clin Invest. 1990; 6: 40– 45 Bowl MR. J Clin Invest. 2005; 115: 2822– 2831

HPT aislado autosómico recesivo Gen Gcm 2 o GCMB Gen Gcm 2 (glial cells missing Por PCR, Ding y col. (2001) determino 2) que el gen GCMB comprende 15 kb y Gene 6 p 24. 2 tiene 5 exones. El sitio de inicio de la Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998 transcripción y el codón de iniciación • El gen Gcm de la traducción están en el exón 1, y Drosophila, el homólogo en el codón de terminación en el exón 5 el ratón gcm y en el humano de la se denomina GCMB • Se expresa casi exclusivamente en las glándulas paratiroideas, lo que sugiere un papel importante en el desarrollo de las mismas

Modelo Animal • Gunther y col. (2000) generaron ratones deficientes en Gcm 2 por mutacgenesis dirigida • Los ratones: • Carecía glándulas paratiroides • Eran viables y fértiles y sólo tenía un fenotipo óseo ligeramente anormal • Exhibieron: hipo-Cas, hipe-Ps y hiper-Cau sin evidencia de IR, rasgos característicos del HPT • La hipo-Cas puede ser corregida por la infusión de PTH, lo que indica que Gcm 2 no afecta a la respuesta a la PTH • A pesar de la falta de glándulas paratiroides, los ratones deficientes en Gcm 2 tenía niveles séricos de PTH idénticos a los ratones normales • Los estudios de expresión y ablación identificaron que el timo, expresa Gcm 1 otro homólogo Gcm, como una fuente adicional, de PTH • Por lo tanto, la supresión Gcm 2 descubrió un mecanismo auxiliar para la regulación de la homeostasis del calcio en ausencia de glándulas paratiroides • Gunther y col. (2000) sugirieron que este mecanismo de seguridad puede ser una característica de la regulación endocrina Gunther, T. Nature 2000; 406: 199 -203

Ding. (2001) HPT Aislado Familiar GCMB Familia con HPT aislado familiar homocigota Los parientes asintomáticos eran heterocigotas para la deleción Deleción intragénica de aproximadamente 8 -kb del gen Mutación homocigota en el Baumber Familia Pakistaní consanguínea con HPT exón 2 (140 G-T) que sustituía arg 47 por leu (R 47 L) aislado autosómico recesivo (2005) Modificaba el dominio de unión al DNA 2 hermanos marroquí, hijos de padres Mutación en el exón 2 , una primos hermanos sustitución de aminoácidos gli Los pacientes tenían PTH bajas pero -63 -Ser en el dominio de unión . Thomee (2005) detectables a ADN Esta secreción probablemente resultado Estudios funcionales: abolió de una pequeña actividad residual de la la capacidad de GCMB mutante transactivación Mutación homocigota R 47 L Los estudios funcionales: En 2 familias consanguíneas Hindúes Bowl (2010) con HPT aislado proteína perdió la capacidad de unión de ADN

Síndrome de HPT Sordera y Displasia renal (HDR) Fue reportado por primera en 1992 vez como un síndrome autosómico dominante en una familia Los pacientes tenían hipocalcemia asintomática concentraciones séricas indetectables o inapropiadamente normales de PTH y la respuesta normal a la PTH • Hipoparatiroidismo (90%) • Sordera sensorial (90%) • Anomalías del tracto urinario (80%) • Autosómico dominante • Localizada 10 p 14 -10 Bilous RW, NEJM. 1992; 327: 1069– 1074

Van Esch (2000) realizaron estudios de mapeo de deleción en 2 pacientes HDR Define una región critica de 200 kb que contiene el gen GATA 3 Este gen pertenece a una familia de factores de transcripción de dedos de zinc involucrados en el desarrollo embrionario de los vertebrados. Búsqueda de mutaciones en otros 3 probandos identificó 1 mutación sin sentido y 2 delesiones intragénicas que predijeron pérdida de función, confirmada por la ausencia unión al ADN de la proteína GATA 3 mutante GATA 3 es esencial en el desarrollo embrionario de las paratiroides, ATG TAG sistema auditivo, y riñones, y su haploinsuficiencia causa el síndrome 1 2 1 3 4 5 6 1 HDR humano Síndrome de HPT sordera y displasia renal TA 1 TA 2 DZ 1 DZ 2 R 277 X del. 156 -171 Nature : 2000; 406; 419 -422 J Biol Chem. 2004 21; 279(21): 22624 -34 J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90(4): 2445 -50 J Clin Endocrinol Metab 2006 91: 4587 -4592 Hum Mol Genet. 2007; 16: 265– 275. Zn++ del. 316319

Síndrome de KENNY-CAFFEY Tipo 1; KCS • Gene 1 q 42 -q 43 • Autosómico recesivo • Fenotipo: Retardo de crecimiento intraútero y posnatal Hipoparatiroidismo Otoesclerosis Retardo en el cierre de la fontanela anterior Anomalías faciales, en las manos y en los pies No retardo mental Síndrome de Sanjad-Sakati o Hypoparathyroidismretardation-dysmorphism syndrome; HRD • • Gen 1 q 42 -q 43 Autosómico recesivo Familias de Medio Oriente Fenotipo: Retardo de crecimiento intraútero y posnatal Hipoparatiroidismo Anomalías faciales y en las manos y en los pies Retardo mental Parvari R, E. Horm Res. 2007; 358: 12– 21 Sanjad SA, Arch Dis Child. 1991; 66: 193– 196.

Microtúbulos Tubulin TBCE (Chaperona) El citoesqueleto esta organizado por 3 tipos de fibras, filamentos intermedios, microfilamentos de actina y microtúbulos Los microtúbulos son esenciales para la mitosis, motilidad, reorganización celular y transporte intracelular La subunidad funcional y estructural de los microtúbulos es el heterodímero alpha y beta-tubulina La formación del heterodímero es un proceso complicado y precisa de cofactores que actúen de manera coordenada para facilitar la asociación de alpha con beta-tubulina e incorporarse al microtúbulo tras la hidrólisis de GTP El cofactor E o TBCE, que interacciona con alpha-tubulina tras su liberación para su correcto plegamiento e incorporación al dímero de tubulina y en la despolimerización de microtúbulos Ambos desórdenes se producen por alteraciones en 1 q 42 -q 43 que produce mutaciones en el gen TBCE que afecta a los microtúbulos estructurales de diferentes tejidos El hecho de que compartan tantas características clínicas y la alteración genética hace pensar que son un mismo síndrome con expresión diferente

Defectos del desarrollo Neuropatía Mitocondrial

Neuropatía Mitocondrial 1 -Síndrome de Kearns. Sayre 2 -Síndrome MELAS • Acidosis láctica • Oftalmoplejía externa • Neutropenia Estos pacientes presentan mutaciones puntuales, progresiva • Anemia sideroblástica deleciones, duplicaciones y reordenamientos del • Retinitis pigmentaria atípica • Disfunción del páncreas ADN mitocondrial • Defectos de la conducción exocrino Herencia materna cardiaca • Encefalomiopatía El papel de estos defectos del ADN mitocondrial en la • Antes de los 20 años mitocondrial 3 -Síndrome de Deficiencia proteica trifuncional etiología del HPT quedan por esclarecer mitocondrial • Alteración de la oxidación de los ácidos grasos que se caracteriza por: • Neuropatía periférica y • Retinopatía pigmentaria Thakker RV. Rev End Metab Dis. 2004; 5: 37– 51

Defecto en la molécula de PTH

Defecto en la molécula de PTH Cau Pu Intestino Ca y P Riñón Hueso Ca y P Cas Ps 1. 25(OH)2 D

Defecto en la molécula de PTH El HPT por mutaciones del gen de PTH son: Gene 11 p 15. 3 -15. 1 Muy raros 5’ Conducen a la alteración del procesamiento de la molécula de pre-pro-PTH y/o Región no Péptido Secuencia Péptido Región no traducción del ARNm traducida señal pro PTH traducida La herencia puede ser autosómica recesiva o dominante. Exón 1 Intrón 1 Exón 2 Intrón 2 3’ GEN PTH Exón 3 g c 18 AR NH 2 1 10 PRESECUENCIA 21 CORE HIDROFOBICO Sunthornthepvarakul T, JCEM. 1999; 84: 3792– 3796 Parkinson DB, Nat Genet. 1992; 1: 149– 153 25 PROSECUENCIA COOH Cis Arg 18 Ser Prol 23 AD AR Peptido señal

Defecto en la molécula de PTH Gene 11 p 15. 3 -15. 1 Las mutaciones homocigóticas causa niveles muy bajos o indetectables de PTH con hipo-Cas Región no Péptido Secuencia Péptido Región no sintomática traducida señal pro PTH traducida Análisis de la secuencia del gen de PTH del HPT 5’ 3’ autosómico dominante aislado revel una GEN sustitución de una sola base (timina / citosina) en el PTH Exón 1 Intróncodón 18 del exón 2 1 Exón 2 Intrón 2 Exón 3 La molécula de PTH mutante tiene un efecto g c 18 dominante negativo que conduce a ninguna o AR ineficiente translocación de la PTH normal y mutante a través del retículo endoplásmico y apoptosis NH 2 1 10 PRESECUENCIA 21 CORE HIDROFOBICO Arnold A, J Clin Invest. 1990; 86: 1084– 1087 Datta R, . Proc Natl Acad Sci. 2007; 104: 19989– 19994 25 PROSECUENCIA COOH Cis Arg 18 Ser Prol 23 AD AR Peptido señal

Defectos en la regulación de la secreción de PTH Hipocalcemia Hipercalciurica Autosomica Dominante

Defectos en la regulación de la secreción de PTH Cas X Ca y P Cas Ps Ca y P Cau Pu PTH Intestino Riñón Ca y P 1. 25(OH)2 D Hueso

Hipocalcemia Hipercalciurica Autosomica Dominante • Es una forma rara de HPT • Aproximadamente el: Es una enfermedad autosómica dominante • • La PTH no se libera con los niveles habituales de Cas. La 50% tienen Hipo-Cas leve o asintomática • 50% tiene parestesias, espasmos carpopedal y reabsorción renal de calcio está disminuída convulsiones • • Habitualmente son asintomáticos salvo en períodos de 10% tienen Hiper-Cau con nefrocalcinosis o cálculos estrés, enfermedad en los que puede aparecer tetania o renales • irritabilidad neuromuscular. y más del 35% tienen calcificaciones de los ganglios basales y ectópicos • Estos pacientes se diferencian del otros HPT porque • presentan Hipo-Cas con niveles normales a bajos de PTH Poliuria y polidipsia, estando normo-Cas • Hipo-Mgs y con excreción urinaria inapropiadamente normal (Hiper. Nesbit, M. NEJM. 2013; 368: 2476 -2486 Cau relativa) • Complicaciones con el tratamiento con VD • Gen 3 q 13

Receptor sensor de calcio • Clonado en el año 1993 por Brown y col. (Nature 1993) • El gen que codifica esta proteína se localiza en el cromosoma 3 q 13. 3 -21 • El gen RSCa se encuentra en el cromosoma 3 q 13. 3 -q 21, y codifica una proteína de superficie celular de 1078 aminoácidos que se expresa en las células principales de las glándulas paratiroides y también en las células que revisten el túbulo renal • Pertenece a la familia de receptores acoplados a la proteína G. Siete dominios transmembranarios • En la glándula paratiroides detecta pequeños cambios de la concentración de calcio extracelular y regula la transcripción del gen de PTH • Se expresa en el túbulo renal distal regula la excreción renal de calcio • Es vital para mantener los niveles normales de calcio sérico Pearce SH, NEJM. 1996; 335: 1115– 1122 Brown EM, NEJM. 1995; 333: 234– 240

Es un Rc. acoplado a proteína G, con un gran DEC. El DEC (aa 36 -513) tiene forma bilobulada, por la presencia de los dominios venus flytrap domain (VFTD, atrapamoscas de Venus) Tiene 5 sitios de Ca, el mayor se encuentra en la hendidura entre los lóbulos La unión del ligando, cierra los lóbulos y desencadena la transmisión de señales al DC

Contiene 19 cisteínas 9 Altamente conservadas ’dominio rico en cisteína’, crítico en la transducción de señal desde el " atrapamoscas de Venus " al DTM

11 sitios de N- glicosilación

Se expresa en la superficie celular como dímero Los residuos de cisteína son críticos para la dimerización Por uniones: • Covalentes, enlaces disulfuro • No covalentes, hidrófobas

Mutaciones activantes naturales y artificiales se encuentra entre los residuos Ala 116 y Pro 136 Esta región importante para el mantener la conformación inactiva del RSCa Hauache OM. Braz J Med Biol Res. 2001; 34: 577– 84

Receptor sensor de calcio Mutación Activarte

Localización 3 q 21. 1 Fenotipo Hipocalcemia, autosómica dominante Gen/Locus > 40 Mutaciones activantes RSCa Identificaron mutación con sentido heterocigota en el gen CASR Hombre de 19 años y En ratas se demostro una mujer de 26 años que la activación del Hipocalcemia, Después de nacer RSCa por autosómica 3 q 21. 1 tetania e Hipo-Cas y concentraciones más Watanabe (2002) dominante, con S. de Hipo-Mgs, Hipo-K, altas de calcio Canal de rectificación de potasio hacia Bartter alcalosis metabólica, extracelulares inhibe dentro Hiperreninemia y la actividad del canal Hiperaldosteronemia subfamilia J de K medular renal Miembro 1 (KCNJ 1) La proteína codificada por este gen pertenece a la familia de proteínas de L 125 P unión a nucleótidos de guanina (proteínas-G), moduladores o transductores C 131 W en varios sistemas de señalización transmembrana. A 843 E Causada por la ARG 181 GLN Hipocalcemia,

Otras causas • Déficit severo de magnesio el mecanismo es múltiple hay una disminución de la liberación de PTH, el mecanismo no es conocido en detalle pero en parte se piensa que la hipo-Mgs incrementaría la actividad de la subunidad alfa de la proteína G asociada al RSCa. Se asocia a resistencia a la acción de la PTH a nivel del hueso probablemente por interferir con la generación de AMPc inducido por PTH • Alcalosis

Resistencia a la acción Hipomagnesemia Pseudohipoparatiroidismo

Resistencia a la acción de PTH Cas Ps Cas Ca y P Ca y P Cau Pu PTH Intestino Ca y P X X Riñón 1. 25(OH)2 D Hueso

Pseudohipoparatiroidismo • Es un grupo de endocrinopatías raras, caracterizadas por Hipo-Cas, Hiper-Ps y aumento de la PTH, debido a una resistencia variable a dicha hormona en sus órganos diana, fundamentalmente el túbulo renal proximal • Los primeros casos fueron descritos por Albright en 1942 • La administración de PTH exógena a los pacientes afectados no demostraba un aumento del AMPc urinario por lo que se sugirió que el defecto se encontraba a nivel Mantovani G. JCEM. 2011; 96(10): 3020 -3030 del Rc. de la PTH o post-receptor

Receptor de PTH. Proteína G En función del fenotipo y la bioquímica asociada, divide en diversos subtipos PHP-Ia, PHP-1 b, PHP-Ic y PHP-II) PTH Siendo los 2 más frecuentes el Ia y el Ib Estas 2 formas de PHP están causadas por defectos en el locus GNAS (20 q 13. 2 -13. 3), donde se encuentra el gen GNAS, que codifica para la Gs Rc. PTH proteína Gsα Gq El PHP-Ic está causado asimismo por defectos en el gen GNAS, aunque no está totalmente descartado que sea un subtipo de PHP-Ia y AC FLC no una entidad propia El locus GNAS está sometido a impronta genómica (imprinting), un AMPc DAG PI 3 No se conoce la causa molecular del PHP-II. fenómeno epigenético que afecta a un pequeño número de genes ATP PIP 2 autosómicos PKA PKC Ca++ El imprinting implica que la expresión de dichos genes es diferente si procede del alelo materno o del paterno Las regiones improntadas a menudo contienen genes asociados regulados coordinadamente En el locus GNAS, por tanto, el fenotipo clínico debido a las diferentes Mantovani G. JCEM. 2011; 96(10): 3020 -3030 alteraciones moleculares varía en función de su origen parental, así

PHP-Ia: Enfermedad autosómica dominante Hallazgos físicos que se denominan “osteodistrofia hereditaria de Albright” (AHO), que se caracterizan por: • estatura baja, cara redonda, braquidactilia, obesidad, calcificaciones subcutáneas (osteoma cutis) y retraso intelectual. El retraso intelectual es variable y parece deberse más a la alteración de la proteína G más que a la Hipo-Cas crónica, ya que en otros tipos de HPT no aparece • Resistencia a la PTH, lo que provoca la Hipo-Cas y la Hiper-Ps • Menor producción de AMPc en respuesta a la administración de PTH • Resistencia a otras hormonas que actúan a través de la proteína G: TSH, LH, FSH , GHRH, etc. , con variable intensidad • La actividad eritrocitaria de Gsα está reducida al 50% • A nivel molecular, se debe a mutaciones inactivantes en el alelo materno del gen GNAS, que codifica la proteína Gsα. Estas mutaciones provocan una incapacidad de la proteína G de activar la adenilato ciclasa y la unión de la PTH con su receptor, impidiendo su respuesta. Mantovani G. JCEM. 2011; 96(10): 3020 -3030

Pseudo-pseudohipoparatiroidismo • Se origina cuando la mutación es trasmitida por el alelo paterno • Tienen las características fenotípicas de la osteodistrofia hereditaria de Albright pero sin alteraciones bioquímica • Esto es debido a que el gen GNAS es expresado a partir del alelo materno en los tejidos donde actúan PTH, TSH, LH, FSH (túbulos proximales renales, tiroides y ovarios) por lo que funcionan con normalidad en el caso de que la mutación esté en el alelo paterno, alelo que no se expresa en dichos tejidos Mantovani G. JCEM. 2011; 96(10): 3020 -3030

PHP-Ib: • Se caracteriza por resistencia a la PTH • Ausencia de fenotipo AHO y de resistencia plurihormonal (a veces hay moderada resistencia a TSH) • Tienen una menor respuesta en de AMPc en respuesta a la administración de PTH • La actividad eritrocitaria de Gsα es normal o levemente baja • Molecularmente, se debe a cambios del patrón de metilación del locus GNAS (pérdida de metilación del exón A/B materno, a veces combinado con defectos epigenéticos de otras regiones del locus GNAS) Mantovani G. JCEM. 2011; 96(10): 3020 -3030 • Puede ser heredada de manera autosómica

PHP-Ic Es una entidad clínicamente igual al PHP-Ia Resistencia plurihormonal Fenotipo AHO Respuesta baja de AMPc tras administración de PTH La única diferencia está en que, en los pocos casos descritos de PHP-Ic, la actividad eritrocitaria de Gsα se mantiene A nivel molecular, el PHP-Ic se debe también a mutaciones inactivantes en el alelo materno del gen GNAS La escasa casuística y las semejanzas con el PHP-Ia hacen dudar que sea un subtipo del mismo Mantovani G. JCEM. 2011; 96(10): 3020 -3030

PHP-II: • Es un pseudohipoparatiroidismo sin alteración genética en la región del locus GNAS • Tienen Hipo-Cas, Hiper-Ps y resistencia a la PTH • No presentan fenotipo AHO • La respuesta del AMPc a la administración de PTH exógena es normal • No hay otras afectaciones hormonales • Parece que la alteración se produce en relación con un déficit severo de VD Mantovani G. JCEM. 2011; 96(10): 3020 -3030

Fenotipo AHO Resistenci Osificación a heterotópic hormonal a Infusión Actividad de PTH de Gsα Defecto genético de locus GNAS Mutación materna PHP-Ia Si Múltiple Si (s. c. ) ↓ AMPc Reducida inactivante en gen GNAS PHP-Ib No PTH, (TSH) Normal No ↓ AMPc (un poco baja) Pérdida de metilación en locus GNAS Mutación materna PHP-Ic Si Múltiple Si (s. c. ) ↓ AMPc Normal inactivante en gen GNAS PHP-II No PTH no ↑ AMPc Normal ¿? Mantovani G. JCEM. 2011; 96(10): 3020 -3030 Mutación paterna

Condroplasia letal tipo Blomstrand (BLC) Prevalencia: <1/1 000 Herencia: Autosómico recesivo Edad de aparición: Neonatal / infancia Es un trastorno poco frecuente, se caracteriza por letalidad temprana elevada, una maduración precoz de los huesos y diferenciación acelerada de los condrocitos Suelen nacer prematuramente y mueren al poco de nacer Se presenta como un síndrome dismórfico severo, por la presencia de extremidades muy cortas Los estudios radiológicos revelan una hiperdensidad de todo el esqueleto y osificación avanzada Hiperplasia 2° de las glándulas paratiroideas como resultado de una presunta hipocalcemia El diagnóstico: 12 -13 semanas de gestación por ecografía transvaginal La BLC se asocia con la mutación que provoca pérdida de función del Jobert AS, J Clin Invest. 1998; 102: 34– 40 gen del receptor PTH/PTHr. P (PTHR 1) Zhang P, JCEM. 1998; 83: 3373– 3376 Karaplis AC, Endocrinology. 1998; 139: 5255– 5258

HPT Defecto genetico/Locus Aislado Autosomico recessivo  Autosomico dominante Ligado al X  PTH/11 p 15 GCMB/6 p 24. 2 PTH/11 p 15 RSCa/3 q 21. 1 GCMB/6 p 24. 2 SOX 3/Xq 26 -27 Con otros defectos  Sindrome Poliglandular autoimmune AIRE/21 q 22. 3  Sindrome de Di. George TBX 1/22 q 11  Síndrome de HPT-retraso-dismorfia TBCE/1 q 42 -43  Síndrome de HPT-sordera-displasia renal GATA 3/10 p 13 -14 Trastornos mitocondriales asociadas con HPT  Sindrome Kearns-Sayre Gemoma Mitocondrial  Encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y Gemoma Mitocondrial episodios tipo ictus  El síndrome de deficiencia de proteína Desconocido trifuncional mitocondrial Otras Defecto en la acción de PTH  Pseudo-HPT •   Tipo 1 a GNAS/20 q 13. 3 •   Tipo 1 b GNAS/20 q 13. 3  Condroplasia letal tipo Blomstrand PTHR 1/3 p 22 -p 21. 1

Diagnóstico • Es importante hacer una buena anamnesis para determinar si hay historia familiar de hipo o hipercalcemia, que sugiera una causa genética o la presencia de otras endocrinopatías para determinar una causa autoinmune • La exploración física tiene que incluir de forma especial la piel y uñas en busca de calcificaciones subcutáneas, candidiasis y valorar características del crecimiento, fenotipo, presencia o no de sordera, alteraciones renales u otras anomalías congénitas • En cuanto a los signos clínicos de Hipo-Cas (Chvostek y Trousseau) tener en cuenta que pueden presentarse en la población normal y no presentarse en los pacientes con Hipo-Cas • El signo de Trousseau parece ser relativamente específico presentándolo < del 1% de la población normal y el 94%

Laboratorio • Debe determinarse: • Tanto el calcio total como el ionizado • Albúmina • Fósforo • Magnesio • Creatinina • PTH intacta • 25 VD • La determinación de 1, 25 (OH)2 VD no es necesaria en la primera evaluación

Laboratorio • En el HPT y pseudo-HPT se observa: • Hipo-Cas e Hiper-Ps con niveles adecuados de magnesio, proteínas y función renal normal • Con una única micción por la mañana junto con la analítica sanguínea se puede calcular la RTP que se encuentra aumentada • Los niveles de PTH son bajos en el HPT y elevados en el Pseudo-HPT • Hacer un FG de 24 horas es muy útil para diagnosticar por ejemplo una hipocalcemia secundaria a mutación activante del RSCa, en la cual la Cau es > que en el resto de los HPT

Estudios Complementarios • El resto de la exploraciones complementarias a realizar (Rx, TAC, estudio genético… ) se decidirán en orden a la sospecha diagnóstica que nos orienten los datos anteriormente mencionados • El test de Ellsword-Howard modificado (infusión de PTH exógena para ver la modificación del AMPc en orina a la misma) para el diagnóstico de las diferentes formas de Pseudohipoparatiroidismo está en desuso, por una parte por la dificultad que presenta la obtención de PTH exógena y por el avance de la biología molecular en el diagnóstico de esta patología

Algoritmo diagnóstico Hipocalcemi a Confirmar el diagnóstico y Ca iónico Mgs 25 VD PTHi Bajo Alcoholismo Quemaduras Diarrea crónica Poliuria Hiper-Cas Hiperaldosteronis mo SMA Desnutrición Medicamentos Normal/Baja Evaluar Causas de HPT Alta Baja Evaluar causas de déficit de VD Evaluar Causas de HPT-2 Pseudo-HPT Raquitismos VD dependiente I y II Bilezikian JP, JBMR. 2011; 26(10): 2317– 2337

Diagnostico Diferencial • El paciente con Hipo-Cas puede albergar uno de una serie de trastornos • Las diferentes formas de HPT • Si la Hipo-Cas se asocia con PTH inapropiadamente baja: HPT • Una vez sospechado, es importante confirmar la presencia de un nivel de calcio ionizado bajo con Mgs normal • La Hipo-Mgs puede disminuir la PTH debe ser corregido • Hipo-Cas e Hiper-Ps, con PTH intacta elevados confirma que las glándulas paratiroides son funcionales con respuesta apropiadamente a la Hipo-Cas. El fenotipo ODHA haría sospechar resistencia a la PTH y Pseudo-HPT • Ante la sospecha de HPT la causa mas frecuente es el daño a las glándulas paratiroides durante la cirugía tiroidea o paratiroidea, evaluar antecedentes quirúrgicos. Antecedentes de radiación externo o tratamiento con I-131

Diagnostico Diferencial • La Hipo-Cas autosómica dominante es una de las primeras consideraciones a tener en cuenta. Estos individuos manifiesta perfiles similares a los pacientes con HPT idiopático o Post-Qx. La Hipo-Cas suele ser más leve y, rara vez sintomática. Tienden a tener Hiper-Cau esta es difícil de evaluar en un paciente individual. El Screening familiar es útil, la herencia autosómico dominante y con alta penetración. El diagnóstico definitivo es por secuenciación del gen del RSCas • La siguiente causa es la autoinmune pude ser aislada o como parte de APS-1. Realizar una HC completa familiar es esencial en los siguientes diagnósticos. APS-1 es en general AR, por lo cual los padres se omite • El HPT sin fenómenos autoinmunes, las entidades autosómica dominante o recesiva, y la forma recesiva ligada al cromosoma X. Entidades extremadamente raras. • Si presenta múltiples anomalías además del HPT considerar: S.

Tratamiento agudo • En el HPT, hipocalcemia sintomática puede ser una emergencia médica que requiere la administración intravenosa de calcio • El valor de Cas corregido considerado como un umbral es de 7, 5 mg/dl • Los síntomas generalmente dictan la decisión de tratamiento agudo: tetania o convulsiones o alteración en el ECG consiste en una urgencia de atención rápida. • Gluconato de calcio IV. • Diez ml de gluconato de Ca al 10% diluido en 100 ml de D/A al 5% por vía IV durante 5 -10 minutos. (proporciona 90 mg de Ca elemental) • Seguido por una infusión continua de: 15 mg de Ca/ kg (10 ampollas (900 mg de calcio elemental) diluido en 1 L de D/A 5% a razón de 50 ml / h. en más de 8 horas, elevará el Cas 2 mg / dl • Si la situación lo amerita (Ej. tratamiento con digoxina), monitoreo con ECG • En caso de deficiencia de magnesio, se debe suministrar en paralelo Shoback D N Engl J Med. 2008; 359: 391– 403

Tratamiento Crónico • Los objetivos principales: • Cas total: en el rango normal-bajo • Ps en el rango normal-alta • Cau: <300 mg/d • Producto calcio-fosfato < de 55 mg 2 / d. L 2 • Las opciones de tratamiento actuales: • Calcio oral • VD (incluidos sus metabolitos y análogos) • Diuréticos tiazídicos • En situaciones especiales, quelantes del fósforo, dieta hiposódica , dieta baja en fosfato

Tratamiento Crónico • Calcio: Se recomienda los suplementos de calcio como carbonato de calcio y citrato de calcio, siendo este último más util en los pacientes con aclorhidria • La cantidad de calcio que se necesita es variable desde 1 g / d hasta un máximo de 9 g / d • VD: es fundamental • 1, 25 (OH) 2 VD (calcitriol), el metabolito activo de la VD, mantiene el Cas, al mejorar la absorción intestinal de calcio. Promueve la remodelación ósea a través de la vía de señalización de RANKL. Dosis: 0, 25 -2, 0 mg / d y puede aumentar el Cas en 3 días. En dosis media: 0, 25 -0, 75 mg / d, el calcitriol se administra en dosis divididas • VD 2 (ergocalciferol) o VD 3 (colecalciferol) se utiliza a menudo junto con el metabolito activo de la VD. La vida media más larga (2 -3 semanas) ayuda a proporcionar un control más parejo en relación a la vida media muy corta del calcitriol, (horas). Dosis: puede ser similar a las cantidades de los normales (800 -1500 UI diarias) o dosis muy altas (50. 000 semanal o incluso más) • El análogo alfacalcidol (1 -alfa-hidroxi-VD 3), que se convierte rápidamente a 1, 25 (OH) 2 VD 3 in vivo, puede ser útil • Diuréticos tiazídicos: mejoran la reabsorción de calcio renal tubular distal, reducen la excreción urinaria de calcio y por lo tanto a veces son de valor en el HPT

Tratamiento Porcentaje de calcio elemento según la sal Sal Calcio elemental (%) Carbonato de calcio 40 Gluconato de calcio 9 Lactato de calcio 13 Citrato de calcio 21 Glucobionato de calcio 6. 6 Fosfato tricálcico 39

Tratamiento Preparaciones de Vitamina D Tiempo para revertir el efecto tóxico Dosis Ergocalciferol (V D 2) 17 -60 días 50 000 UI/día Calcitriol (1 , 25 -(OH)2 D 3) 2 -10 días 0. 25 -1. 0 ug/día Alfacalcidol (1 -OH-D 3) 5 -10 días 0. 5 -2. 0 ug/día

Complicaciones Valor de Calcemia (%) 8. 6 77 2, IRC estadio 3 41% Tenian TFG < de 60 ml/min · 1. 73 m Imagenes renale, 54: 31% litiasis renal o nefrocalcinosis TC, 32: 52% Calcificaciones de los ganglios de la base 52% episodios de Hipo-Cas 12% episodios de Hiper-Cas 7% Convulsiones por Hipo-Cas 1 paciente cardiomiopatia dilatada por Hipo-Cas 2. 5 21 pacientes sufrieron un total de 44 Fx: 12 vertebra, 8 16 13 costilla, 5 tobillo, 5 de dedos, 5 MS, 4 metatarsiano, 2 nariz, y uno de cada muñeca, la cadera y la clavícula Cas (mg/d. L) Ps (mg/d. L) Cas. XPs: 35. 4 ± 9. 0 mg 2/dl 2 Target Bajo Alto Mitchell DM, JCEM. 2012, 97(12): 4507 -14

Autotransplante • Cuando ha ocurrido una resección inadvertida o inevitable de una glándula paratiroides o se ha producido daño de su irrigación durante una cirugía tanto en lesiones benignas y malignas tiroideas, ésta debe ser fragmentada y luego trasplantada en el músculo esternocleidomastoideo o un músculo del antebrazo. • El autotrasplante tiene una efectividad de casi el 100% gracias a que el tejido paratiroideo logra una vascularización muy rápida en el músculo, estando a la semana prendido y a las 2 ó 3 semanas con funcionalidad completa • También el tejido paratiroideo puede ser crioprecervado y posteriormente trasplantado pero la efectividad es menor (50%) Shaha AR. J Surg Oncol 1991; 46: 21 -4. Testini M Transplant Proc 2007; 39: 225 -30.

Autotransplante Sin autotransplant e Con autotransplant e 1 glándula Con autotransplant e 2 glándulas n 129 19 6 Hipo-Cas-T (%) 21 21 33 Hipo-Cas-P (%) 7, 8 0 33 Inmediato Criopreservado n 18 12 Tejido Funcional (%) 61 42 Discontinuar el tratamiento (%) 55 17 Karakas E Endocr Regul. 2008 ; 42(2 -3): 39 -44 Herrera M. Arch Surg. 1992; 127(7): 825 -830

Autotransplante Cheng YL. Arch Surg 2001; 136: 1381 -85.

Alotransplante de células paratiroideas • Procedimiento, técnicamente fácil • Inconveniente de la supervivencia del injerto a largo plazo • Para evitar el rechazo necesitan inmunosupresión, los efectos secundarios de esta medicación limitan su uso • Intentando salvar este obstáculo se han realizado diversos programas de investigación in vitro y con modelos animales encaminadas al estudio de las propiedades inmunológicas del tejido trasplantado, métodos de cultivo de tejido paratiroideo, técnicas de reducción de los antígenos de histocompatibilidad de la clase I y II e inmunomodulación de los trasplantes Sollinger H. W. , . Transplantation 1983; 36: 599 -603. Tolloczko T Transplantation Proceedings 1997; 29: 998 -1000.

Alotransplante y Xenotrasplante paratiroideo sin inmunosupresión • Se comenzó a pensar en la forma de proteger del huésped el tejido implantado, de forma que se ideó una membrana que lo “aislara”. • Las primeras experiencias se iniciaron en 1980 realizando una cápsula semipermeable con alginato (microencapsulación) • En modelos animales se objetivó la potencial carcinogénesis de este alginato, por lo que se trabajó en la manera de conseguir un alginato más puro, amitogénico, consiguiendo con éste muy buenos resultados en xenotrasplante de humano a ratas Timm S. , A. Microsurgery 2001; 21: 221 -222. Hasse C, World J Surg. 2000 Nov; 24(11): 1361 -6

PTH(1 -34), control de calcemia y calciuria n: 27 Edad: 18– 70 años Dosis media de PTH (sc): 37+2. 6 ug (0. 5 ug/kg dosis) cada 12 hs. Winer, K. K. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 4214 -4220

PTH(1 -34), Densidad Mineral Ósea Winer, K. K. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 4214 -4220

PTH(1 -34) niños Estudio randomizado cruzado Se comparó un régimen de 2 dosis vs una dosis n: 14 Edad: 4– 17 años Dosis de inicio: 0. 7 ug/kg/d Ajuste de dosis 15% cada 15 días. 2 dosis: 25 +15 ug/d vs 1 dosis : 58 +28 g/d; P 0. 001 Winer, K. K. et al. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3389 -3395

Tratamiento PTH (1 -34) Randomizado controlado Comparar en niños tratamiento PTH 1 -34 vs calcitriol n: 12 (5 -14 años) Duración 3 años Dosis: 0. 6 0. 5 ug/kg (27 ug/dosis) y calcitriol 0. 009 0. 004 ug/kg (0. 3 ug/dosis) Winer KKJ Clin Endocrinol Metab. 2010 95(6): 2680 -8

Tratamiento PTH (1 -34) *p<0, 05 Winer KKJ Clin Endocrinol Metab. 2010 95(6): 2680 -8

Tratamiento del Hipoparatiroidismo crónico con PTH 1 -84 n: 30 hipoparatiroidismo PTH(1 -84) 100 μg por día (sc), 24 meses Basal 24 meses p 3030 ± 2325 1661 ± 1267 * < 0. 05 0. 68 ± 0. 5 0. 40 ± 0. 5 < 0. 05 DMO columna (% de cambio) ↑ 2. 9 ± 4% < 0. 05 DMO CF (% de cambio) ↔ DMO R-33% (% de cambio) ↓ 2. 4 ± 4% Dosis de Calcio (mg/día) Dosis Calcitriol (ug/día < 0. 05 Rubin MR, Osteoporosis International 2010; 21 (11): 927 -1934

Objetivo: comparar PTH 1 -34, por la bomba de insulina, vs. 2 veces/d n: 8 HPT-Post-Qx (edad: 46 ± 5, 6 años= Bomba de PTH 1 -34 vs. 2 veces/d produce: • < fluctuación en el Cas • > del 50% del Cau (p = 0, 002) • del 65% en la dosis de PTH para mantener Normo-Cas [13 ± 4 vs. 37 ± 14 μg/d, P < 0. 001] • Mgs (p = 0. 02) • Mgu (< necesidad de suplementos de Mg) • Normalilizó marcadores óseos • La bomba de la PTH 1 -34 proporciona la mejor aproximación para la terapia de reemplazo del HPT Winer KK, JCEM. 2012 97: 391– 399

Cusano NE, PTH (1 -84): Prospectivo cuatro años Cusano NE, OBJETIVO: • Efecto de 4 años de PTH (1 -84) en el Cusano NE, tratamiento del HPT • DISEÑO: • 27 sujetos tratados con PTH (1 -84) por 4 años, RESULTADOS: • El tratamiento con PTH (1 -84) redujo los requerimientos de calcio en un 37% (P = 0, 006) y los requisitos de 1, 25 -VD en un 45% (P = 0, 008) • Siete sujetos (26%)suspendieron la 1, 25 -VD Cusano NE, • La concentración de calcio en suero se mantuvo estable, y el calcio urinario y la excreción de fósforo disminuyó Cusano NE. JCEM. 2013; 98(1): 137 -44

PTH (1 -84): Prospectivo cuatro años DMO: Columna lumbar ↑ un 5, 5 ± 9% a los 4 años (P <0, 0001) Cuello femoral y cadera total BMD se mantuvieron estables A los 4 años, el radio distal DMO no fue diferente de la línea de base Hiper-Cas: 11 episodios en ocho sujetos con la mayoría entro de los primeros 6 meses y resolvieron con ajuste de suplementos de calcio y VD Los MRO ↑ significativamente, 3 veces del basal a los 6 -12 meses (P <0, 05 para todos), luego y se estabilizaron a los 30 meses

Análisis histomorfométrico • En 64 sujetos con HPT tratados con PTH (1 -84) 100 ug cada dos días durante 2 años. • Los sujetos se sometieron a biopsias percutáneas de hueso de cresta ilíaca, al inicio del estudio y al 1 o 2 años , de haber recibido PTH (1 -84) • También se midieron en MRO en suero • Los cambios en los parámetros estructurales se observaron después de 2 años de PTH (1 -84) grosor trabecular ↑aumentos en el número de trabéculas ↑ de la porosidad cortical Los parámetros dinámicos, incluyendo la superficie de mineralización, se incrementaron significativamente a los 3 meses, alcanzando el máximo al 1 año y persistio a los 2 años • ↑ Los MRO en suero significativamente, alcanzando un máximo de 5 -9 meses de tratamiento y fueron mayores que los valores basales después de 2 años • • Rubin MR JBMR. 2011; 26: 2727– 2736

PTH (1 -84) frente a PTH (1 -34) • Está claro que ambas formas de PTH tienen efectos saludables sobre el control del HPT • La farmacocinética de la PTH (1 -84) esn sustancialmente más lenta que las de PTH (1 -34) • Esto nos ayuda a explicar por qué la dosificación con PTH (1 -34) requiere múltiples inyecciones por día, mientras que con la PTH (1 -84), una dosis única diaria y dosis cada dos días parece dar buenos resultados Cusano NE. Endocrine. 2012 ; 41(3): 410– 414

Medicación n (%) Dosis Supementos de Calcio (mg/d) 113 (94) 2048 ± 1507 (300– 9450) Dosis de VD (UI/semana) 7 (6) 135714 ± 149204 (50000– 400000) Calcitriol (μg/d)b 106 (88) 0. 50 ± 0. 44 (0, 125– 4. 00) Teriparatide (μg/d) 2 (2) 40 μg 5 días y 60 μg 2 días 20 μg día Tiazidas 24 (20)       Hdroclorotia zida 23 (19) (mg/d) Clortalidona (mg/d) 1 (1) 31 ± 15 (2. 5– 50) 25

HPT Embarazo • No es raro encontrar HPT como una condición pre-existente durante el embarazo • El diagnóstico de HPT por primera vez durante el embarazo puede plantear algunos problemas como los niveles de calcio son generalmente bajos durante el embarazo normal. Sin embargo, el calcio ionizado cuyos niveles permanecen normales durante el embarazo puede ayudar a confirmar el diagnóstico • El tratamiento durante el embarazo es mantener cerca de normal de calcio en la madre para prevenir el HPT fetal que tiene consecuencias graves, como la muerte fetal • En un paciente ya tratados, la exigencia de calcitriol y calcio pueden bajarir abajo durante la segunda mitad del embarazo y más aún durante la lactancia debido a los efectos de la PTHr. P • Por lo tanto, un control estricto de los niveles de calcio para titular la dosis es obligatoria para evitar consecuencias adversas fetales. Uso excesivo inadvertida de calcitriol puede dar lugar a hipercalcemia Mahadevan J Endocrinol Metab. 2012 ; 16(3): 358 -63

Pseudo-HPT Embarazo • Es muy raro encontrarlo en el embarazo. Por lo tanto, la conducta no está tan bien documentada • Los informes sobre los requerimientos de calcitriol y calcio son variables • En algunos casos, el requerimiento de calcitriol se reduce presumiblemente debido a aumento de PTHr. P por la placenta • El objetivo es evitar la hipocalcemia materna que puede causar hiperparatiroidismo fetal • Durante la lactancia, ya que la fuente placentaria de 1, 25 (OH) 2 D se pierde y PHP se asocia con la resistencia a la acción renal de la PTHr. P, la dosis de calcio y calcitriol generalmente se revierte a los niveles pre-embarazo Mahadevan J Endocrinol Metab. 2012 ; 16(3): 358 -63