Serotonina Dra Vanessa Sols Snchez Serotonina Molcula de

*Serotonina Dra. Vanessa Solís Sánchez

Serotonina *Molécula de señalización muy antigua Receptores *700 -750 millones de años *Evolución progresiva Planaria Drosophila melanogaster *Tipo A : Gran familia de Paramecium *Presente en eucariotas unicelulares receptores acoplados a proteínas G similares a la Rodopsina

* *Células enterocromafines *Sangre (mucosa GI) Provoca vasoconstricción Extracto en el proceso de coagulación Provoca contracción del músculo liso Purifica y cristaliza: Elucida Estructura ENTERAMINA SEROTONINA 1948 SER TONIN SERUM TONO VASCULAR

Síntesis La triptofano hidroxilasa utiliza la tetrahidrobioterina para hidroxilar C-5 del triptofano, dando como producto 5 hidroxitriptofano, posteriormente experimenta una descarboxilacion que cataliza la 5 -hidroxitriptofano descarboxilasa utilizando piridoxal fosfato, para forma la 5 -hidroxitriptamina, serotonina.

Serotonina - Metabolismo 5 -HT Degradación (MAO 5 -HIAA)

Serotonina - Acción N OH N LEC G A LIC 5 -HT 1 - 7 B

Almacenamiento • Vesículas pre sinápticas o gránulos secretorios de zonas del SNC. • Células enterocromafines de todo tubo digestivo. • Plaquetas. Metabolismo. • La vía metabólica principal de la 5 -HT va estar en función de la monoaminooxidasa (MAO) • Compuestos psicoticomiméticos endogenos.

Liberación * En SNC liberado por estímulos neuronales. * En TD liberación mecánica.

Serotonina - Acción SNC 5 -HT 1 SNC 5 -HT 2 • Sensación calma • Ansiedad • temperatura • Dolor y urticaria • Anti-bulimia • Disfunción sexual SNC 5 -HT 3 • Náusea • Quimiorreceptores • Falta apetito

* La serotonina es una hormona neuromoduladora que ejerce diferentes acciones que están mediadas por la diversidad de receptores para la 5 -HT en la membrana celular. * Según las ultimas clasificaciones son 7 familias de receptores para la serotonina. -Acopladas a proteína G 5 -HT 1, 5 -HT 2, 5 -HT 4 -5 -HT 7 -Canal iónico (similar colinérgico nicotínico) 5 -HT 3

AMPc

Receptores 5 -HT 1: tiene cinco subtipos acoplados de manera negativa con la adenilciclasa. 5 -HT 1 A tambien activa un canal de potasio e inhibe a un canal de calcio se encuentra en los núcleos del rafe del tallo encefálico, funciona cmo inhibidor, autorreceptor sobre los cuerpos de las neuronas serotoninérgicas. 5 -HT 1 D funciona cmo autoreceptor e inhibe la liberación de 5 -HT, en sustancia negra, ganglios basales, en vaso sanguíneos craneales importante vasoconstricción y puede regular la activación de células que contienen dopamina para la liberación en las terminales axonianas.

Receptores 5 -HT 2: Cuenta con tres subtipos enlazados con la fosfolipasa C, con diacilglicerol y trifosfato de inositol cmo segundos mensajeros. 5 -HT 2 A: En todo el SNC, en >% en corteza prefontal, claustro y plaquetas. 5 -HT 2 B: Fondo gástrico, la expresión de este receptor esta muy limitada en el SNC. 5 -HT 2 C: Gran distribución en el plexo coroideo, tejido epitelial que es el sitio primario de producción del LCR, se dice que interviene en el comportamiento alimentario y la susceptibilidad a mostrar convulsiones.

*Receptores 5 -HT 3: Único receptor que funciona en base a canales de iones. *Desencadena una despolarización rápidamente desensibilizante mediada por la compuerta de cationes. *Los encontramos sobre terminaciones parasimpáticos en el tubo digestivo e incluyen las vías nerviosas vagales y esplácnicas. *En SNC, núcleo del haz solitario y área postrema, median la reacción emética.

Receptores 5 -HT 4: Activan la adenilciclasa aumentando el Camp. Localizados en todo el cuerpo, Sobre las neuronas de los cuerpos cuadrigéminos anteriores y posteriores, así cmo en el hipocampo, en el TD se encuentran en plexo mienterico, músculo liso y células secretoras. Se cree que estimula la secreción en TD y facilita el reflejo peristáltico.

Efectos sistémicos y tisulares: • La serotonina es un precursor de la melatonina en la glándula pineal. • Los receptores en el aparato gastrointestinal y en el centro del vomito del bulbo, participan en el reflejo del vomito, los receptores 5 -HT 1 P y 5 -HT 4 funcionan a nivel del sistema nervioso enterico. • Similar a la histamina la serotonina es un potente estimulante de las terminaciones nerviosas sensoriales del dolor y el prurito, es causante de algunos del os síntomas en picaduras de insectos o agentes irritantes. • Activador de las terminaciones quimiosensitivas localizadas en el lecho vascular coronario. • La activación de 5 -HT 3 en las terminaciones vagales aferentes se relaciona con bradicardia e hipotensión notable.

Efectos en vías respiratorias: • Pequeño efecto directo en el músculo liso bronquial. • Facilita la liberación de acetilcolina desde las terminaciones nerviosas vagales a nivel bronquial. En pacientes con síndrome carcinoide**, los episodios de broncoconstricción se presentan en respuesta a los productos liberados por el tumor. • La serotonina también puede causar hiperventilación como respuesta del reflejo quimiorreceptor o estimulación de las fibras sensitivas bronquiales.

Efectos en sistema cardiovascular: • La serotonina causa directamente la contracción del músculo liso principalmente por 5 -HT 2, excepto en músculo esquelético y el corazón, donde al contrario dilata vasos sanguíneos. • También puede causar una bradicardia refleja por activación de 5 HT 3 • Respuesta de la presión arterial trifásica. • Vasos pulmonares y renales parecen ser especialmente sensibles a la acción vasoconstrictora de la serotonina. • Contrae las venas, y la venoconstricción con el aumento en el llenado capilar causa rubor**SC. • Leves efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos directos sobre el corazón. Trastornos endocardicos**SC. • Ocasiona agregación plaquetaria al activar los receptores de superficie 5 -HT 2

Efectos en aparato gastrointestinal: • Poderoso estimulante del músculo liso gastrointestinal, aumentado el tono y el peristaltismo por 5 -HT 2. • La acción de los 5 -HT 4 aumenta la liberación de acetilcolina y media un aumento en la motilidad. • Diarrea grave**SC.

Efectos en sistema nervioso central: • La serotonina cuenta con funciones cerebrales de: *Sueño *Función cognitiva *Percepción sensitiva *Actividad motora *Regulación de la temperatura. *Nocicepción. *Apetito. *Comportamiento sexual. *Secreción de hormonas.

* Agonistas selectivos • Triptanos • • • Cisaprida Buspirona 5 -HT 1 A (ansiolítico no BZ) Dexfenfluramina 5 -HT (supresor del apetito, tóxico) * Agonista parcial * Tegaserod *

*La cefalalgia migrañosa afecta al 20% de la población * M. común (con aura) * M. clásica (sin aura) * Aura clásica * Aura prolongada * Aura de inicio agudo * Migraña sin cefalalgia *

Fármaco Vía de administració n Cp max. (h) Biodis ponibili dad Vida media Metabolismo Excreción Naratriptán Oral 2 -3 70% 6 h* 30% Hepático CYP 450 Orina 70% sin cambio Rizatriptán -Oral -Dosificador 1 -1. 52. 5 45% 2 h Hepático MAO Orina Zolmatriptán Oral Nasal 1. 5 -2 40% 2 -3 h** Hepático MAO Orina Sumatriptán Oral Nasal Subcutáneo 1 -2 1417% 1 -2 h Hepático MAO Orina . 15 97% * Vida media mas larga Metabolito activo de misma vida media

*1) Activación de los receptores 5 -HT 1 B/1 D en la terminal nerviosa presináptica NC V inhibir la liberación de péptidos vasodilatadores *2) Acción vasoconstrictora directa de los agonistas 5 -HT previene la vasodilatación y el acortamiento de las terminales nerviosas *

• Vía oral: Parestesias Rubor Nausea Mareos Astenia Dolor (tórax, cuello, mandíbula) Fatiga Somnolencia • Vía nasal: Sabor amargo • Vía subcutánea: 83% de Px. dolor escozor/ardor leve transitorio *

*Contraindicaciones -Enfermedades cardiovasculares (arteriopatía, enfermedad Cerebrovascular o vascular periférica) -Px con hipertensión no controlada -Px. daño renal/hepático (naratiptán) *Interacciones IMAO terapéuticas excepto naratriptán ** se pueden requerir varias dosis ** no usar mas de 4 veces en un periodo menor de 30 días

* *Actúa sobre los receptores 5 -HT 4 *Tx de reflujo gastroesofágico y hipomotilidad *A: VO *M: hepática CYP 3 A 4 *Vida media: 6 h *E: orina, heces; 10% sin cambio *Efectos adversos: diarrea malestar estomacal dolor de estómago cefalea *Contraindicaciones: embarazadas Px con patología renal hepática, cardiopatía Px con uso de diuréticos

*Interacciones: * Antibióticos (eritromicina) * Antifúngicos (itraconazol, ketoconazol, miconazol) * Warfarina * Antiarrítmicos (quinidina, verapamilo, diltiazem, adenosina, haloperidol) * ADT * Antipsicóticos

* *Agonista parcial de 5 -HT 4 *Tx SII, estreñimiento crónico *A: VO IV *M: gástrica HCl *Vida media: 12 h *E: renal *Efectos adversos: , hepática CYP (ácido glucurónido 5 -metoxi-indol-3 -carboxílico) diarrea flatulencias *Contraindicaciones: -hipersensibilidad al fármaco - daño renal/hepático* -embarazo* dolor abdominal

* *5 -HT 1 c - Ketanserina *5 -HT 2 - Fenoxibenzamina - Ciproheptadina - Ketanserina - Ritanserina *5 -HT 3 - Ondansetron *Sibutramina - Inhibe la re captación de 5 -HT, noradrenalina y dopamina

Bloqueo de receptores de 5 HT₂ (aparte de su efecto simpaticolítico como bloqueador de manera irreversible los receptores α 1 adrenérgicos) Absorción: Oral, incompleta. IV Distribución: Todo el organismo. Pasa barreras. Metabolismo: Hepático. Vida ½. 24 hrs. Eliminación: Renal *

*Efectos farmacológicos - VD periférica - ↓: PA, tono uterino - ↑Motilidad intestinal , peristaltismo *Efectos adversos - Hipotensión postural - Taquicardia - Fatiga, sedación y nauseas.

*Indicaciones - Feocromocitoma - HTA - Relajacion Uterina - Claudicacion intermitente *Contraindicaciones - Situaciones en que la hipotension es peligrosa.

Antagoniza receptores 5 -HT 2 de serotonina (también H₁) Absorción: VO 30 a 40%. Distribución: Todo el organismo. Metabolismo: hepático. Eliminación: Renal. Indicaciones - Rinitis alérgica y vasomotora - Sd. Carcinoide *

*Efectos farmacologicos - Anticolinergicos - Antihistaminicos - Antiserotoninergicos *Efectos adversos - Sequedad de mucosas - ↑ Temperatura - Somnolencia - ↑ peso

* Contraindicaciones - Hipersensibilidad a antihistamínicos - Hipertrofia prostática - Retención urinaria - Glaucoma * Interdependencias - Inhibidores de la MAO

*Bloqueo de los receptores 5 HT 1 c y 5 HT 2 *También bloquea H₁ y α₂ *Absorción: VO *Metabolismo: Hepático. V½: 12 -24 hrs *IE : 2 meses después efecto sostenido *Eliminacion: Renal *

*Indicaciones - Tx de HTA de inicio tardío - Claudicación intermitente - Enf. De Raynaud *Efectos farmacológicos - Inhibe agregación plaquetaria - VD *Efectos adversos - Nausea y vómito - Edema de miembros inferiores

*De venta disponible en Europa *Actualmente en EUA no ha sido aprobado

• Antagonista selectivo del receptor 5 -HT 2 a • Indicaciones; Se utiliza en trastornos neurológicos y combinado con antisicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia. Eficaz en el tratamiento de una variedad de síndromes relacionados a la ansiedad y la depresión. . * Se ha informado que altera el tiempo de sangrado y reduce la formación de tromboxanos. *Ritanserina (ritanserin)

* *Antagonista del receptor 5 -HT 3 *Administración; Oral , IV. *Metabolismo; hepático CYP 1 A 2, CYP 2 D 6 *Eliminacion: Renal y hepatica *Indicaciones; prevención y tratamiento de la náusea y vómito inducidos por quimioterapia y en el postoperatorio, prurito vinculado con colestasis.

*Efectos adversos; Estreñimiento, diarrea, cefalea, aturdimiento. *Contraindicaciones; Embarazo *Interdependencias; difenilhidantoína, fenobarbital y rifampicina

* *Antipsicóticos atípicos Antiserotonérgicos inespecíficos (perfil mixto: antagonistas 5 -HT 2 Y dopaminérgicos) ØClozapina Tx esquizofrenia ØRisperidona ØQuetiapina ØOlanzapina ØZiprasidona *Antiserotonérgicos ØCiproheptadina inespecíficos ØMetisergida ØPizotifeno

Depresión Tricíclicos (ADT) Antidepresivos Inhibidores de la Monoaminooxidada IMAO Inhibidores de la Recaptación de la Serotonina IRS -Amitriptilina. -Amoxapina. -Doxepina. -Imipramina -notriptilina -Isocarboxacida. -Fenelzina -tranylcypromina -Fluoxetina. -Sertralina. -Paroxetina. -Fluvoxamina -Citalopram

ISRS Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina ü Mecanismo de acción no selectivo para un subtipo ü Efectos diversos ü Clínica: Ansiedad, Obsesivo-Compulsivo, Depresión, Bulimia ü Adversos: náusea, sedación, cefalea? , insomnio

Reacciones Adversas Inhibidores de la Recaptación de la Serotonina IRS -Sequedad de boca. -Náuseas. -Diarrea. -Sudoración. -Cefaleas -insomnio