EPIGENETICA Y DIABETES Dra Mara Fernanda Duarte de

EPIGENETICA Y DIABETES Dra. María Fernanda Duarte de Blanco Medico Endocrinólogo Especialista en Manejo Medico Quirúrgico de la Obesidad

EPIGENETICA Cambios heredables en la estructura y organización del ADN que no involucran cambios en la secuencia , que modulan la expresión génica así como cambios heredables en el fenotipo Morgan DK, Whitelaw E. The case for transgenerational epigenetic inheritance in humans, 2008.

“todas las cosas extrañas y asombrosas que no pueden ser explicadas por la genética” Denise Barlow (Ph. D Bioquímica y Fisiología) “el disco duro es como el ADN y los programas de software el epigenoma” Jorn Walter (Genetista) Aristóteles: «epigénesis» desarrollo de la forma orgánica del individuo a partir de materia amorfa “el ADN es la cinta que almacena la información y el epigenoma es su reproductor” Bryan Turner (Genetista)

Factores Ambientales

Modificaciones epigenéticas: -Metilación del ADN -Modificaciones a las histonas -micro. RNAs >99, 9% 0, 1% Variabilidad (SNPs; inserciones, deleciones, etc. ) Variaciones en la secuencia genética: -Individuos con alelos alternos (ej. T Vs G) Efectos directos: -Interacciones -Mediadores Enfermedades asociadas a la obesidad y la adiposidad Influencia de la variabilidad genética y epigenética en la expresión de genes Factores Ambientales: -Dieta -Actividad física -Envejecimiento -Fumar/toxinas

Metilación del ADN • Evita la unión de los factores activadores de la transcripción. • Está mediada por DNA metiltransferasas (DNMT) cuya actividad depende del aporte de determinados micronutrientes a través de la dieta.

Modificación de las Histona • Las histonas son proteínas básicas que facilitan el empaquetamiento del ADN dentro del núcleo y la regulación de la expresión génica en las células. • Intervienen en la estabilidad genómica, la respuesta al daño del ADN y la integridad del punto de control del ciclo celular. • Las modificaciones en la metilación de las histonas varían según el tipo celular y se asocian con el desarrollo fetal. Kwak S, Park K. Recent progress in genetic and epigenetic research on type 2 diabetes. Experimental and Molelcular Medicine, 2016

Metilación: compactan ADN. Acetilación: apertura de la cromatina. Todos estos procesos químicos en equilibrio determinan ese cierre o apertura de la cromatina para que el ADN sea silenciado o se pueda leer. Kwak S, Park K. Recent progress in genetic and epigenetic research on type 2 diabetes. Experimental and Molelcular Medicine, 2016

Micro ARN • No codificante • Intrones y exones de los genes codificadores de proteínas (70%) o en las regiones intergénicas (30%). • Ciertos factores dietéticos son capaces de modificar su perfil de expresión, relacionados con la nutrición materna y que afectarían al metabolismo de los lípidos, la resistencia a la insulina y la inflamación. Kwak S, Park K. Recent progress in genetic and epigenetic research on type 2 diabetes. Experimental and Molelcular Medicine, 2016

Interceptan la copia de ADN que sale del núcleo (ARN mensajero) y no le dejan llegar a su destino (como si no se hubiese llegado a leer el ADN) Los ARNmi reconocen el ARN mensajero cuando sale del citoplasma y se unen a él. Así pueden provocar su degradación o almacenamiento en vesículas, causando una inactivación o silenciamiento porque no llegará a formar una proteína. Kwak S, Park K. Recent progress in genetic and epigenetic research on type 2 diabetes. Experimental and Molelcular Medicine, 2016

Mecanismos Epigenéticos implicados en la Diabetes Nivel de expresión de MBD 2 (Proteína 2 con unión a metil CPG) • Es capaz de unirse específicamente al ADN metilado, pudiendo actuar como mediador de la metilación. • La fracción de DNA metilado aparece aumentada en los genes PRDX 2 y SCARA 3, relacionados con el estrés oxidativo, en pacientes con DMT 2 Kwak S, Park K. Recent progress in genetic and epigenetic research on type 2 diabetes. Experimental and Molelcular Medicine, 2016

TNF-α (Factor de Necrosis Tumoral alfa) • Citocina proinflamatoria sujeta a regulación epigenética a través del folato y la homocisteína. • En pacientes diabéticos, existe un aumento de la metilación del promotor del gen TNF-α. Kwak S, Park K. Recent progress in genetic and epigenetic research on type 2 diabetes. Experimental and Molelcular Medicine, 2016

Micro. RNA DLK 1 -MEG 3 • Cromosoma 14 q 32 con expresión en las células β del páncreas. • La sobreexpresión de este grupo en los islotes pancreáticos causa un aumento de la apoptosis de células β, relacionada con la patogenia de la enfermedad. Kwak S, Park K. Recent progress in genetic and epigenetic research on type 2 diabetes. Experimental and Molelcular Medicine, 2016

Efectos de la metilación del DNA �Hijos de madres con Diabetes gestacional tienen mayor riesgo de presentar abortos, prematuridad, macrosomía al nacimiento. (Schwartz, 1990) �Hijos de madres diabéticas tienen mayor predisposición a obesidad en la vida adulta �Barker 1993 demostró la asociación entre crecimiento fetal (marcador de nutrición fetal) y la aparición de complicaciones tardías metabólicas. Deans C, Maggert K. What Do You Mean, “Epigenetic”? . Genetics. 2015

Efectos Epigenéticos de la alimentación materna en roedores • Los individuos con un gen agutí activo tienen el pelaje amarillo y son propensos a la obesidad. Sin embargo, la metilación del ADN puede apagar este gen. • Si una ratona agutí embarazada recibe a diario suplementos dietéticos (como el ácido fólico o la colina) los genes agutí de los cachorros se metilan y consecuentemente se inactivan. • Estos cachorros llevan el gen agutí pero pierden el fenotipo agutí: son de pelaje marrón y no presentan una tendencia mayor a la obesidad Obesity, epigenetics, and gene regulation, Adams, 2008.

Estudios del Efecto de la Hambruna Holandesa • la ocupación alemana sumió a los Países Bajos en un periodo de hambre 1944 -1945 (ingesta nutricional de la población bajó a 700 calorías diarias) • Los niños nacidos entonces son ahora adultos de más de sesenta años. • Expuestos a restricciones calóricas cuando se encontraban en el útero de sus madres. • Son más propensos a sufrir enfermedades crónicas como la diabetes, trastornos cardiovasculares y obesidad que sus hermanos. . Effects of prenatal exposure to the Dutch famine on adult disease in later life: an overview, Roseboom TJ et al 2011

Estudios del Efecto de la Hambruna Holandesa • Los primeros meses de embarazo parecen haber tenido el mayor efecto en el riesgo de enfermedad. • Las personas expuestas al hambre cuando se encontraban en el útero tienen un nivel más bajo de metilación en el gen del factor de crecimiento insulínico tipo II que sus hermanos no expuestos

Efectos Epigenéticos de la Malnutrición Materna en humanos • Situaciones de mal nutrición y sobre nutrición metilación de hormonas y señales químicas con modificaciones epigenéticas. • Se han asociado niveles bajos de leptina con aumento de la impresión de igf 2 (insulinorresistencia y macrosomía). Lee H. Impact of Maternal Diet on the Epigenome during In Utero Life and the developmental Programming of Diseases in Childhood and Adulthood, 2015

• Sobre alimentación materna y neonatal genera cambios en las concentraciones de POMC y de insulina cerebral • Dietas restringidas en proteínas y ricas en HC y grasas saturadas en el embarazo genera metilación del DNA con aumento de la expresión de glucocorticoides y PPARα (PROGRAMACIÓN DE HTA) Lee H. Impact of Maternal Diet on the Epigenome during In Utero Life and the developmental Programming of Diseases in Childhood and Adulthood, 2015

• Dietas ricas en AGS presentan alteraciones cromosómicas fetales con teratogenia • Dietas pobres en proteínas generan aumento de receptores de angiotensina adrenal Lee H. Impact of Maternal Diet on the Epigenome during In Utero Life and the developmental Programming of Diseases in Childhood and Adulthood, 2015

Epidemiologia de los cambios epigenéticos • En países industrializados >20% de las mujeres son obesas y >10% desarrollan diabetes gestacional. • La sobre nutrición fetal con glucosa, ácidos grasos libres y proteínas asociados a un cuadro de Hiperinsulinismo ESTAN ALTAMENTE RELACIONADOS CON OBESIDAD Y DIABETES MELLITUS TIPO 2 http: //apps. who. int/gho/data

Resumen de las intervenciones • Programación del embarazo. • Protección y promoción de LACTANCIA MATERNA exclusiva hasta los 6 meses, complementada hasta los 24 meses. • Intervención nutricional de la madre obesa y subnutrida. (todas las madres!!!!) • Compensación de micronutrientes. • Tratamiento oportuno y agresivo de la diabetes gestacional y pregestacional. • Tratamiento de las alteraciones lipídicas

Alimentos Nutrigenómicos • Brócoli y otros vegetales de la familia de las crucíferas (isotiocianatos)aumentan la acetilación de las histonas. • Soja ( isoflavona genisteína) disminuye la metilación del ADN en ciertos genes. • Té verde (polifenol) epigalocatequina-3 -galato inhibición de la metilación del ADN. • Curcumina, un componente de la cúrcuma inhibe la metilación del ADN , modula la acetilación de las histonas. Cancer chemoprevention and nutri-epigenetics: state of the art and future challenges. Gerhauser C, 2013

Conclusión: Las variantes genéticas explican solo una parte de las causas de diabetes tipo 2 En cambio, las modulaciones del epigenoma fetal en mujeres gestantes con diabetes y/u obesidad, proveen una explicación para la transmisión intergeneracional no genética del fenotipo.

Cuando sepamos más de Epigenética va a cambiar nuestra concepción de lo que es salud y enfermedad, va a cambiar la forma en la que se practica la medicina y va a cambiar la forma en la que practicamos la salud pública. Porque vamos a ser mucho más precisos en la forma en la que administramos los tratamientos, en la forma que desarrollamos políticas públicas de salud, podremos monitorearnos nosotros mismos. Dr. Rafael Guerrero. Preston, Experto en Epigenética, Ph. D en Salud Pública, División de Investigación del Cáncer, Escuela de Medicina Jonh Hopkins.

GRACIAS POR SU ATENCION