Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi Prof Dr Hakan KARADA

Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi Prof. Dr. Ç. Hakan KARADAĞ

Sinir Sistemi Periferik Eferent Otonom Aferent Somatik Parasempatik Sempatik NANK Santral

hemikolinyum vesamikol botulinum toksini

Noradrenalin Sentezi tirozin hidroksilaz DOPA adrenalin (epinefrin) DOPA dekarboksilaz feniletanolamin-N-metil transferaz (FNMT) dopamin ß hidroksilaz dopamin noradrenalin (norepinefrin)

reserpin kokain trisiklik antidepresanlar guanetidin bretilyum glukokortikoidler östrojenler

Noradrenalin ve Adrenalinin Metabolizması

Presinaptik reseptörler m Otoreseptör m Heteroreseptör

Kolinerjik Reseptörler Res. Agonist Antagonist Lokalizasyon Etki Aracı sistem Feniltrimetilamonyum -Bungaratoksin Nöromusküler kavşak Depolarizasyon Kanal (Na+) Nöron tipi Dimetilfenil (NN) piperazinyum Heksametonyum Mekamilamin K-bungarotoksin Otonom gangliyonlar EPSP (hızlı) Kanal (Na+) Adrenal medulla Katekolamin salg. SSS Depolarizasyon Pirenzepin Telenzepin Otonom gangl. EPSP (yavaş) SSS Bellek AF-DX 116 Kalp Yavaşlama Presinaptik uç IPSP AS inh. K+ kanal akt. Düz kas Kasılma PLC Salgı bezi Salgılama M 4 SSS ? M 5 SSS ? Nikotinik Kas tipi (NM) Tubokürarin Muskarinik M 1 M 2 M 3 Oksotremorin Mc. N-A-343 Heksahidrosiladifenidol PLC

Adrenerjik Reseptörler AGONİST Selektif 1 Fenilefrin, ANTAGONİST Selektif olmayan A NA >> I Metoksamin, Sirazolin 2 Klonidin, Selektif olmayan Prazosin, Terazosin, Fenoksibenzamin, Doksazosin, Urapidil, Fentolamin, Indoramin, Alfuszosin, Tolazolin Tamsulosin Yohimbin, Efaroksan, Idazoksan, Rovolsin, RX 821002, Atipemazol Alfametilnoradrenalin, Guanabenz, Guanfasin, Oksimetazolin, Ksilazin 1 Dobutamin, Ksamoterol I > A =NA Atenolol, Praktolol, Betaksolol, Bisoprolol, Metoprolol, Esmolol, Asebutolol 2 Terbutalin, Prokaterol, Salbutamol, Salmeterol, Formeterol, Pirbuterol, Bitolterol, Ritodrin, Metaproterenol, Albuterol I > A >> NA Butoksamin, Alfametil-propranolol 3 BRL 37344 I = NA > A ? Propranolol, Alprenolol, Pindolol, Nadolol, Timolol Sotalol, Penbutolol Karteolol, Levobunolol

Adrenerjik Reseptörlerin İkinci Ulakları 1 ( 1 A, 1 B , 1 D) İkinci Ulak(lar) Fosfolipaz C aktivasyonu IP 3 ve DAG oluşumu, intraselüler Ca 2+ 2 Adenilil siklaz inhibisyonu, K+ kanallarının aktivasyonu 1 Adenilil siklaz ve Ca 2+ kanallarının aktivasyonu 2 3 4 Adenilil siklaz aktivasyonu ( 2 A, 2 B , 2 C)

Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi Sempatik ve Parasempatik Aktivasyonla Oluşan Etkiler

Sempatik ve Parasempatik Sistemin Uyarılmasıyla Oluşan Etkiler Organ Sempatik Sistem R Göz İris radiyal kası İris sfinkter kası Siliyer kas Aköz hümör oluşumu Aköz hümör drenajı Yanıt 1 Midriyazis (++) 2 1; 2 2; 1 Gevşeme (uzağı görme) (+) Artma (++); azalma (+) Kalp SA düğüm AV düğüm 1 1 Ventriküller 1 Kalp hızında (++) İleti hızında (++) Otomatisite (++) Kontraktilite (+++) İleti hızı Otomatisite Parasempatik Sistem R Yanıt M 3 Miyozis (+++) M 3 Kasılma (yakını görme) (+++) M 2 Kalp hızında (vagal etki) (+++) M 2 İleti hızında (AV blok) (+++) -

Organ Sempatik Sistem R. Arteriyol Koroner Deri, Mukoza İskelet kası Tükürük bezleri Beyin Karın viserleri Akciğer Böbrek Ven 1, 2; 2 1, 2 1 1 1, 2; 2 Yanıt Parasempatik Sistem R. Yanıt Konstriksiyon (+); Dilatasyon (++) Konstriksiyon (++); dilatasyon (++) Konstriksiyon (+++) Konstriksiyon (hafif) Konstriksiyon (+++) Konstriksiyon (++); Dilatasyon (+) - Konstriksiyon (++); dilatasyon (+) - Muskarinik agonistlerin bazı damar yataklarında yaptığı vazodilatasyona endotel kaynaklı gevşetici faktör (EDRF, NO) aracılık eder.

Organ Sempatik Sistem R Akciğer (bronşlar) Bronşiyal kaslar Mukoza mukus bezlerinin salgısı Mukoza bezlerinin seröz salgısı Mukosiliyer transport Böbrek Renin salgılanması Gastrointestinal sistem Motilite Sfinkterler Özofagus alt sfinkteri Genitoüriner sistem Detrusor kası Trigon-sfinkter Yanıt Parasempatik Sistem R Yanıt M 3 M 3 Kasılma (++) Salgıda (+++) - 2 2 1 Gevşeme (+) Salgıda Hızlanma 1; 1, 2 Azalma (+); artma (++) - 1, 2, 1 , 2 1 ; Azalma (+) M 3 Kasılma (++); M 3 gevşeme (+) Artma (+++) Gevşeme (+) Kasılma (++) 2 1 Gevşeme (+) Kasılma (+++) Gevşeme (++) M 3

Organ Sempatik Sistem R Yanıt Parasempatik Sistem R Yanıt Ter bezleri Ekrin Apokrin M 3 1 Salgılama (+++) Salgılama (+) - Piloerektör kaslar 1 Kasılma (++) - Penis 1 Emisyon Ereksiyon (+++) 1; 2 Kasılma (++); gevşeme (+) Gebe: Kasılma; gevşeme Gebe olmayanlar: Gevşeme Adipositler (lipoliz) 1 ; 2 2 1 - 3; 2 Artma (++); azalma (+) - Karaciğer 2, 1 Glikojenoliz, glukoneojenez ve glikojen sentezinin inh. - İskelet kası 2 Glikojenoliz Pankreas İnsülin salgılanması 2; 2 Artma (+); Azalma (+++) - Trombosit 2 Agregasyon - Dalak kapsülü Uterus Miyometriyum (VIPerjik ve nitrerjik) -

İdrar retansiyonu Midriyazis Taşikardi Ø Vazokonstriksiyon (vazodilatasyon) + İnotrop Etki Glikojenoliz, glukoneojenez Bradikardi Miyozis Ürinasyon Diyare Salivasyon Eksitasyon Lakrimasyon Bronkokonstriksiyon PARASEMPATOMİMETİK DUMBBLES SEMPATOMİMETİK Bronkodilatasyon Konstipasyon

Ko-transmiter A B Nörotransmiter Nöromediyatör Nöromodülatör

NANK ve Kotransmiterler Transmiter Lokalizasyon Fonksiyon Peptid yapıda olmayanlar ATP Postgangiyonik sempatik nöronlar (örneğin kan damarları, vas deferens) Hızlı depolarizasyon/düz kasılması GABA, 5 -HT Enterik nöronlar Peristaltik refleks Dopamin Bazı sempatik nöronlar (örneğin böbrek) Vazodilatasyon NO Pelvik sinirler Ereksiyon Gastrik sinirler Gastrik boşalma Postgangliyonik sempatik nöronlar (örneğin kan damarları) NA’in kasıcı etkisini artırır NA salıverilmesini azaltır Peptidler Nöropeptid Y (NPY) Vazoaktif intestinal Tükrük bezlerinin parasempatik sinirleri peptid (VIP) Vazodilatasyon ACh’in kotransmiteri Hava yolu düz kaslarının NANK innervasyonu Bronkodilatasyon Gn. RH Sempatik gangliyonlar Yavaş depolarizasyon ACh’in kotransmiteri P maddesi Sempatik gangliyonlar Enterik nöronlar Yavaş depolarizasyon ACh’in kotransmiteri CGRP Miyelinsiz duyusal nöronlar Vazodilatasyon, Vasküler sızıntı Nörojenik inflamasyon

Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi Parasempatik Sistem

Parasempatomimetikler (Kolinomimetikler) Kolinomimetikler Doğrudan etkili Dolaylı etkili Kolin esterleri Geri dönüşümlü (reversible) Alkaloidler ve sentetik türevleri Geri dönüşümsüz (irreversible)

Kolin Esterleri Kolinesteraza Duyarlık Muskarinik Etki KVS GIS Mesane Göz (lokal) Nikotinik Etki Asetilkolin +++ ++ Metakolin + ++ ++ + + Karbakol - + +++ ++ +++ Betanekol - ± +++ ++ -

Alkaloidler ve Sentetik Türevleri Muskarinik Karma Muskarin K, A Arekolin A Pilokarpin A Oksotremorin S Aseklidin S Nikotinik Nikotin A Lobelin A Dimetilfenilpiperazinyum K, S K: Kuvaterner, S: Sentetik, A: Alkaloid

Kolinesteraz İnhibitörleri Geri Dönüşümlü Edrofonyum K Neostigmin K Fizostigmin (Eserin) A Piridostigmin K Ambenonyum K Distigmin K Takrin Donepezil Rivastigmin Galantamin Geri Dönüşümsüz Paration Malation İsoflorofat Ekotiofat Soman Tabun Sarin

Asetilkolinesteraz

Parasempatomimetiklerin Etkileri m Bradikardi (ufak dozlarda taşikardi), A-V iletimi yavaşlatırlar m Damarlarda gevşeme (endotelden NO salarak). Kan basıncında düşme (direkt etkililer için) (ACh. Eİ ilaçlar, intoksikasyon durumlarının terminal dönemi hariç kan basıncını düşürmezler. Sempatik gangliyonların ve adrenal medullanın uyarılması nedeniyle kan basıncını yükseltirler) m Miyozis, akomodasyon spazmı (uzak görme bozulur) m Ter bezlerinin salgısında artma, lakrimasyon m Hipersalivasyon m Bronkospazm m Gastrointestinal motilitede artma, sfinkterlerde gevşeme m Miksiyon m ACh. Eİ ilaçlar çizgili kaslarda aşırımı kolaylaştırarak çizgili kasları uyarırlar. m SSS etkileri: (Organofosfatlar ve fizostigmin için) İntoksikasyon durumlarında santral stimülasyon, ardından depresyon, konvülsiyonlar, solunum depresyonu, koma

Parasempatomimetiklerin Endikasyonları m Postoperatif paralitik ileus ve mesane atonisi Neostigmin Betanekol m Nörojenik (paralitik) mesane bozuklukları Betanekol m Glokom (Dar açılı) Pilokarpin Fizostigmin m Myastenia gravis Edrofonyum (test için) Neostigmin Piridostigmin Ambenonyum Distigmin m Alzheimer hastalığı Takrin (tetrahidroaminoakridin) (hepatotoksik) Donepezil Rivastigmin Galantamin m Kompetitif tipteki nöromusküler bloke edicilerin etkisini sonlandırmak için Neostigmin m Atropin, trisiklik antidepresanlar, fenotiazinler ve benzeri santral antikolinerjik etkisi olan ilaçlarla zehirlenmelerde Fizostigmin m Refluks özofajit Betanekol

Parasempatolitikler (Antikolinerjikler) m Atropin (Hyosiyamin) = tropin + tropik asid m Skopolamin (Hyosin) = skopin + tropik asid Atropa belladonna Datura stramonium Hyoscyamus niger skopolamin atropin

Atropa belladonna

Datura stramonium

Hyoscyamus niger

Parasempatolitiklerin Etkileri m Taşikardi (ufak dozlarda bradikardi), A-V iletimi hızlandırır m Midriyazis, siklopleji (yakın görme bozulur) m Ter bezlerinin salgısında azalma, çocuklarda buna bağlı hipertermi (atropin ateşi), ciltte kuruluk (anhidroz) m Ağız kuruluğu m Konstipasyon, antispazmodik etki m İdrar retansiyonu m Flushing m SSS etkileri: – – – Atropinle hafif, skopolaminle belirgin sedatif etki Yüksek dozda atropin: halüsinasyon, deliryum, hipereksitasyon Çok yüksek dozda atropin ve skopolamin: KONVÜLSİYON ardından solunum merkezi depresyonu sonucu ÖLÜM

Atropin düşük dozda bradikardi, normal dozlarda taşikardi yapar Atropin ACh (–) M 1 ACh M 2 SA düğüm hücresi

Parasempatolitiklerin Endikasyonları m Peptik ülser Pirenzepin, Telenzepin m GİS spazm ve hipermotilite durumları m Siklopleji ve midriyazis oluşturmak için Tropikamid Siklopentolat Homatropin Ökatropin m Bronkodilatör olarak İpratropium bromür m A-V blok Atropin m Preanestezik medikasyon Atropin m Parasempatomimetik aşırı etkinlik oluşturan mantar zehirlenmeleri Atropin m Organofosfatlı insektisidlerle zehirlenmeler Atropin m Parkinson hastalığı Biperiden, Triheksifenidil Benztropin Bornaprin, Klorfenoksamin, Etopropazin m Hareket hastalığı (taşıt tutmasına karşı) Skopolamin

Mantar Zehirlenmeleri Çabuk Başlayan Zehirlenmeler m Parasempatomimetik aşırı etkinlik oluşturanlar Inocybe ve Clitocybe türleri MUSKARİN’e bağlı m Uyku oluşturmaksızın öfori, deliryum ve halüsinasyon oluşturanlar Psilocybe türleri PSİLOSİN ve PSİLOSİBİN’e bağlı m Deliryum, eksitasyon veya halüsinasyonlarla birlikte uyku (veya koma) oluşturanlar Amanita muscaria İBOTENİK ASİD’e (glutamat benzeri etki) ve MUSİMOL’e (GABA agonisti) bağlı m Disülfiram benzeri reaksiyon oluşturanlar Coprinus atramentarius KOPRİN’e bağlı (aldehidrojenaz inhibisyonu) m Yalın gastroenterit şeklinde iritasyon yapanlar

Amanita muscaria

Inocybe gheophylla

Mantar Zehirlenmeleri Geç Başlayan Zehirlenmeler m Amanita phalloides, A. verna, FALLOİDİN (akut gastroenterit tablosu) A. virosa ve diğer Galeriana grubu a-AMANİTİN (karaciğer, böbrek, beyin harabiyeti) mantarlar (RNA polimeraz II inhibisyonu) Zehirlenme 3 dönem gösterir: Amanita phalloides Başlangıç dönemi: Mantarın yenilmesinden 8 -12 Amanita verna saat sonra gastroenterit tablosu şeklinde başlar. Amanita virosa Asemptomatik dönem: Yenildikten 24 -48 saat Galeriana autumnalis sonra gastroenterit tablosu hafifleyerek kaybolur. Galeriana marginata Bu dönem 2 -6 gün sürer. m Cortinarius grubu mantarlar Nefrotoksik etki m Gyromitra türleri Hepatotoksik etki Üçüncü dönem: Karaciğer nekrozu nedeniyle sarılık, ensefalopati, koagülopati, hipoglisemi Olguların yaklaşık 1/3’ü ilk hafta içinde ölür. Antidot yok. (Yüksek doz penisilin G, silibinin, tioktik asid kullanılabilir)

Amanita phalloides

Galeriana autumnalis

Organofosfatlı İnsektisid Zehirlenmeleri paraokson m m Tedavi: m Parasempatik etkinliğin antagonize edilmesi Atropin m Spesifik antidot Enzim Reaktivatörleri ENZİM REAKTİVATÖRLERİ PAM (pralidoksim) Obidoksim DAM (diasetilmonoksim) İlk 36 saat içinde kullanılırlar. Ne kadar geç verilirse etkinlikleri o derece azalır. Eskime (aging) Zehir uzaklaştırılır, cilt sodyum bikarbonat (yoksa sabun) ile yıkanır. Zehir içilmişse mide yıkanır. Genel zehirlenme prensipleri uygulanır. Solunum yolları açık tutulur, gerekirse mekanik ventilasyon yapılır. İV atropin (atropin zehirlenme belirtileri görülene kadar) ve varsa enzim reaktivatörleri. m Konvülsiyonlar oluşursa İV diazepam

Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi Sempatik Sistem

Adrenerjik Reseptörlerin İkinci Ulakları 1 ( 1 A, 1 B , 1 D) İkinci Ulak(lar) Fosfolipaz C aktivasyonu IP 3 ve DAG oluşumu, intraselüler Ca 2+ 2 Adenilil siklaz inhibisyonu, K+ kanallarının aktivasyonu 1 Adenilil siklaz ve Ca 2+ kanallarının aktivasyonu 2 3 4 Adenilil siklaz aktivasyonu ( 2 A, 2 B , 2 C)

Adrenerjik Reseptörler AGONİST Selektif 1 Fenilefrin, ANTAGONİST Selektif olmayan A NA >> I Metoksamin, Sirazolin 2 Klonidin, Selektif olmayan Prazosin, Terazosin, Fenoksibenzamin, Doksazosin, Urapidil, Fentolamin, Indoramin, Alfuszosin, Tolazolin Tamsulosin, Terazosin Yohimbin, Efaroksan, Idazoksan, Rovolsin, RX 821002, Atipemazol Alfametilnoradrenalin, Guanabenz, Guanfasin, Oksimetazolin, Ksilazin 1 Dobutamin, Ksamoterol I > A =NA Atenolol, Praktolol, Betaksolol, Bisoprolol, Metoprolol, Esmolol, Asebutolol 2 Terbutalin, Prokaterol, Salbutamol, Salmeterol, Formeterol, Pirbuterol, Bitolterol, Ritodrin, Metaproterenol, Albuterol I > A >> NA Butoksamin, Alfametil-propranolol 3 BRL 37344 I = NA > A ? Propranolol, Alprenolol, Pindolol, Nadolol, Timolol Sotalol, Penbutolol Karteolol, Levobunolol

İlaçlar Klinik kullanılış DOĞRUDAN ETKİLİ a. Endojen katekolaminler Adrenalin (Epinefrin) Anafilaktik şok, geniş açılı glokom tedavisi Noradrenalin (Norepinefrin) Antihipotansif Dopamin Kardiyojenik şok tedavisi b. Selektif olmayan sempatomimetikler Etilefrin Antihipotansif Norfenefrin Antihipotansif Oksedrin Antihipotansif Korbadrin Lokal anesteziklerle kombinasyon (lokal vazokonstriksiyon) Oktopamin Antihipotansif Heptaminol Antihipotansif Dipivefrin Glokom tedavisi

İlaçlar Klinik kullanılış c. Selektif 1 sempatomimetikler Metoksamin Antihipotansif Fenilefrin Nazal dekonjestan (lokal), midriyatik (lokal) d. Selektif 2 sempatomimetikler Klonidin Antihipertansif Alfametildopa Antihipertansif Guanfasin Antihipertansif Guanabenz Antihipertansif Nafazolin Nazal dekonjestan (lokal) Tetrahidrazolin Nazal dekonjestan (lokal) Ksilometazolin Nazal dekonjestan (lokal) Oksimetazolin Nazal dekonjestan (lokal) e. Selektif olmayan sempatomimetikler İzoproterenol AV blok Etilnoradrenalin Bronkodilatör Bufenin İsoksuprin

İlaçlar f. Selektif 1 sempatomimetikler Dobutamin Butopamin Ksamoterol Prenalterol g. Selektif 2 sempatomimetikler Ritodrin Albuterol Orsiprenalin Terbutalin Salmoterol Karbuterol Protokilol İzoetarin Rimiterol Pirbuterol Bitolterol Klinik kullanılış Kardiyak stimülan Uterus gevşetici Bronkodilatör Bronkodilatör Bronkodilatör

İlaçlar Klinik kullanılış DOLAYLI ETKİLİ Amfetamin SSS uyarıcısı Metamfetamin SSS uyarıcısı Metilfenidat SSS uyarıcısı Pemolin SSS uyarıcısı Tiramin Siklopentamin Nazal dekonjestan (lokal) Tuaminoheptan Nazal dekonjestan (lokal) Metilheksamin Nazal dekonjestan (lokal) Propilheksedrin Nazal dekonjestan (lokal) KARMA ETKİLİ Efedrin Nazal dekonjestan Metaraminol Antihipotansif, Paroksismal atriyal taşikardi Mefentermin Antihipotansif Psödoefedrin Nazal dekonjestan (sistemik) Fenilpropanolamin Nazal dekonjestan (sistemik)

NA (a, b 1) A 1 (a, b 1, b 2) İ (b 1, b 2) D (D 1, D 2, a, b) , 0, 2 Cilt, mukoza İskelet kasları Böbrek , 3 Mezenterik Beyin 0, Koroner Kalp hızı 4 0, 2 Kontraktilite 0, Debi 0, , 0, 2 TPD Kan Akımı Kan basıncı Ortalama Sistolik 0, Diyastolik Nabız basıncı 1 Adrenalin için verilen etkiler düşük dozlardaki etkilerdir, yüksek dozlarda etkileri noradrenalininkiler gibidir. 2 Doza bağımlı. 3 Normal kişilerde azaltır, şoklularda artırır. 4 Vagal refleks ile.

NA (a, b 1) A 1 (a, b 1, b 2) İ (b 1, b 2) D (D 1, D 2, a, b) , 0, 2 Cilt, mukoza İskelet kasları Böbrek , 3 Mezenterik Beyin 0, Koroner Kalp hızı 4 0, 2 Kontraktilite 0, Debi 0, , 0, 2 TPD Kan Akımı Kan basıncı Ortalama Sistolik 0, Diyastolik Nabız basıncı 1 Adrenalin için verilen etkiler düşük dozlardaki etkilerdir, yüksek dozlarda etkileri noradrenalininkiler gibidir. 2 Doza bağımlı. 3 Normal kişilerde azaltır, şoklularda artırır. 4 Vagal refleks ile.

V = I x R TA = Debi x TPD Debi = Atım Hacmi x Nabız

NA (a, b 1) A 1 (a, b 1, b 2) İ (b 1, b 2) D (D 1, D 2, a, b) , 0, 2 Cilt, mukoza İskelet kasları Böbrek , 3 Mezenterik Beyin 0, Koroner Kalp hızı 4 0, 2 Kontraktilite 0, Debi 0, , 0, 2 TPD Kan Akımı Kan basıncı Ortalama Sistolik 0, Diyastolik Nabız basıncı 1 Adrenalin için verilen etkiler düşük dozlardaki etkilerdir, yüksek dozlarda etkileri noradrenalininkiler gibidir. 2 Doza bağımlı. 3 Normal kişilerde azaltır, şoklularda artırır. 4 Vagal refleks ile.

W = V x I W= TA x Debi TA = Debi x TPD W= TPD x Debi 2 Debi = Atım Hacmi x Nabız W= TPD x Nabız 2

Adrenalin etkisinin tersine çevrilmesi

Vazopresör ve Kardiyak Stimülan Sempatomimetikler Adrenalin (Epinefrin) Afinite Kullanılış Spesiyalite 1= 2 ; b 1=b 2 Anafilaksi ADRENALİN Ventriküler fibrilasyon ADRENALİN Nazal dekonjestan (%1) GALEN Lokal anesteziklerle kombinasyon Noradrenalin 1= 2 ; b 1>>b 2 (Norepinefrin) Şok Hipotansiyon İzoproterenol (İzoprenalin) b 1 = b 2 >>>> Kalp blokları Kardiyojenik şok (M. İ. sonrası) Septik şok Bronkodilatör ASTERAL Dopamin D 1=D 2 >> b >> Şok DOPMİN GİLUDOP Dobutamin b 1 > b 2 >>>> KKY DOBUTREX

Adrenerjik Reseptörler AGONİST Selektif 1 Fenilefrin, ANTAGONİST Selektif olmayan A NA >> I Metoksamin, Sirazolin 2 Klonidin, Selektif olmayan Prazosin, Terazosin, Fenoksibenzamin, Doksazosin, Urapidil, Fentolamin, Indoramin, Alfuszosin, Tolazolin Tamsulosin, Terazosin Yohimbin, Efaroksan, Idazoksan, Rovolsin, RX 821002, Atipemazol Alfametilnoradrenalin, Guanabenz, Guanfasin, Oksimetazolin, Ksilazin 1 Dobutamin, Ksamoterol I > A =NA Atenolol, Praktolol, Betaksolol, Bisoprolol, Metoprolol, Esmolol, Asebutolol 2 Terbutalin, Prokaterol, Salbutamol, Salmeterol, Formeterol, Pirbuterol, Bitolterol, Ritodrin, Metaproterenol, Albuterol I > A >> NA Butoksamin, Alfametil-propranolol 3 BRL 37344 I = NA > A ? Propranolol, Alprenolol, Pindolol, Nadolol, Timolol Sotalol, Penbutolol Karteolol, Levobunolol

Sempatolitikler m Adrenerjik Reseptör Blokörleri – Alfa blokörler – Beta blokörler m Adrenerjik Nöron Blokörleri – Rezerpin – Guanetidin – Guanedrel

Alfa Blokörler TPD ↓↓ → TA ↓↓ (Postural hipotansiyon) Refleks taşikardi (? Anjina) kronik kullanım: Böbrek kan akımı ↓ → Su tutulması (Kompansasyon)

Alfa Blokörlerin Endikasyonları Afinite Fenoksibenzamin 1> 2 (non-kompetitif) (H 1, M, 5 -HT Ant) Kullanılış Spesiyalite Feokromasitoma (beta blokörlerle birlikte) Fentolamin 1= 2 (H 1, H 2, M Ag) Feokromasitoma (beta blokörlerle birlikte) Erektil disfonksiyon Prazosin 1>>> 2 Hipertansiyon APO-PRAZO 2 mg tab MİNİPRESS 1, 2 ve 5 mg tab Terazosin 1>>> 2 Hipertansiyon BPH HYTRİN 2 ve 5 mg tab Doksazosin 1>>> 2 Hipertansiyon BPH DOKSURA 2 ve 4 mg tab CARDURA 2 ve 4 mg tab Tamsulosin 1 ( 1 A> 1 B) BPH FLOMAX MR 0, 4 mg kaps Alfuzosin 1 BPH XATRAL 2, 5 mg tab İndoramin 1 Hipertansiyon Urapidil 1 Hipertansiyon (zayıf 2 Ag, BPH 5 -HT 1 A Ag ve 1 Ant)

Beta Blokörler Etkileri m m m m m – inotrop ( 1) – kronotrop ( 1) A-V iletimi yavaşlatırlar ( 1) Otomatisiteyi azaltırlar ( 1) Kronik kullanım ile kan basıncını düşürürler GFR Su ve tuz retansiyonu (nadolol ve tertatolol hariç) Portal ven basıncını (kardiyoselektif olmayanlar) Bronkokonstriksiyon ( 2) Renin salgısında azalma ( 1, 2) Lipolizin inhibisyonu ( 1, 3) m İnsülin enjeksiyonuna bağlı gelişen hipogliseminin normale dönüşünü geciktirirler ( 2) Hipogliseminin taşikardi, palpitasyon, titreme gibi ön belirtilerini ortadan kaldırırlar m ÇDDL , DDL-k , YDL-k ATEROJEN m 2 uyarı HİPOKALEMİ Beta blokörler HİPERKALEMİ m Santral etkiler: Uyuşukluk, Bellekte bozulma Dezorientasyon Halusinasyonlar Psikotik depresyon hali

Portal Hipertansiyon – Portal venlere akış (mesenterik arterioler direnç tarafından belirlenir) – Portal venden çıkışa karşı direnç Çıkış (Outflow) Siroz Portal Ven m. Portal Venöz Basıncı belirleyen 2 parametre vardır: Giriş (İnflow) Beta Blokör Selektif olmayan

Seçicilik İSE MSE F (P. O. ) t 1/2(h) H/L Asebutolol ß 1 + + 0, 5 3 -4 L Atenolol ß 1 0 0 0, 5 -0, 6 6 -9 H Betaksolol ß 1 0 0 0, 9 14 -22 H Bisoprolol ß 1 0 0 0, 9 8 -12 H Bopindolol - 0 0 0, 5 4 -5 Esmolol ß 1 0 0 0 8 dak. Karteolol - + 0 0, 85 6 Labetalol - 0 ± 0, 3 4 -6 Metoprolol ß 1 0 ± 0, 5 3 -4 L Nadolol - 0 0 0, 2 -0, 5 14 -24 H Nebivolol ß 1 Oksprenolol - + + 0, 2 -0, 75 1 -2 L Penbutolol - + 0 0, 9 5 Pindolol - ++ ± 0, 75 -1, 0 3 -4 Propranolol - 0 ++ 0, 25 -0, 30 3 -5 L Seliprolol ß 1 + 0 0, 3 -0, 74 4 -12 H Sotalol - 0 0 0, 9 -1, 0 7 -16 H Tertatolol - 0 0 0, 6 3 H Timolol - 0 0 0, 5 4 -5 L H

Beta Blokörler Kardiyoselektivite m Daha az bronkokonstriksiyon m Daha az periferik vazokonstriksiyon m “İnsuline bağlı hipogliseminin normale dönüşünü” daha az geciktirme ve hipogliseminin belirtilerini daha az maskeleme

Seçicilik İSE MSE F (P. O. ) t 1/2(h) H/L Asebutolol ß 1 + + 0, 5 3 -4 L Atenolol ß 1 0 0 0, 5 -0, 6 6 -9 H Betaksolol ß 1 0 0 0, 9 14 -22 H Bisoprolol ß 1 0 0 0, 9 8 -12 H Bopindolol - 0 0 0, 5 4 -5 Esmolol ß 1 0 0 0 8 dak. Karteolol - + 0 0, 85 6 Labetalol - 0 ± 0, 3 4 -6 Metoprolol ß 1 0 ± 0, 5 3 -4 L Nadolol - 0 0 0, 2 -0, 5 14 -24 H Nebivolol ß 1 Oksprenolol - + + 0, 2 -0, 75 1 -2 L Penbutolol - + 0 0, 9 5 Pindolol - ++ ± 0, 75 -1, 0 3 -4 Propranolol - 0 ++ 0, 25 -0, 30 3 -5 L Seliprolol ß 1 + 0 0, 3 -0, 74 4 -12 H Sotalol - 0 0 0, 9 -1, 0 7 -16 H Tertatolol - 0 0 0, 6 3 H Timolol - 0 0 0, 5 4 -5 L H

Beta Blokörler İntrensek Sempatomimetik Etkinlik (ISE +) m Miyokardı deprese edici, m Kardiyak iletiyi yavaşlatıcı, m Lipid metabolizmasını bozucu, m Bronkokonstriktör etkilerin daha az olması beklenir.

Seçicilik İSE MSE F (P. O. ) t 1/2(h) H/L Asebutolol ß 1 + + 0, 5 3 -4 L Atenolol ß 1 0 0 0, 5 -0, 6 6 -9 H Betaksolol ß 1 0 0 0, 9 14 -22 H Bisoprolol ß 1 0 0 0, 9 8 -12 H Bopindolol - 0 0 0, 5 4 -5 Esmolol ß 1 0 0 0 8 dak. Karteolol - + 0 0, 85 6 Labetalol - 0 ± 0, 3 4 -6 Metoprolol ß 1 0 ± 0, 5 3 -4 L Nadolol - 0 0 0, 2 -0, 5 14 -24 H Nebivolol ß 1 Oksprenolol - + + 0, 2 -0, 75 1 -2 L Penbutolol - + 0 0, 9 5 Pindolol - ++ ± 0, 75 -1, 0 3 -4 Propranolol - 0 ++ 0, 25 -0, 30 3 -5 L Seliprolol ß 1 + 0 0, 3 -0, 74 4 -12 H Sotalol - 0 0 0, 9 -1, 0 7 -16 H Tertatolol - 0 0 0, 6 3 H Timolol - 0 0 0, 5 4 -5 L H

Beta Blokörler Hidrofillik m Bireyler arası doz değişkenliği fazla değildir. m Böbrekler yoluyla atılma daha fazladır. m Sedatif etki daha azdır. (Kan-beyin engelini aşmaları daha zordur)

Seçicilik İSE MSE F (P. O. ) t 1/2(h) H/L Asebutolol ß 1 + + 0, 5 3 -4 L Atenolol ß 1 0 0 0, 5 -0, 6 6 -9 H Betaksolol ß 1 0 0 0, 9 14 -22 H Bisoprolol ß 1 0 0 0, 9 8 -12 H Bopindolol - 0 0 0, 5 4 -5 Esmolol ß 1 0 0 0 8 dak. Karteolol - + 0 0, 85 6 Labetalol - 0 ± 0, 3 4 -6 Metoprolol ß 1 0 ± 0, 5 3 -4 L Nadolol - 0 0 0, 2 -0, 5 14 -24 H Nebivolol ß 1 Oksprenolol - + + 0, 2 -0, 75 1 -2 L Penbutolol - + 0 0, 9 5 Pindolol - ++ ± 0, 75 -1, 0 3 -4 Propranolol - 0 ++ 0, 25 -0, 30 3 -5 L Seliprolol ß 1 + 0 0, 3 -0, 74 4 -12 H Sotalol - 0 0 0, 9 -1, 0 7 -16 H Tertatolol - 0 0 0, 6 3 H Timolol - 0 0 0, 5 4 -5 L H

Beta Blokörler Melez (Hibrid) Etkinlik m Labetalol (Pseudohibrid) 1 blokör 2 blokör 1 blokör m Seliprolol 1 blokör 2 agonist 2 blokör m Karvedilol 1 blokör 2 blokör 1 blokör kalsiyum kanal blokajı

Beta Blokörler Endikasyonları m Hipertansiyon m Anjina pektoris m Taşiaritmiler m Akut miyokard infarktüsünün tedavisi ve infarktüs sonrası profilaksi m Hipertiroidizm m Hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati (idiyopatik subaortik stenoz) m Feokromositoma ( blokörler ile birlikte) m Migren (profilaktik) m Glokom (kronik açılı) m Anksiyete m Portal hipertansiyon (kardiyoselektif olmayanlar) m Bazı konjestif kalp yetmezliği vakaları

Beta Blokörler Yan Etkileri m GİS bozuklukları m Bronkokonstriksiyon ( 2 mimetiklere yanıt vermez. Teofilin kullanılır) m Kalp yetmezliği m Sinüs bradikardisi, A-V blok m Glukoza dayancın bozulması m Lipid metabolizmasına olumsuz etkiler m Egzersize (atletik) toleransın azalması m Periferik kan akımının azalmasına bağlı bozukluklar m Kesilme sendromu, rebound m SSS depresyonu, belleğin bozulması, halüsinasyonlar, psikotik reaksiyon m İmpotens (uzun süreli kullanım) (%20) m Hiperkalemi m Praktolol: göz-deri sendromu

Beta Blokörler Kontrendikasyonları m m Ağır bradikardiler Konjestif kalp yetmezliği Aort stenozu Kardiyojenik şok, perikardit gibi düşük debili kalp hastalıkları m 2. ve 3. derecede kalp blokları m Astma (kardiyoselektif bb) m Periferik vasküler hastalık (kardiyoselektif ve ISE (+) olan bb) m Diabetes mellitus (kardiyoselektif bb) m Yaşlı hastalar (65 -70 yaş )

Gangliyon Blokörleri m Depolarizasyon ile blok oluşturanlar Nikotin Lobelin DMPP (dimetilfenilpiperazinyum) Tetrametilamonyum m Kompetisyon ile blok oluşturanlar Tetraetilamonyum Heksametonyum (C 6) (Nikotinik reseptöre değil, katyon kanalı üzerinde veya içinde bir yere bağlanır) Mekamilamin Trimetafan Pentolinyum

Gangliyon Blokörlerinin Etkileri m Göz Siklopleji Orta dereceli midriyazis m KVS Belirgin hipotansiyon (ortostatik) Orta dereceli taşikardi m GİS Konstipasyon m GÜS Ereksiyon ve ejakulasyonun inhibisyonu Üriner retansiyon m SSS Sedasyon ve tremor (mekamilamin dışındakiler SSS’ye geçemez)

Gangliyon Blokörlerinin Endikasyonları m Kontrollü hipotansiyon Beyin, göz ameliyatları, plastik cerrahide girişim sırasında kanamanın en aza indirilerek sekel oluşmasının önlenmesi için Trimetafan (intravenöz infüzyonla) m Hipertansif kriz Trimetafan (intravenöz infüzyonla)

Kolin pompasını inhibe ederek etki gösteren ilaç hangisidir? (1990 Eylül) a) Hemikolinyum b) Fizostigmin c) İmipramin d) Kokain e) Süksinilkolin Aşağıdakilerden hangisi organik fosfor zehirlenmelerinde görülmez? (1987 Eylül) a) Miyozis b) Cilt kuruluğu c) Fasikülasyon d) Salivasyon e) Bradikardi Aşağıdakilerden hangisi antikolinerjiktir? (1991 Eylül) a) Skopolamin b) Asetilkolin c) Pilokarpin d) Metakolin e) Fizostigmin Kolinesteraza dayanıklı, muskarinik ve nikotinik etkileri olan parasempatomimetik ilaç hangisidir? (1994 Eylül) a) Asetilkolin b) Metakolin c) Karbakol d) Betanekol e) Oksotremorin Aşağıdakilerden hangisi atropin zehirlenmesinde görülmez? (1988 Nisan) a) Midriyazis b) Konvülsiyon c) Konstipasyon d) Hipersalivasyon e) Taşikardi Fizostigmin ile neostigmin arasındaki ortak özellik hangisidir? (1991 Nisan) a) Trisiklik antidepresan zehirlenmelerinde kullanılırlar b) Her ikisi de alkaloiddir c) Her ikisi de yarı sentetiktir d) Her ikisinin etkileri atropinle bloke olur e) Her ikisi de kuvaterner yapıdadır

Asetilkolini parçalayan enzim hangisidir? (1987 Eylül) a) MAO b) KOMT c) Asetilkolinesteraz d) Kolinasetil transferaz e) Hiçbiri Aşağıdakilerden hangisi beta-blokörlerin etkilerinden değildir? (1998 Nisan) a) Anjina pektoris ataklarını azaltmaları b) Renin salgısını inhibe etmeleri c) Kan basıncını düşürmeleri d) İntraoküler basıncı düşürmeleri e) Aritmi yapmaları En kısa etki sürel asetilkolinesteraz inhibitörü hangisidir? (1988 Eylül) a) Neostigmin b) Piridostigmin c) Fizostigmin d) Malation e) Edrofonyum Aşağıdakilerden hangisi selektif beta-2 agonisttir? (1988 Nisan) a) Terbutalin b) Efedrin c) Tiramin d) Metoksamin e) İzoksuprin Aşağıdakilerden hangisi antikolinesteraz ilaçlar grubunda yer almaz? (1998 Nisan) a) Skopolamin b) Piridostigmin c) Neostigmin d) Edrofonyum e) Fizostigmin Deride vazokonstriksiyon, pozitif inotrop ve pozitif kronotrop etkiler oluşturan hangisidir? (1991 Nisan) a) Atropin b) Adrenalin c) Noradrenalin d) İzoprenalin e) Propranolol

Santral alfa 2 reseptörleri uyararak antihipertansif etki oluşturan ilaç aşağıdakilerden hangisidir? (1992 Eylül) a) Rezerpin b) Guanfasin c) Propranolol d) Guanetidin e) Prazosin İntrensek sempatomimetik etkinliği olan betablokör hangisidir? (1993 Nisan) a) Propranolol b) Atenolol c) Labetalol d) Pindolol e) Esmolol Selektif alfa 1 blokaj yaparak antihipertansif etki oluşturan ilaç aşağıdakilerden hangisidir? (1998 Nisan) a) Metoprolol b) Propranolol c) Tolazolin d) Prazosin e) Fenoksibenzamin Aşağıdakilerden hangisi propranololün etkisi değildir? (1990 Nisan) a) Parsiyel agonist etki b) Negatif kronotrop etki c) Negatif inotrop etki d) AV iletimin blokajı e) Hava yollarının direncini artırma Aşağıdakilerden hangisi beta-1 ve beta-2 reseptörleri birlikte etkiler? (1990 Nisan) a) Asebutolol b) Metoprolol c) Pindolol d) Atenolol e) Betaksolol Aşağıdaki beta blokörlerden hangisi karaciğerden ilk geçişi sırasında büyük ölçüde metabolize edilir? (1994 Eylül) a) Nadolol b) Pindolol c) Sotalol d) Asebutolol e) Propranolol

Organik fosfatlı insektisid zehirlenmesinde hangisi kullanılır? (2001 Nisan) a) Asetilkolin b) Fizostigmin c) Pralidoksim d) Nalokson e) Morfin En kısa etki süreli beta-blokör hangisidir? (2001 Nisan) a) Propranolol b) Nadolol c) Labetalol d) Timolol e) Esmolol Aşağıdakilerden hangisi noradrenalin reuptake’ini inhibe etmez? (2001 Eylül) a) Kokain b) Desipramin c) İmipramin d) Guanetidin e) Nortriptilin Etki spektrumu yönünden noradrenaline benzeyen, ancak etki gücü ondan daha az olan ilaç hangisidir? (2001 Eylül) a) Efedrin b) Etilnoradrenalin c) Fenoterol d) Albuterol e) Terbutalin Aşağıdaki beta blokörlerden hangisinin oral biyoyararlanımı en yüksektir? (2001 Eylül) a) Nadolol b) Metoprolol c) Pindolol d) Labetalol e) Propranolol Aşağıdakilerden hangisinin tokolitik etkisi yoktur? (2000 Nisan) a) Tiramin b) Ritodrin c) Albuterol d) Fenoterol e) Terbutalin

Membran stabilize edici ve intrensek sempatomimetik etkilerin olmayan nonselektif beta blokör hangisidir? (2000 Nisan) a) Propranolol b) Nadolol c) Pindolol d) Metoprolol e) Atenolol Bradikardik etkisi en az olan hangisidir? (2000 Eylül) a) Atenolol b) Nadolol c) Metoprolol d) Pindolol e) Esmolol Yüksek dozda asetilkolin, atropinize bir deney hayvanında kan basıncını yükseltir. Bu etki aşağıdakilerden hangisi ile en fazla ve daima bloke edilir? (1999 Nisan) a) Nöromüsküler blokörler b) Gangliyon blokörleri c) Asetilkolinesterazlar d) Beta blokörler e) Alfa-2 agonistler Enzim reaktivatörü olan ve antidot olarak kullanılan hangisidir? (1999 Nisan) a) Pralidoksim b) N-asetilsistein c) Vitamin K d) Piridoksin e) Naltrekson Adrenal medulladan hangi uyarıyla adrenalin ve noradrenalin salınır? (1999 Nisan) a) Alfa 1 b) Beta 1 c) Beta 2 d) Asetilkolin nikotinik e) Asetilkolin muskarinik Aşağıdakilerden hangisinon-selektif beta-1 beta-2 blokördür? (1999 Nisan) a) Metoprolol b) Atenolol c) Esmolol d) Asebutolol e) Pindolol

Aşağıdakilerden hangisi siklopleji yapmaksızın midriyazis yapar? (1999 Eylül) a) Atropin b) Homatropin c) Siklopentolat d) Fenilefrin e) Tropikamid Aşağıdaki durumların hangisinde propronolol kullanılmaz? (1999 Eylül) a) Migren ataklarının önlenmesinde b) Hipertansiyon tedavisinde c) Astım tedavisinde d) Glokom tedavisinde e) Hipertroidizmde Kalp yetmezliğinin acil tedavisinde kullanılan dobutamin aşağıdaki reseptörlerden hangisi üzerine uyarıcı etkisi sebebiyle kullanılır? (1999 Eylül) a) Beta adrenerjik reseptörler b) Alfa adrenerjik reseptörler c) Kolinerjik reseptörler d) Dopamin D 2 reseptörleri e) VIPerjik reseptörler Prazosin + pindolol kombinasyonu ile aynı etkiye sahip olan ilaç aşağıdakilerden hangisidir? (1999 Eylül) a) Diazoksid b) Frusemid c) Asebutalol d) Metoprolol e) Labetolol Beta bloker zehirlenmesinde hangisi antagonist olarak kullanılabilir? (2002 Nisan) a) Verapamil b) Hidralazin c) Glukagon d) Simetidin e) Piridoksin Hangi ilaç bronkodilatasyona yol açmaz? (2002 Nisan) a) Morfin b) İpratropium c) Etilnoradrenalin d) Atropin e) Efedrin

Aşağıdaki reseptörlerden hangisininin uyarılması adenilat siklaz enziminin aktivasyonuna, c. AMP oluşumuna ve renal, mezenterik, koronel vasküler yatakta gevşemeye neden olur? a. a 2 adrenerjik b. Serotonin 5 -HT 3 c. dopamin D 1 d. M 2 muskarinik e. Histamin H 1 (Cevap C) 2003 Nisan Aşağıdakilerden hangisi adrenalin ve Noradrenalin verilen kişilerde hangisi aynı yönde etkilenir? a. Çizgili kas kan akımı b. Total periferik rezistans c. Kardiyak output d. Sistolik arter basıncı e. Serebral kan akımı (Cevap D) 2003 Nisan Aşağıdakilerden hangisi lokal etkisi nedeniyle şaşılık ve fasiyal spazm durumlarında kullanılır? a. Kolin b. Fizostigmin c. Botulinum toksini d. Neostigmin e. Ambenonyum (Cevap C) 2003 Nisan Aşağıdaki nöromusküler bloke edici ilaçlardan hangisinin otonomik ganglionları stimüle edici etkisi de olabilir? a. Atraküryum b. Gallamin c. Süksinilkolin d. Veküronyum e. Tübokürarin (Cevap C) 2003 Nisan

Adrenal medulladan katekolamin salıverilmesine yol açan resepetör aşağıdakilerden hangisidir? a. Nöronal nikotinik b. Muskuler nikotinik c. Muskarinik tip 1 (M 1) d. Alfa 1 adrenerjik reseptör (a 1) e. Muskarinik tip 3 (M 3) (Cevap A) 2003 Eylül Propranolol, aşağıdaki etkilerden hangisini gösterir? a. Feokromasitomada hipertansiyonu arttırır b. Trombositlerin agregasyon yeteneğini artırır. c. Miyokartta implus iletimin hızlandırır d. Renin sekresyonu arttırır e. Kalp debisinin yükseltir. (Cevap A) 2003 Eylül Aşağıdakilerden hangisi myotik parasempatomimetik ilaçların etkilerinden değildir? a. Geçici myopi oluşturmaları b. Kataraktlı hastada görmeyi bozmaları c. Akut dar açılı glokomun düzeltilmesi d. Siklopleji e. Kornea ödemi Aşağıdakilerden hangisi beta-adrenerjik reseptör agonistlerine dirençli beta-adrenerjik reseptör blokörleri ile zehirlenmede kullanılan bir antidottur? a. Fentolamin b. Terbutalin c. Pidolol d. Glukagon e. Atropin (Cevap D) 2003 Eylül

Aşağıdakilerden hangisi pilokarpinin özelliklerinden biri değildir? A) Kolinerjik muskarinik reseptör agonisti olması B) Glokom krizinde intra okuler basıncı düşürmek için kullanılması C) Göze damlatıldığında pupilde dilatasyona neden olması D) Ter bezinde salgılamayı arttırması E) Mide tonus ve motilitesinde artmaya neden olması (Cevap C) 2004 Nisan Aşağıdaki ilaçlardan hangisi selektif olarak alfa 1 adreno reseptör blokörüdür? A) Propranolol B) Metoproplolol C) Prazosin D) Pindolol E) Esmolol (Cevap C) 2004 Nisan Ter bezleri üzerinde belirgin etkisi olan alkaloit aşağıdakilerden hangisidir? A) Metakolin B) Oksotremorin C) Karbakol D) Betanekol E) Pilokarpin (Cevap E) 2004 Eylül Aşağıdaki sempatomimetik ilaçlardan hangisi sinir uçlarından biyojenik aminlerin salıverilmesine ve santral sinir sisteminde stimülasyona neden olur? A) Fenilefrin B) Amfetamin C) Metoksamin D) Klonidin E) Terbutalin (Cevap B) 2004 Eylül

Aşağıdaki ilaçlardan hangisi idrar yollarında organik bir tıkanıklığa bağlı olmayan mesane atonilerinde yararlı olabilir? A) Betanekol B) Trisiklik antidepresanlar C) Efedrin D) Atropin E) Fentolamin (Cevap A) 2004 Eylül Pralidoksim, aşağıdakilerden hangisinin neden olduğu zehirlenmelerde antidot olarak kullanılır? A) Arsenik B) Trisiklik antidepresanlar C) Nikotin D) Siyanür E) Organofosfatlı insektisitler (Cevap E) 2004 Eylül