CORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIA Insegnamento

CORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIA Insegnamento di: Endocrinologia e Malattie del Metabolismo Prof. Sebastiano Squatrito “ Il Diabete Mellito “

Patogenesi del Diabete tipo 2

Obesita’ e Diabete Tipo 2 : Un Rapporto Stretto • 80 % dei pazienti con DT 2 sono obesi • il dimagrimento causa remissione del diabete in molti o miglioramento del compenso pazienti con DT 2 e obesità.

Identificare un paziente a rischio di diabete § Obesità addominale: circonferenza addominale > 102 cm nell’uomo, > 88 cm nella donna § Glicemia a digiuno > 110 mg/d. L § Pressione arteriosa > 130/85 mm. Hg § Colesterolo HDL: < 40 mg/d. L nell’uomo, < 50, mg/d. L nella donna § Trigliceridi > 150 mg/d. L

Funzione ß-Cell (%) Diabete Mellito Tipo 2: Storia Naturale Insulinoresistenza 100 Diagnosi di Diabete di Tipo 2 80 Normal glucose tolerance NGT 60 40 Impaired glucose tolerance IFG - IGT 126 mg/dl Type 2 diabetes MIA E C I GL 20 0 -12 -10 -8 -6 -4 -2 Anni dalla diagnosi di Diabete Adapted from UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS 16). Diabetes. 1995; 44: 1249 -1258. 0 2 4 6

INSULINO RESISTENZA E’ necessaria una maggiore concentrazione di insulina affinché questa possa svolgere le sue specifiche funzioni Tessuti bersaglio dell’azione insulinica

Effetto clinico dell’insulino-resistenza a livello epatico insulina glucosio iperglicemia a digiuno

Effetto clinico dell’insulino-resistenza a livello muscolare Rapido e marcato aumento della insulinemia in risposta ai pasti Captazione ed utilizzazione del glucosio iperglicemia dopo i pasti

INSULINO RESISTENZA Aumento TNF alpha Alterazione secrezione Proteine che influenzano La sensibilità insulinica Aumento Lipolisi Aumento mobilizzazione FFA Aumento ossidazione FFA Ridotto utilizzo di glucosio Aumento ossidazione FFA Aumento gluconeogenesi Boden G 1999

Dilatazione Inibizione crescita c. m. lisce Costrizione Proliferazione c. m. lisce Azione anti-trombotica Azione pro-trombotica Azione anti-infiammatoria Azione pro-infiammatoria Azione anti-ossidante Azione pro-ossidante

Costrizione Proliferazione c. m. lisce Azione pro-trombotica Dilatazione Inibizione crescita c. m. lisce Azione anti-trombotica Azione anti-infiammatoria Azione anti-ossidante Azione pro-infiammatoria Azione pro-ossidante

Nuove Azioni Biologiche dell’Insulina Vasodilatazione Inibizione piastrinica rilascio NO espressione e-NOS produzione di ROS Effetto antiapoptotico Cuore, altri tessuti NO nelle piastrine Antiossidante Effetto Cardioprotettivo Azioni Vascolari Anti-infiammatorio Anti-trombotico Pro-fibrinolitico NFk. B MCP ICAM-1 CRP TF PAI-1 Anti-aterosclerotico Ratti privi di IRS-1 Ratti privi di IRS-2

Manifestazioni della S. Metabolica legate alla Insulinoresistenza Alterata reattività vascolare Iperaggregabilità Piastrinica NO Tendenza CHF Stato pro-apoptotico NO PGI 2 Stato Protrombotico Cardioprotezione Insulinoresistenza Dimensione infarto Aterosclerosi Stato proinfiammatorio cronico NFk. B Ik. B MIF CRP TNF Formazione di ROS Stress Ossidativo CHD Stroke Stato Antifibrinolitico PAI

INSULINO RESISTENZA Tessuti bersaglio dell’azione insulinica iperglicemia a digiuno Aumento di acidi grassi e trigliceridi Aumento di aggr. piastrinica, infiammazione ed ossidazione iperglicemia dopo i pasti

Insulino resistenza: cause e condizioni associate Invecchiamento Obesità e inattività Farmaci e medicamenti Malnutrizione fetale Genetica Insulino resistenza DMT 2 PCOs ipertensione aterosclerosi dislipidemia

Patogenesi del Diabete Tipo 2 Insulinoresistenza secrezione di insulina FFA, Tg Lipotossicità captazione di glucosio produzione di glucosio Glucotossicità IPERGLICEMIA Elaborata da: Bays H. , De Fronzo R. A. : JCEM 89: 463 -478, 2004

Gluco/Lipotossicità Concentrazioni cronicamente elevate di acidi grassi e glucosio alterano la funzione di diversi tipi cellulari Il danno può rimanere solo funzionale o esitare in morte cellulare apoptosi

Adpose Tissue: Secretory Organ FFA Glucose • Leptin • Angiotensinogen • Resistin • Adiponectin • CRP • TNF • PAI-1 • Amyloid-A • IL-6 • Estrogens • Cortisol

Adipocita come Organo Secretorio ØLa leptina coinvolta nei meccanismi della sazietà, presenta un’azione pro-infiammatoria e pro-aggregante piastrinica. In elevate concentrazioni contribuisce allo stato infiammatorio dell’obesità ed alla aterogenesi ØL’Adiponectina presenta invece un’azione antiinfiammatoria nel soggetto normale. Contrariamente alla leptina si riduce nel soggetto obeso. Una bassa Adiponectina può essere un marker di aterosclerosi e CHD

Adipocita come Organo Secretorio ØIl TNF- è iperespresso nel tessuto adiposo del paziente obeso ØIl blocco del TNF- ripristina la sensibilità all’insulina ØOltre il TNF- nell’obesità sono aumentati IL-6, CRP ØAnche i macrofagi presenti nel tessuto adiposo rappresentano una fonte di fattori proinfiammatori

Tessuto Adiposo e Patogenesi del Diabete Tipo 2 L’Adipocita “disfunzionale” Ø Adiponectina Ø Resistina Ø TNF peggiora l’infiammazione e l’aterosclerosi favorisce l’insulinoresistenza Ø Angiotensinogeno peggiora l’insulinoresistenza peggiora la sensibilità insulinica ridotto effetto antiinfiammatorio peggiora l’insulinoresistenza aumenta l’ effetto infiammatorio Insulino-resistenza Effetto pro-infiammatorio Effetto pro-aterosclerotico

Patogenesi del Diabete Tipo 2 Alimentazione e stile di vita Geni Insulinoresistenza Normale funzione beta-cellula Iperinsulinemia compensatoria Normoglicemia Alterata funzione beta-cellula Deficit insulinico relativo Iperglicemia Diabete tipo 2

Storia naturale del diabete di tipo 2 Glicemia (mg/d. L) Glicemia postprandiale Glicemia a digiuno 350 300 250 200 150 100 50 Funzione delle cellule (%) Compromissione della 1 a fase della secrezione di insulina 250 Insulino resistenza 200 150 Riduzione della secrezione di insulina 100 50 0 -10 -5 0 5 10 15 Anni dalla diagnosi di diabete 20 25 30

Iperglicemia Nel Diabete Tipo 2 ØIperglicemia a digiuno ØDeficit di insulina basale ØRidotta azione insulinica sul fegato con ridotta soppressione della produzione di glucosio ØIperglicemia postprandiale ØDeficit di insulina prandiale ØInsulino-resistenza muscolare (deficit di captazione del glucosio) ØRidotta capacità dell’insulina di sopprimere la produzione epatica di glucosio

Diabete e Glicemia Post-prandiale ØLa glicemia post-prandiale rappresenta il principale determinante della glicemia durante la giornata ØDurante le prime fasi del diabete tipo 2, il passaggio da una normale ad una alterata tolleranza al glucosio fino al diabete manifesto, è caratterizzato principalmente da episodi di iperglicemia post-prandiale

Iperglicemia Postprandiale ØDefinendo la fase post-prandiale il periodo durante il quale si ha l’assorbimento dei carboidrati, si può calcolare che: Øquesta fase dura circa 5 -6 ore Øconsiderando 3 pasti giornalieri, la fase postprandiale copre circa il 60 -70% del giorno ØUn’iperglicemia post-prandiale elevata e prolungata influisce in maniera significativa su tutto il controllo glicemico

Iperglicemia e fase Postprandiale coagulazione stabilità placca rilascio NO catabolismo HDL Elevata Iperglicemia Postprandiale clearance di trigliceridi ed LDL autoossidazione del glucosio fibrrinolisi prima fase di secrezione dell’insulina insulinoresistenza FFA

Target Glicemici Per I Pazienti Diabetici Hb. A 1 c (%) Glicemia a digiuno/ preprandiale Glicemia postprandiale 1 Diabetes ADA 1 IDF 2 <7. 0 6. 5 90– 130 mg/dl <110 mg/dl <180 mg/dl <145 mg/dl ACE/AACE 3 6, 5 Consensus (SID)4 <6, 5 -7 <110 mg/dl 80 -120 mg/dl < 140 mg/dl < 160 mg/dl Care 2006; 29(Suppl. 1): S 4 -S 42. 2 IDF Clinical Guidelines Task Force. Brussels: IDF, 2005 3 ACE/AACE Position Statement, Endocr Pract. 2006 4 Consensus Document SID 2000

Target Glicemici Per I Pazienti Diabetici Raccomandazioni ADA ØGli obiettivi devono essere individualizzati ØAlcune categorie (bambini, gravide, anziani) richiedono particolari attenzioni ØObiettivi glicemici meno rigidi possono essere indicati in soggetti con gravi o frequenti ipoglicemie ØObiettivi glicemici più stretti (Hb. A 1 c <6%) possono ridurre ulteriormente le complicanze al costo di un aumentato rischio di ipoglicemie

Complicanze Croniche del Diabete Iperglicemia Dislipidemia Complicanze Croniche Alterazioni Coagulazione Ipertensione Insulinoresistenza

Obiettivi Terapeutici Globali Nel Diabete Lipidi

Ø Due-terzi dei Pazienti con Diabete Muoiono per Patologie Cardiovascolari 67% CHD, stroke, and peripheral vascular disease Other Adattato da: Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002; 21: 21 -28. Ø Il diabete viene considerato un “equivalente di rischio” di CHD Ø Nella maggior parte di queste condizioni si riconosce una lesione aterosclerotica come causa patogenetica

Associazione Tra Livelli Di Colesterolo Totale e Mortalità Cardiovascolare Diabetici 140 (x 10, 000 persone-anno) Mortalità cardiovascolare Non diabetici 120 100 p<0. 001 Follow-up: 12 anni 80 60 40 20 0 <180 180 -199 200 -219 220 -239 240 -259 260 -279 ≥ 280 Livelli di colesterolo plasmatico (mg/dl) Mod. da Stamler J, et al. Diabetes Care 1993; 16: 434 -444.

CV mortality per 10, 000 person-years Pazienti Diabetici con Colesterolo Basso Hanno un Rischio di Mortalità CV Più Alto dei Soggetti Senza Diabete e Colesterolo Elevato 160 140 Diabetes No diabetes 120 100 80 60 40 20 0 <4. 7– 5. 1 5. 2– 5. 7 5. 8– 6. 2 6. 3– 6. 7 Total cholesterol (mmol/L) CV = cardiovascular Adapted from Stamler J et al Diabetes Care 1993; 16: 434 -444. 6. 8– 7. 2 >7. 3

Alterazioni delle Lipoproteine nel Diabete Mellito • • Trigliceridi VLDL NO LDL HDL LDL piccole e dense Glicazione delle lipoproteine Ossidazione delle lipoproteine

Obiettivi Terapeutici Globali Nel Diabete ØNon si può evidenziare una “soglia” al di sotto della quale la colesterolemia non sia associata con un rischio più basso ØCon l’avvento delle statine è diventato possibile ridurre i livelli di Colesterolo-LDL di oltre il 50% ØLe statine esercitano inoltre numerosi effetti favorevoli sui meccanismi patogenetici della aterosclerosi indipendentemente dal livello di colesterolo

Raccomandazioni Del NCEP-ATP III ØLDL-C è il principale target terapeutico ØIl Colesterolo LDL correla in maniera altamente significativa con il Colesterolo Totale ØLa stessa relazione esiste tra LDL e rischio di CHD ØQuesta associazione però, benchè continua, non è lineare. Il rischio aumenta più rapidamente con l’aumentare dell’LDL NCEP Report Circulation 2004; 110: 227 -239

Raccomandazioni Dell’ATP III Per Il Trattamento Del Colesterolo LDL ØNei pazienti ad alto rischio (Diabete) l’obiettivo minimo raccomandato è LDL<100 mg/dl ØNei pazienti a rischio molto alto: Øpatologia cardiovascolare + multipli fattori di rischio maggiori Øpatologia cardiovascolare + gravi e non controllati fattori di rischio (specie il fumo) Øpatologia cardiovascolare + diversi fattori di rischio della S. Metabolica (Trigliceridi >200 mg/dl non-HDL >130 mg/dl, HDL <40 mg/dl) un LDL <70 mg/dl rappresenta una opzione terapeutica giustificata

Obiettivi Terapeutici Globali Nel Diabete Pressione

Prevalenza Dell’ipertensione Nel Diabete Ipertensione definita come ≥ 140/90 mm. Hg Normoalbuminuria Microalbuminuria Diabete tipo 1 100 50 17 29 Totale Diabete tipo 2 100 69 % Macroalbuminuria % 24 0 71 93 90 80 50 0 (2036) (613) (257) (2906) (323) (151) (75) Mod. da EURODIAB IDDM Complications Study Group. Diabet Med 1999; 16: 41 -48. Mod. da Tarnow L, et al. Diabetes Care 1994; 17: 1247 -1251. (549)

Associazione Tra Pressione Sistolica e Mortalità Cardiovascolare Nel Diabete Tipo 2 Mortalità cardiovascolare (x 10, 000 persone-anno) Non diabetici Diabetici 250 225 200 p<0. 001 per tutti i livelli di PA 175 Follow-up: 12 anni 150 125 100 75 50 25 0 <120 120– 139 140– 159 160– 179 180– 199 ≥ 200 Pressione arteriosa sistolica (mm. Hg) Mod. da Stamler J, et al. Diabetes Care 1993; 16: 434 -444.

The Hypertension in Diabetes Study (HDS) No diabete Diabete x 2 x 4 Diabete & ipertensione 0 1 2 3 4 Rischio relativo di eventi cardiovascolari Mod. da The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993.

Linee Guida ESH-ESC Definizione e classificazione dei livelli di pressione arteriosa (mm. Hg) Categorie Sistolica Diastolica Ottimale < 120 < 80 Normale 120 -129 80 -84 Normale alta 130 -139 85 -89 Ipertensione di grado 1 (lieve) 140 -159 90 -99 Ipertensione di grado 2 (moderata) 160 -179 100 -109 Ipertensione di grado 3 (grave) 180 110 Ipertensione sistolica isolata 140 <90 J Hypertension 2003, 21: 1011 -53

Obiettivi Pressori Nei Pazienti Diabetici ØNational Kidney Foundation Consensus Report ØADA P. A. <130/80 mm. Hg <125/75 mm. Hg nei pazienti con proteinuria>1 gr

UKPDS: End-point Correlati Al Diabete Tipo 2 e Pressione Arteriosa 12% nel rischio di ogni complicanza associata al diabete Ogni 10 mm. Hg di riduzione della pressione sistolica 15% della mortalità correlata al diabete 11% nel rischio di infarto del miocardio 13% nel rischio di complicanze microvascolari Mod. da Adler AI, et al. for the UKPDS Study Group. BMJ 2000; 321: 412 -419.

UKPDS: Stretto Controllo Della Pressione Arteriosa e Riduzione Del Rischio % 0% P=0. 0046 P=0. 0092 P=0. 004 P=0. 13 P=0. 019 P=0. 17 P=0. 0043 -10% -20% -30% 24% -40% 18% 21% 37% 32% 34% 44% -50% -60% -70% 56% Ogni end-point correlato al diabete Compli- Progressione Infarto canze della del microretinopatia miocardio vascolari (12 anni) Stroke Morti per Scompenso Morti tutte correlate cardiaco al diabete le cause Mod. da Turner R, et al. Br Med J 1998; 317: 703 -713.

Obiettivi Terapeutici Globali nel Diabete Parametro: Glicemia a digiuno (mg/dl) Glicemia postprandiale Hb. A 1 c (%) P. A. (mm/Hg) 80 -120 <160 <7 -6. 5 <130/80 Colesterolo LDL (mg/dl) <100 Colesterolo HDL >40 Trigliceridi <150

COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE

COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE PATOLOGIE VASCOLARI • MICROVASCOLARI • Retinopatia • Nefropatia • MACROVASCOLARI • Vasculopatia coronarica • Vasculopatia periferica • Vasculopatia cerebrale

COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE RETINOPATIA • Dopo 20 anni di malattia quasi tutti i pazienti con diabete tipo 1 ed oltre il 60% dei pazienti tipo 2 hanno qualche livello di retinopatia • Il 3. 6% dei pazienti con diabete insorto prima dei 30 anni e l’ 1. 6% dei pazienti insorto dopo i 30 anni sono considerati legalmente ciechi • La retinopatia diabetica é considerata la più frequente causa di nuovi casi di cecità in soggetti tra 20 e 74 anni • Il 21% dei pazienti con diabete tipo 2 mostra una retinopatia al momento della diagnosi

COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE NEFROPATIA • Senza specifici interventi circa l’ 80% dei pazienti con diabete tipo 1 con microalbuminuria aumentano l’escrezione di albumina ad un ritmo del 10 -20% anno fino alla albuminuria clinica in un periodo di 10 -15 anni • Quando si manifesta la nefropatia conclamata, senza nessun trattamento, nel giro di 10 anni si arriva alla ESRD in oltre il 50% dei pazienti tipo 1 e nel giro di 20 anni in oltre il 75% • La microalbuminuria é anche un marker di rischio di morbidità e mortalità cardio-vascolare

Meccanismi patogenetici della nefropatia diabetica ipertensione Dilatazione arteriola efferente Ipertensione intraglomerulare iperfiltrazione microalbuminuria Anomala risposta renale al sistema renina - angiotensina

Meccanismi Di Danno Endoteliale Nel Diabete Attraverso quali meccanismi l’iperglicemia è responsabile delle alterazioni endoteliali che portano alle complicanze vascolari ?

Iperglicemia e Via dei Polioli Iperglicemia Glucosio NADPH Aldoso Reduttasi NADP+ Sorbitolo NAD+ NO Stress Ossidativo Sorbitolo Deidrogenasi NADH Fruttosio Glucotossine Disfunzione/Danno Cellulare

Iperglicemia e AGE Iperglicemia Proteine extracellulari Glucosio Glicazione non enzimatica Proteine intracellulari Glicazione non enzimatica AGEs extracellulari AGEs intracellulari Legame ai recettori RAGEs Attivazione di proteine mitogeniche -(MAP)Kinase -NF-k. B Alterata espressione di geni che codificano per mediatori dell’aterogensi Alterata funzione proteica Disfunzione/Danno Cellulare

Iperglicemia e Produzione di Superossido Catena respiratoria O 2 - Glucosio NADH Piruvato NADH Ciclo di Krebs NAD+ Lattato ADP+Pi O 2 NAD+ Glicolisi ATP Citosol CO 2 FADH 2 O Mitocondrio

Iperglicemia e Stress Ossidativo Iperglicemia Glucosio Glicossidazione AGEs Fosforilazione Ossidativa LDL-ox Attivazione di proteine mitogeniche -(MAP)Kinase -NF-k. B Alterata espressione genica (citochine, fattori di crescita) Alterata funzione proteica Disfunzione/Danno Cellulare ROS Ridotto potere antiossidante Stress Ossidativo NO

Fattori di Rischio e Disfunzione Endoteliale: Ruolo dello Stress Ossidativo Ipercolesterolemia Ipertensione Diabete Fumo Stress Ossidativo (radicali liberi) Disfunzione Endoteliale Scompenso cardiaco

Patoligie Macrovascolari TIA-ICTUS CARDIOPATIA ISCHEMICA ULCERE-GANGRENE

PATOGENESI MACROANGIOPATIA Alterazioni emocoagulative Fattori di crescita Iperglicemia Disfunzione Endoteliale Aterosclerosi Fattori infiammatori Stress ossidativo Ipercolesterolemia

La “Cascata Infiammatoria” dell’Aterogenesi Stimoli proinfiammatori (AGEs, agenti infettivi, LDLox, fumo, ipertensione) NFk Alterazioni del flusso sanguigno endotelio Molecole di adesione (ICAM-1, VCAM-1, selectine, integrine) Citochine proinfiammatorie (IL-1, IL-6, TNF- ) Molecole di adesione solubili Proteine di Fase Acuta circolo (PRC, Amiloide A, PAI-1, Fibrinogeno)

DIABETE MELLITO E MORTALITA’ • Per il Diabete tipo 1 il tasso di mortalità é di 6. 5/1000 nell’uomo e 5. 7/1000 nella donna • I tassi di mortalità sono 5. 4 volte più elevati nei maschie 11. 5 volte più elevati nelle donne rispetto al totale della popolazione • Più del 15% dei pazienti muore entro i 25 anni di durata del diabete • I pazienti con diagnosi di diabete in età superiore a 30 anni hanno una riduzione della spettanza di vita di almeno 15 anni

COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE PATOLOGIE NEUROLOGICHE • NEUROPATIA SENSITIVO-MOTORIA • Simmetrica bilaterale • Mononeuropatia • Ulcera neuropatica • NEUROPATIA AUTONOMICA • Gastroparesi • Diarrea diabetica • Impotenza

La Neuropatia Diabetica ØLa più frequente complicanza cronica del diabete ØInteressa circa il 50% dei pazienti ØLe manifestazioni cliniche sono molto variabili ØE’ caratterizzata da una progressiva alterazione delle fibre nervose periferiche

La Neuropatia Diabetica Definizione “ presenza di segni e/o sintomi di disfunzione dei nervi periferici in soggetti con diabete, dopo che sono state escluse altre cause di neuropatia”

La Neuropatia Diabetica Anatomia del Sistema Nervoso periferico ØNeuroni periferici ØMotori -originano dal midollo spinale, arrivano ai plessi brachiale e lombosacrale e da questi partono i nervi periferici che innervano gli organi bersaglio ØSensoriali -originano dai gangli spinali e seguono un percorso simile a quello dei nervi motori -sono costituiti da due tipi di fibre con funzioni diverse: §grosse fibre (sensibilità vibratoria e propriocettiva) §piccole fibre (sensibilità termica e dolorifica) ØAutonomici -simpatici -parasimpatici

Segni e Sintomi di Neuropatia Piccole Fibre Sensoriali -Dolore urente -Iperestesia cutanea -Parestesie -Dolore lancinante -Perdita della sensibilità al dolore ed alla temperatura -Perdita della sensibilità al dolore viscerale Grosse Fibre Sensoriali -Perdita della sensibilità vibratoria -Perdita dei riflessi -Perdita sensibilità propriocettiva -Ridotta velocità di conduzione nervosa

La Neuropatia Diabetica Classificazione Clinica Polineuropatia Sensoriale • Acuta • Cronica sensomotoria Autonomica • Cardiovascolare • Gastrointestinale • Genitourinaria • Altro Prossimale motoria (amiotrofia) Del tronco Mononeuropatia Periferica isolata Mononeuriti multiple Del tronco

La Neuropatia Diabetica Polineuropatia Simmetrica Generalizzata ØNeuropatia cronica sensitivo-motoria Øè la forma più frequente Øasintomatica in oltre il 50% dei pazienti Øpresente alla diagnosi in oltre il 10% dei diabetici tipo 2. Aumenta con l’età e la durata del diabete Øprincipale interessamento degli arti inferiori Øi disturbi si accentuano durante la notte Øi pazienti spesso non riescono a descrivere i sintomi Øsi accompagna spesso a neuropatia autonomica distale (cute secca e calda) Øelevato rischio di ulcerazioni plantari

La Neuropatia Diabetica Polineuropatia Simmetrica Generalizzata ØNeuropatia acuta sensitiva Øad insorgenza acuta o subacuta caratterizzata da grave sintomatologia sensitiva: Ødolore urente, iperestesia Øriacutizzazione notturna dei sintomi Øallodinia (intolleranza alla pressione delle lenzuola) Øperdita di peso, depressione Øesami clinici (sensitivi e motori) di solito normali Ødi solito associata ad un cattivo controllo glicemico

La Neuropatia Diabetica Polineuropatia Focale e Multifocale ØMononeuropatie (Da schiacciamento) ØSindrome del tunnel carpale (20 -30%) ØNeuropatia ulnare (2%) ØNeuropatia radiale (0. 6%) ØNeuropatia peroneale (5 -12%) ØNeuropatie craniali (0. 05%) ØParalisi degli oculomotori (III, IV, VI) -insorgenza acuta di diplopia, ptosi palpebrale e cefalea ipsolaterale -si risolve in 2 -3 mesi, frequenti recidive ØNeuropatia facciale: Paralisi di Bell (6 -48%) ØNevralgia del trigemino

Patogenesi della Neuropatia ØIperglicemia ØAumentata produzione di sorbitolo e fruttosio -riduzione dei livelli di mioinositolo conseguente riduzione della velocità di conduzione nervosa -stress osmotico che causa danno neuronale ØFormazione di composti avanzati di glicazione (AGE) -alterato trasporto assonale con ridotta velocità di conduzione -aumento dello stress ossidativo ØStress ossidativo -aumento di substrati per la formazione degli AGE -aumentata produzione di radicali liberi -aumentata produzione di PKC (Protein Kinasi-c)

Neuropatia ed Ulcere del Piede

Neuropatia Sensitivo-Motoria RIDUZIONE SENSIBILITA’ TERMICA TATTILE DOLORIFICA

Neuropatia Sensitivo-Motoria ATROFIA MUSCOLARE DEFORMITA’ ALTERATO CARICO

Neuropatia Sensitivo-Motoria Deformità del piede Aree di aumentata pressione plantare STRESS CONTINUO CALLOSITA’ Neuropatia sensoriale ULCERA

NEUROPATIA PERIFERICA SENSITIVA Sensibilità VIBRATORIA TATTILE TERMICA DOLORIFICA PROPRIOCETTIVA IPOESTESIA ANESTESIA TRAUMA ULCERA

Fase pre-ulcerativa DIABETE NEUROPATIA VASCULOPATIA TRAUMA Fase ulcerativa ULCERA INFEZIONE Fase post-ulcerativa AMPUTAZIONE

16 Luglio 2000 30 Luglio 2000

ULCERA SUPERFICIALE INFETTA [IB]

TEST DIAGNOSTICI NEUROPATIA PERIFERICA • Sintomi: - bruciore, parestesie, fitte, sensazione caldo-freddo, iperestesia • Valutazione riflessi: - Riflesso Achilleo • Sensibilità tattile: - Test al monofilamento • Sensibilità vibratoria: - Test al diapason - Biotesiometria • Sensibilità termica

Sensibilità tattile (monofilamento su 9 punti del piede) en am fil o on M to Normale: sensibilità 9/9 Compromessa: sensibilità < 5/9

Biotesiometria

Gestione della Neuropatia ØEscludere le cause non diabetiche ØDa patologie neoplastiche ØDa patologie metaboliche ØDa sostanze tossiche (alcool) ØInfettive ØIatrogene ØDa trattamenti farmacologici ØValutazione ØOttenere un controllo glicemico stretto ØEducare il paziente ØConsiderare la terapia farmacologica

Neuropatia Autonomica

Neuropatia Autonomica ØE’ la più frequente complicanza del diabete mellito ØRappresenta un sottotipo della polineuropatia periferica che coinvolge tutto il sistema nervoso autonomico ØLa sintomatologia compare generalmente dopo molti anni di malattia, anche se alterazioni subcliniche possono essere presenti dopo poco tempo dalla diagnosi ØLe complicanze legate alla neuropatia autonomica contribuiscono in maniera significativa alla morbilità e mortalità del diabete, peggiorano la qualità di vita dei pazienti e sono causa di aumento dei costi per l’assistenza ØE’ la meno riconosciuta e studiata delle complicanze

Neuropatia Autonomica ØCardiovascolare ØGenitourinaria ØGastrointestinale ØNeurovascolare ØMetabolica ØPupillare ØTachicardia a riposo ØIntolleranza allo sforzo ØIschemia miocardica silente ØIpotensione ortostatica ØDisfunzione esofagea ØGastroparesi diabeticorum ØDiarrea ØCostipazione ØIncontinenza fecale ØIpoglicemia “unawareness” ØRidotta risposta agli ormoni di controregolazione ØDisfunzione erettile ØEiaculazione retrograda ØCistopatia ØVescica neurogenica ØAlterato flusso ematico cutaneo ØIntolleranza al caldo ØAlterazioni del gusto ØCute secca ØAlterato adattamento al buio

Neuropatia Autonomica Cardiovascolare (CAN) ØPrevalenza: ØTipo 1: 17% + 9% borderline ØTipo 2: 22% + 12% borderline ØMortalità a 5 anni: 5 volte superiore ØAumentata mortalità dopo infarto ØAumentata morte inprovvisa ØIschemia silente: 38% versus 5%

Neuropatia Autonomica ØDisfunzione erettile -incidenza stimata tra 35 e 75% -riconosce una genesi multifattoriale: neuropatia, vasculopatia, controllo metabolico, farmaci, fattori psicologici -marker precoce di rischio cardiovascolare -il suo riscontro è indicazione ad una valutazione cardiovascolare

Sindrome Plurimetabolica Insulinoresistenza Diabete Dislipidemia Iperinsulinemia Ipertensione Obesità Ipercoagulabilità ATEROSCLEROSI

Il Coma Iperosmolare Più correttamente definito come: - Sindrome Iperglicemica-Iperosmolare Non Chetotica - Stato Iperglicemico Iperosmolare (HHS) perché: 1. la compromissione del sensorio può essere presente senza coma 2. lo stato iperglicemico iperosmolare si può associare anche a diversi livelli di chetosi

Stato Iperglicemico-Iperosmolare Ø Incidenza: circa 10 -17 casi/anno/100. 000/abitanti Ø Rappresenta il 10% delle emergenze iperglicemiche Ø Si verifica in genere in pazienti anziani (57 -69 anni) con diabete tipo 2 Ø Nel 50% dei casi si presenta come l’esordio clinico di un diabete non diagnosticato Ø Ha una mortalità elevata (10 -50%) specie nelle prime 72 ore, dovuta spesso alla gravità dei fattori precipitanti

HHS - Fattori Precipitanti Ø Infezioni (tratto genito-urinario, polmonari) Ø Ø Ø Ø Ø Patologie cerebro-vascolari Infarto del miocardio Insufficienza renale Ostruzioni intestinali Traumi Ustioni, colpi di calore Farmaci (cortisonici, diuretici, -bloccanti) Nutrizione enterale o parenterale Patologie endocrine (Cushing, Acromegalia, Tireotossicosi)

Distribuzione dei Liquidi Corporei Compartimento Extra-cellulare (ECF) Intravascolare 3. 5 L 10. 5 L Interstiziale Soluti -Sali di sodio -Glucosio -Mannitolo “Osmolarità” Compartimento Intra-cellulare (ICF) 28 L Soluti -Sali di potassio e magnesio -Glucosio -Azoto ureico -Etanolo Soggetto di 70 kg 2(Na)(m. Eq/L) + glicemia (mg%) + BUN = mosm/Kg. H 2 O 18 2. 8 v. n. 280 -295 mosm/Kg

Osmolarità Plasmatica Azoto ureico ECF ICF CM

Osmolarità Plasmatica glucosio insulina ECF ICF H 2 O Iperosmolarità

Osmolarità Plasmatica “Osmolarità Effettiva o Tonicità” Si calcola utilizzando solo i soluti osmoticamente attivi che regolano la distribuzione dell’acqua nei due compartimenti 2 x Na (m. Eq/L) + glicemia (mg%) = mosm/Kg. H 2 O 18 v. n. 275 -290 m. Osm/Kg

Cellule Cerebrali e Ipertonicità • Il cervello è particolarmente vulnerabile alla perdita di acqua • Per proteggersi genera soluti intracellulari definiti“Osmoli Ideogeniche” che aumentano la osmolarità intracellulare riducendo così la perdita di acqua e mantenendo il volume cellulare quasi normale • Se l’iperosmolarita è corretta rapidamente con la somministrazione di liquidi, l’aumentato ingresso di acqua nelle cellule associato a queste “Osmoli” può provocare edema cerebrale

Iperglicemia e Ipertonicità ECF Ipertonicità H 2 O Diuresi osmotica Disidratazione Ipovolemia H 2 O Ipertonicità

Patogenesi DKA e HHS Glucagone Catecolamine Cortisolo GH Deficit assoluto di insulina lipolisi FFA al fegato Chetogenesi Riserva alcalina ++ utilizzo glucosio Chetoacidosi proteolisi sintesi proteica substrati gluconeogenetici Gluconeogenesi Deficit relativo di insulina Assente o minima chetogenesi Glicogenolisi Iperglicemia Glicosuria (diuresi osmotica) Perdita di acqua ed elettroliti Disidratazione DKA Alterata funz. renale Vomito, Diarrea, Diuretici Iperosmolarità HHS

Fattori Iatrogeni che Possono Contribuire alla Comparsa della HHS ØAumentato carico osmotico Ønutrizione enterale o parenterale Øsoluzioni ipertoniche contenenti glucosio per i. v. ØPerdita di acqua Ødiurretici tiazidici o dell’ansa Ødialisi peritoneale ØFarmaci che inibiscono la secrezione o l’azione dell’insulina Øbeta-bloccanti Øcorticosteroidi ØCimetidina ØAltre cause Øfase post-operatoria

HHS - Sintomatologia üSintomi da scompenso glicemico (lenta comparsa) üPoliuria, polidipsia üDimagrimento üIntensa astenia üSintomi e segni neurologici üAfasia, emianopsia, emiparesi, nistagmo üConvulsioni miocloniche, Babinski positivo üObnubilamento del sensorio, Coma (10 -20% dei casi) üSintomi da deplezione di volume üDisidratazione grave (20 -25% dei liquidi) üLingua e mucose asciutte üBulbi oculari infossati üShock ipovolemico (ipotensione, polso piccolo e frequente) üSintomi di altre malattie coesistenti o precipitanti

HHS - Laboratorio üEquilibrio acido-base üp. H e bicarbonato in genere normali üElettroliti üDeficit di sodio spesso mascherato dalla disidratazione -Per correggere l’effetto dell’iperglicemia si deve calcolare il sodio corretto: Na+corretto (m. Eq/l) = Na+ + (1. 6 x glicemia-100) 100 üImportante deficit di potassio üOsmolarità plasmatica effettiva üValori in genere >350 mosm/l üFunzione renale üAumento di azotemia e creatininemia üCorpi chetonici di solito assenti o debolmente positivi

Chetoacidosi (DKA) e HHS Criteri Diagnostici Glicemia (mg/dl) p. H DKA HHS >250 >600 >7. 30 tracce >320 <12 <7. 00 - 7. 30 Chetoni positivi Osmolarità (m. Osm/Kg) variabile Anion gap >12 Sensorio stupore/coma

HHS - Obiettivi di Trattamento üMigliorare la perfusione tissutale ed il volume circolatorio üRidurre la glicemia e l’osmolarità plasmatica üCorreggere il deficit elettrolitico üIdentificare e trattare gli eventi precipitanti

HHS - Terapia üReidratazione üSoluzione salina soluzione ipotonica üCorrezzione iperglicemia üIdratazione üInsulina üCorrezione del deficit elettrolitico üSodio üPotassio üComplicanze üEdema cerebrale üInfezioni üTromboembolia üErosione gastrica da stress

HHS - Terapia Reidratazione ü Quantità di liquidi ü Nelle prime 24 ore correggere le perdite sino al 10% del peso corporeo (non più di 8 L/24 h), nei 5 -7 gg successivi ripristinare la perdita totale ü Nei pazienti anziani o concomitanti malattie renali o cardiovascolari procedere con molta cautela Stima del deficit idrico: osmolarità efficace -1 x 0. 5 x peso corporeo ideale 285

HHS - Terapia Reidratazione üTipo di liquidi üinizialmente bisogna ristabilire il volume e non lo stato di iperosmolarità. Pertanto, anche in presenza di marcata ipertonicità, iniziare con soluzione salina isotonica (Na. Cl 0. 9%) üle soluzioni ipotoniche potrebbero provocare bruschi abbassamenti della osmolarità con il rischio di sviluppare edema cerebrale

HHS - Terapia Reidratazione üTipo di liquidi üil passaggio da soluzioni isotoniche a soluzioni ipotoniche può avvenire quando la diuresi raggiunge circa 100 ml/ora in assenza di glicosuria, indice del ristabilimento di una perfusione adeguata üquando l’osmolarità effettiva si ridurrà sotto 310 m. Osm/Kg si può tornare alla soluzione fisiologica

HHS - Terapia Correzione Iperglicemia Si ottiene attraverso: üIdratazione üTerapia insulinica

Correggere l’Iperglicemia Gradualmente Insulina ECF ICF H 2 O Ipotensione Shock

HHS - Terapia Elettroliti üSodio ü L’ipernatriemia si corregge con la reidratazione ü La rapida correzione dell’ipernatriemia potrebbe causare edema cerebrale ü Livelli elevati di natriemia possono perdurare nei giorni successivi, indice di reidratazione non adeguata üPotassio ü La terapia con sali di potassio è indispensabile a causa della rapida ridistribuzione transcellulare e conseguente riduzione del potassio plasmatico non appena si inizia la terapia reidratante e insulinica

Due-terzi dei Pazienti con Diabete Muoiono per Patologie Cardiovascolari Infarto, ictus 67% Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002; 21: 21 -28. Altro