Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Mestrado

Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Mestrado Integrado em Medicina Bioquímica II Interacções medicamentosas, exemplo baseado no álcool Autores Bruno Fernandes; Bruno Valentim; Bruno Cabrita; Carlos Pereira; Carlos Diogo Lopes; Carla Pires; Carolina Lopes; Carolina Soares

OBJECTIVOS 1. 2. Explicar de que forma ocorrem as interacções medicamentosas, com base nos mecanismos bioquímicos subjacentes ao metabolismo de xenobióticos; Analisar o exemplo concreto do álcool na interferência terapêutica.

O QUE SÃO XENOBIÓTICOS? São compostos químicos que se podem encontrar num organismo, mas não são produzidos por ele; Medicamentos são xenobióticos para o ser humano; O organismo possui mecanismos de degradação de xenobióticos. Porém, alguns não podem ser degradados.

COMO SE REMOVEM OS XENOBIÓTICOS? Neutralização Desintoxificaç ão Xenobióticos Fígado Urina Fezes Excreção Suor Respiração

COMO OCORRE A NEUTRALIZAÇÃO?

ENZIMAS DO CYP 450 são as principais enzimas envolvidas no metabolismo

NEUTRALIZAÇÃO: FASE I Oxidação Sistema Citocromo P 450 monooxigenase; � Sistema Flavina monooxigenase; � Álcool desidrogenase e aldeido desidrogenase; � MAOs; � Co-oxidação por peroxidase; � Redução NADPH-citocromo P 450 redutase; � Citocromo P 450 reduzido(ferroso); � Hidrólise Esterases e amidases � Epoxide hidrolase �

NEUTRALIZAÇÃO: FASE II

NEUTRALIZAÇÃO: FASE II

INTERACÇÃO MEDICAMENTOSA É uma situação em que uma substância afecta a actividade de um fármaco. Os efeitos são aumentados ou diminuídos, ou produzem um novo efeito que nenhum deles produz por si só.

PRINCIPAIS TIPOS DE INTERACÇÕES Farmacocinéticas Estudo da acção do organismo sobre um fármaco. Farmacodinâmicas Estudo da acção de um fármaco no organismo.

INTERACÇÕES FARMACOCINÉTICAS São aquelas em que um fármaco altera a velocidade ou a extensão de processos como absorção, distribuição, metabolismo e excreção de outro fármaco.

INTERACÇÕES ENZIMÁTICAS O sistema do citocromo P 450 pode ser afectado por indução ou inibição enzimatica.

INDUÇÃO ENZIMÁTICA O fármaco A leva o corpo a produzir maior quantidade de enzima responsável pelo metabolismo de um fármaco B. O que provoca uma diminuição na concetração de B perdendo eficácia, enquanto que a de A não é alterada. FÁRMACO A ENZIMA B FÁRMACO B

INIBIÇÃO DA EXPRESSÃO ENZIMÁTICA O fármaco A altera o funcionamento da enzima responsável pelo metabolismo B pelo que o aumento da concentração do fármaco B pode conduzir a uma overdose. FÁRMACO A ENZIMA B FÁRMACO B OVERDOSE

INIBIÇÃO COMPETITIVA (CYPs) Exemplos:

INIBIÇÃO COMPETITIVA (CYPs) Um exemplo são os inibidores de acetilcolinesterases donepezil e galantamine que são usados no tratamento da doença de Alzheimer e são ambos metabolizados pelas CYP 2 D 6 e 3 A 4 logo competem entre si pelo local activo destas enzimas.

INIBIÇÃO COMPETITIVA (MAOs) As MAOs (monoamina oxidase) catalisam a oxidação de monoaminas (Catecolaminas, Triptaminas). Exemplos � Fármacos inibidores das MAOs inibem o catabolismo das aminas da dieta. � O consumo de alimentos com Tiramina, presente por exemplo no queijo e no vinho tinto, juntamente com inibidores da MAOs pode induzir uma crise hipertensiva. � Cocaína

INIBIÇÃO NÃO COMPETITIVA Exemplo: Cetoconozol(anti-fúngico) que forma uma complexo firme com a forma Fe 3+ do ferro hémico da CYP 3 A 4 causando inibição não competitiva reversível.

INIBIÇÃO INCOMPETITIVA Exemplo: Meloxican (AINE) diminui o Km e o Vm do metabolismo da Quinidina (antiarrítmico do coração) pela CYP 3 A 4

Substratos …

Inibidores … …

Indutores

INTERACÇÕES FARMACODIN MICAS Ocorrem nos sítios de acção dos fármacos e envolvem os mecanismos pelos quais os efeitos desejados são processados. O efeito resulta da acção dos fármacos(desejado e o não desejado) no mesmo receptor ou enzima. Nota: Interacções Farmacodinâmicas podem acontecer com consumo de álcool pois este é um agonista dos receptores GABA.

Exemplo do álcool

ÁLCOOL • É uma pequena molécula hidro e lipossolúvel; • É um xenobiótico; • 0 -5% do etanol ingerido entra nas células da mucosa da porção superior do tracto gastrointestinal • o restante entra na corrente sanguínea 90 – 98% Metabolizado no fígado 2 -10% é excretado pelos rins e sistema respiratório

ABSORÇÃO DE ÁLCOOL Factores que influenciam a absorção de álcool: § Concentração de etanol ingerida; § Tipo de bebida; § Fluxo sanguíneo no local de absorção (quanto mais Absorção eficiente o fluxo: ); § Taxa de absorção; § Presença de comida no estômago – retarda a absorção de etanol.

METABOLISMO DO ÁLCOOL

EFEITOS GERAIS DO ÁLCOOL Sistema Nervoso Central Depressor do SNC Neurotransmisso res

EFEITOS DIFERENTES CONSUMOS DO ÁLCOOL

Exemplo do Metanol a nível clínico

Doente ingere metanol Então Administra-se etanol intravenoso Actua como inibidor competitivo Actividade da álcooldesidrogenase ao nível da degradação do metanol Formaldeido prejudicial para muitos tecidos [Formaldeido] acetaldeido Eliminado na urina

INTERACÇÃO PARACETAMOL/ÁLCOOL O Paracetamol degradado pela CYP 2 E 1 (e possivelmente CYP 3 A) resulta na formação de um produto tóxico que pode causar danos potencialmente destrutivos ao fígado.

Take home messages: • Neutralização Os xenobióticos substâncias exógenas • excreção lipossolúvel hidrossolúvel • CYP 450; • MAOs; • UGT; • NAT; • FMO Fase I : • oxidação; • redução; • hidrólise Fase II: • glucoronidação; • Sulfoconjugação; • conjugação com a glutation farmacocinética Interacções medicamentosas farmacodinâmica enzimas Inibição • Competitiva; • Não competitiva; • Incompetitiva Eliminado Álcool metabolizado Se consumo crónico a CYP 2 E 1 é induzida e os xenóbioticos são metabolizados mais rapidamente.

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