Intersticiln plicn procesy Martina Vakov Pneumologick klinika 1

Intersticiální plicní procesy Martina Vašáková Pneumologická klinika 1. LF UK Thomayerova nemocnice

Definice intersticiálních plicních procesů • Definice: v užším slova smysluimunopatologické procesy probíhající na úrovni plicního intersticia- tj. v oblasti interalveolární, v alveolech a v peribronchiu. • Podobný klinický a RTG obraz • Široká diferenciální diagnostika

Intersticiální plicní procesy

IPP- etiologie • Idiopatické- multifaktoriální etiologie • Familiární výskyt IPP- velmi vzácný, vyskytuje se pouze u některých forem (familiární IPF s mutací genu pro surfaktantový protein C, IPP u Heřmanského- Pudlákova syndromu, tuberózní sklerózy, neurofibromatózy ) • Způsobené zevními vlivy • profesionální a domácí expozice organickým i anorganickým látkám(exogenní alergické alveolitidy, pneumokoniózy), a to i u rodinných příslušníků (postižení příslušníků rodin pracovníků s beryliem, azbestemkontaktem s kontaminovaným šatstvem), • užívané léky -polékové poškození • kouření tabáku (granulomatóza z Langerhansových buněk, respirační bronchiolitida spojená s interstiálním plicním procesem, Goodpastureův syndrom) • Ionizujcí záření • Součásti jiných (systémových) nemocí • systémové nemoci pojiva, idiopatické střevní záněty

IPP klinický obraz • IPP v rámci SNP- příznaky kožní (tuhá kůže, sklerodaktylie, ruce mechanika), kloubní, oční, ORL, GIT, nervový systém, cévní- Raynaud, TEN, kardiologické… • Poslechově krepitus- IPF, EAA chron. UIP, plicní postižení u SNP- UIP, azbestóza • Paličkovité prsty- IPF, azbestóza

Radiologický nález IPP • Základ zobrazení- prostý zadopřední skiagram hrudníku • V iniciálních fázích IPP- prostý skiagram hrudníku nezachytí patologické změny vůbec a 10% pacientů s histologicky prokázaným IPP má normální skiagram hrudníku(Epler et al, 1978) • Změny na skiagramu hrudníku u IPP: změny velikosti plicních polí, nodulace, retikulace a nepravidelných neostře ohraničené stíny, obtížně detekovatelné jsou na skiagramu hrudníku opacity mléčného skla (GGO) • Více informací o postižení intersticia- výpočetní tomografie hrudníku s vysokou rozlišovací schopností (HRCT)- dnes standardní radiologická metoda k zobrazení intersticiálních plicních změn

ZP skiagram vs. HRCT hrudníku

Bronchoalveolární laváž • Bronchoalveolární laváž (BAL)- může být diagnostická, nebo alespoň zužuje diferenciální diagnostiku IPP • BAL z různých laloků se může lišit- BAL z té oblasti plic, kde jsou změny maximální • Vyšetření- cytologické, pokud centrifugace- zachování supernatantu- vyšetření nebuněčných substancí, mikrobiologické vyšetření, podezření na IPP způsobenou azbestemvakuová filtrace nativní BALT přes 0, 45 - 1, 2 um milipórovou membránu- zachycení azbestových tělísek, vyšetření imunologické- imunofenotypizace, cytokiny, chemokiny, funkční studie

Cytologické a imunologické hodnocení BAL Normální rozpočet buněk v BAL (dle Costabela, převzato) • MF >80% • LY< 15% • NEU<3% • EOS<0, 5 • Mastocyty<0, 5% Imunofenotypizace lymfocytů v BAL • CD 3+, CD 4+, CD 8+ a CD 3+HLADR+ lymfocyty • CD 4+ T lymfocyty- zvýšené u sarkoidózy (CD 4/CD 8 >3, 5 diagnostické), beryliózy a azbestózy, • CD 8+ zvýšené u EAA, silikózy, blastomykózy, kolagenóz, při rejekci štěpu, polékové reakci intersticia, při reakci štěpu proti hostiteli a

Plicní biopsie u IPP • Plicní biopsie indikována tam, kde klinický obraz, zobrazovací a imunologické metody a BAL nejsou dostatečné pro stanovení DG • Multidisciplinární team • Korelace histologického obrazu s klinickým a radiologickým obrazem a s buněčným rozpočtem v tekutině získané BAL • Pozor na indikaci chirurgické plicní biopsie u pacientů s pokročilými fibrotizujícími procesy nad 65 let!!!- riziko AE! • Kryobiopsie

Kryobiopsie

Histopatologický obraz u IPP- fenotypy hojení tkáňového poškození • Histopatologický obraz- informace o etiologii, aktivitě, stáří a reversibilitě procesu • Některé histopatologické obrazy mohou být reversibilní a svědčí pro předpokládanou dobrou léčebnou odpověď a dobrou prognózu, jiné svědčí pro špatnou prognózu a rezistenci na léčbu • Anatomická distribuce a charakter lézí

Co to je multidisciplinární team? • Diagnóza na základě konsensu • Multidisciplinární přístup • Frekvence- pravidelně 1 x týdně • MD dokument elektronický i písemný • Obligátní členové MDT: • • • Pneumologové včetně 1 -2 ILD expertů, imunologů a alergologů Radiolog- expert na radiologii hrudníku a IPP Patolog- expert na plicní patologii včetně IPP Hrudní chirurg, intervenční broncholog Onkolog, radioterapeut

Léčba IPP • Idiopatická plicní fibróza- bez léčby progredující smrtící onemocnění, antifibrotická léčba- pirfenidon, nintedanib, NAC • Ostatní fibrotické IPP- někdy stacionární (sarkoidóza IV), většinou progredující (fibrotická NSIP, chronická EAA), nevyléčitelné, ve většině případů nemá význam protizánětlivá a imunosupresivní léčba • Zánětlivé- protizánětlivá léčba, kortikosteroidy, imunosupresiva, cytostatika, nesteroidní antirevmatika • Spojené s vaskulitidou- CPH, kortikoidy • Spojené se systémovými nemocemi pojiva- kortikoidy nebo kombinovaná imunosuprese, CPH • Společné- DDOT, transplantace plic, rehabilitace, symptomatická léčba

Idiopatické intersticiální pneumonie/fibrózy §Hlavní §Idiopatická plicní fibróza §Nespecifická intersticiální pneumonie §Kryptogenní organizující pneumonie §Deskvamativní intersticiální pneumonie §Respirační bronchiolitida s IPP §Akutní intersticiální pneumonie §Vzácné §idiopatická pleuropulmonální fibroelastóza §lymfoidní intersticiální pneumonie §Neklasifikovatelné

Plicní fibróza- co to je? • • • • Vždy: Idiopatická plicní fibróza Fibrotická nespecifická intersticiální pneumonie (NSIP) Někdy až často: Smíšená a celulární NSIP Jiné idiopatické intersticiální pneumonie Sarkoidóza- chronická forma Exogenní alergická alveolitida- chronická forma Plicní postižení v rámci systémových nemocí pojiva- různé fenotypy- UIP, NSIP Polékové poškození plic- různé fenotypy- amiodaron, bleomycin Pneumokoniózy- tzv. kolagenní- azbestóza, silikóza Plicní histiocytóza z Langerhansových buněk Familiární IPP

Histopatologické vymezení IPF mezi ostatními IIP- obraz UIP Liebow and Carrington (1969) x Katzenstein end Myers (1998) x ATS/ERS 2002 Liebow and Carrington UIP DIP ATS/ERS (2002) Clinico-Radiographic-Pathologic Diagnosis Idiopathic pulmonary fibrosis Katzenstein and Myers UIP Histologic Pattern DIP Desquamative interstitial pneumonia RB-ILD RB LIP Respiratory bronchiolitis interstitial lung disease Lymphoid interstitial pneumonia OP Cryptogenic organizing pneumonia LIP UIP GIP BIP AIP DAD Acute interstitial pneumonia NSIP Nonspecific interstitial pneumonia

Idiopatická plicní fibróza • IPF- specifická forma chronické progredující fibrotizující intersticiální pneumonie nejasné etiologie, objevující se primárně u dospělých jedinců, postihující pouze plíce a spojené s histopatologickým a /nebo radiologickým obrazem obvyklé intersticiální pneumonie (UIP). • Diagnóza IPF vyžaduje vyloučení jiných forem intersticiálních pneumonií, systémové nemoci pojiva a IPP spojené s expozicí vlivům prostředí • Multidisciplinární team

Epidemiologie IPF- hlavně údaje z nemocnic a ZP Před 100 lety popsána IPF na desítkách případů Nyní IPF postihuje cca 5 milionů lidí na celém světě • Framinghamská studie- ve studijní populaci bylo 6, 7% jedinců s IPP, z toho 1, 8% s IPF • Incidence- 3, 38 -26/100. 000 • Prevalence- 2 - 29/100. 000 Geography Study year(s) Prevalence (per 100, 000) Incidence (per 100, 000/y) 13. 2– 20. 2 7. 4– 10. 7 Twenty states 2000 14. 0– 42. 7 6. 8– 16. 3 Minnesota 1997– 2005 27. 9– 63. 0 8. 8– 17. 4 1981– 1990 6. 5– 12. 1 0. 74– 1. 28 1984– 1998 1997– 1998 23. 4 16– 18 4. 3 – 2004 1991– 2003 2000– 2009 2007– 2009 3. 4 – – – 0. 9 4. 6 7. 4 4. 9 1997– 2007 2005 0. 7– 6. 4 2. 9 0. 6– 1. 4 – United States New Mexico 1988– 1990 Europe Czech Republic Norway Finland Greece UK UK Turkey Asia Taiwan Japan Ley B, Clin Epidemiol, 2013

Jak vypadá pacient s idiopatickou plicní fibrózou? Klinický obraz • • • Muži, střední a starší věk (40+) Chronická námahová dušnost Snadná unavitelnost Kašel Hypoxémie s cyanózou u některých pacientů epizody tzv. akutní exacerbace • 75% pacientů- fenotypové projevy • paličkovité prsty • krepitus

Vyšetření • Anamnesa- vyloučení expozic, FPF • Laboratorní nálezy- vyloučení SNP, exogenního původu • HRCT hrudníku • Funkční vyšetření- ventilace- RVP, KP při zátěži- hypoxémie, difusepokles, plicní poddajnost- snížena • Bronchoskopie: endobronchiální nález nepříznačný, bronchoalveolární lavážsmíšená alveolitida- převaha PMN, imunologie • plicní biopsie- TBB, VTS, OLB- Klassen

Stanovení diagnózy IPF • Pro diagnózu IPF má zcela zásadní roli vzorec obvyklé intersticiální pneumonie (UIP) v histopatologickém a radiologickém obraze • Multidisciplinární team • Pneumolog • Radiolog • Patolog

Tabulka 1. Radiologický obraz UIP Radiologická kritéria UIP Pravděpodobná UIP Maximum změn subpleurálně a basálně, častá heterogenní distribuce Retikulace Neurčený obraz Alternativní diagnóza Maximum změn subpleurálně a basálně Diskretní retikulace Voština s nebo bez bronchiektazií Trakční bronchiektasie, bez voštiny Nepřítomnost změn neodpovídajících UIP (viz 3. sloupec) Možnost minimálního Možnost zastoupení opacit minimálního mléčného skla zastoupení opacit Distribuce změn není typická pro určitou dg Převládající distribuce Peribronchovaskulární Perilymfatická Horní a/nebo střední pole Cysty Rozsáhlé opacity mléčného skla Rozsáhlá mikronodulace Centrilobulární noduly Noduly Difúzní obraz mozaikovité perfuse a air-trapping Konsolidace Jiné Pleurální plaky (azbestóza) Dilatovaný jícen (SNP) Distální klavikulární eroze (SNPrevmatoidní artritida) Extensivní zvětšení lymfatických

Histopatologická kritéria UIP Významná fibróza, distorze plicní architektoniky+/voština se subpleurální a paraseptální distribucí Pravděpodobná UIP Neurčený obraz Některé histologické Fibróza s nebo bez znaky ze sloupce 1, architektonické které spíše distorze, s rysy předpokládají UIP svědčícími pro UIP v rámci jiných nemocí, tak pro diagnózu jinou než UIP Nepravidelná distribuce fibrotických změn Fibroblastické fokusy Nepřítomnost změn Nekteré rysy ze svědčících pro jinou sloupce 1, ale i diagnózu některé rysy svědčící pro alternativní Nepřítomnost změn Pouze voština diagnózu svědčících pro jinou diagnózu Alternativní diagnóza Rysy jiných histologických obrazů ( tj. absence fibroblastických fokusů nebo volné fibrózy) ve všech biopsiích Histologické nálezy indikující jiné nemoci (exogenní alergická alveolitida, histiocytóza z Langerhansových buněk, sarkoidóza, lymfangioleiomyomatóz a)

Kombinace radiologického a histopatologického obrazu v diagnostice IPF Podezření na IPF HRCT obraz UIP IPF Pravděpodo bná UIP IPF Histopatologický obraz Pravděpod Neurčený Jiná obraz obná UIP diagnóza IPF Diagnóza jiná než IPF možná Diagnóza IPF jiná než IPF Neurčený IPF možná obraz Jiná diagnóza IPF možná Diagnóza jiná než IPF Diagnóza neurčena jiná než IPF Diagnóza jiná než IPF

Léčba IPF • V minulém století převážně aplikovány kortikosteroidy a případně kombinovaná imunosuprese, avšak bez jakékoli evidence • Na začátku tohoto století pochybnost o účinnosti kortikosteroidů, zřejmě byla účinnost pouze u non-UIP IIP, které předtím obtížně odlišitelné od IPF (NSIP) • Přechodně slibný IFN gamma (2000)- efekt ale nepotvrzen • IFIGENIA- 2009 - prednison+azathioprine+NAC- krátce doporučováno • Panther trial- 2011 - skupina na aktivní trojkombinaci- vyšší mortalitavliv AZA? ? ?

Od roku 2011 IPF léčitelná nemoc • Antifibrotika • Pirfenidone- CAPACITY a Shionogi, ASCEND • Nintedanib- INPULSIS 1, 2, Tomorrow • Úhradová kritéria v ČR: • Pirfenidon a nintedanib jsou hrazeny z prostředků zdravotního pojištění pro nekouřící pacienty s IPF s VC mezi 50 -90% náležitých hodnot a TLCO vyšší než 30% náležitých hodnot, a to v Centrech pro diagnostiku a léčbu intersticiálních plicních procesů ČPFS, stopping rules • Podpůrná a symptomatická léčba • • Transplantace plic Symptomatická a paliativní péče DDOT Rehabilitace

Efekt antifibrotické léčby v reálném světě

Budoucnost léčby IPF. Kombinovaná léčba. Komplexní přístup • Faktory zevního prostředí- vyloučení expozic • Mikrobiom- antimikrobiální léky • Alveolární epitelie- senescence, apoptóza- anti CTGF • Makrofágy- vrozená imunitní odpověď- pentraxin • Fibroblasty- inhibitory autotaxinu, TKI, pirfenidone, anti CTGF Lederer et al NEJM 2018

Slibné nové léčebné cíle pro IPF- klinické studie • PBI-40501 - malá molekula • Pirfenidon plus nintedanib (INJOURNEY) • PRM-1513 -rekombinantní lidský • Bezpečnostní profil a tolerance pentraxin podobná jako ve fázi III obou léků • Pamrevlumab- anti-CTGF • !!! Krátké trvání, bez placeba • Není jednoznačný průkaz efektu • GLPG 1690, BBT-877 - inhibitory autotaxinu • Pirfenidon plus sildenafil • BG 00011; STX-100 - anti-integrin-ανβ 6 • Nintedanib plus sildenafil • Menší riziko poklesu VC o ≥ 5% • Stabilizace BNP Parker J, et al. ATS 2017; 195: A 7606; Raghu G, et al. Lancet Respir Med. 2017; 5: 22– 32; Clinicaltrials. gov identifier: NCT 02550873; Flaherty KR, et al. Eur Respir J. 2018; 52: 1800230; Vancheri C, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2018; 197: 356– 363

Existuje vlastně IPF? • Diverzní klinicko-radiologicko- patologický obraz • Definice UIP obrazu zejména radiologického se opakovaně mění • RCT antifibrotik- část pacientů pravděpodobně měla jinou DG • Efekt antifibrotické léčby i u jiných IPP Lederer DJ, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2018 Sack C, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: Unmasking Raghu, factors. LRM Eur 2019 cryptogenic environmental Respir J 2018 Wolters PJ, et al. Time for a change: is idiopathic pulmonary fibrosis still idiopathic and only fibrotic? Lancet Respir Med 2018 Wells AU, et al. What’s in a name? That which we call

Difusní plicní procesy • Patogenetický podklad • zánět • fibróza • Smíšený obraz zánetu a fibrózy • emfyzém • Reversibilita • Progresivní průběh

Stejná léčba pro různé IPP? • RCT Fáze III INBUILD® • Progredující fibrotizující IPP • nintedanib zpomalil pokles plicních funkcí o 57% ve všech podskupinách Budoucnost ? ? ? ne jméno nemoci, ale její biologické chování indikuje volbu léčby!!!

Exogenní alergická alveolitida Definice: granulomatózní plicní onemocnění vyvolané pozdní přecitlivělostí vůči organickým antigenům Etiologie: vnímavý terén, antigeny profesionální onemocnění • Epidemiologie: incidence 0, 3 -0, 9/100 000 obyvatel, EAA vyvolané expozici ptactvu 4, 9/100 000 - v populaci chovatelů ptactva až 54, 6/100. 000 Klinické obrazy: Akutní ( nefibrosní) exogenní alergická alveolitida- zánět- obvykle reversibilní Chronická (fibrosní) exogenní alergická alveolitida- může se podobat IPF

EAA klinický obraz Klinický obraz: nefibrózní: za 4 -12 hodin po expozici- kašel, horečky, zimnice, dušnost, schvácenost fibrózní : kašel, únava, pozvolna narůstající námahová dušnost Anamnéza- životní prostředí + pracovní expozice Fyzikální nález: nefibrózní : tachypnoe, tachykardie, febrilie, cyanóza, oboustranný krepitus fibrózní : krepitus- může být, cyanóza u pokročilých onemocnění

EAA vyšetření • Funkční vyšetření: • RVP, OVP, KVP, perif. obstrukce, difuse snížena, snížena plicní poddajnost • HRCT hrudníku • Laboratoř: zvýšená FW, leukocytosa, zvýšené Ig. G, CRP, CIK, PL proto sensibilizujícím AG: Elisa- screening či potvrzení expozice • Bronchoskopie a BAL: • endobronchiálně patrné obvykle známky zánětu • BAL: převaha lymfocytů, převážně CD 8 positivních • Plicní biopsie- TBB, kryobiopsie, chirurgická plicní biopsie

EAA radiologický a histopatologický obraz HRCT hrudníku nefibrózní: disseminace nodulárních opacit, mlhovité opacity fibrózní: pruhovité opacityfibrosa, voština, složka emfyzému Biopsie- při nejasné dg Granulomatózní proces Alveolitida Fibróza Emfyzém

EAA- diagnóza • Diagnóza: • Odpovídající klinický obraz, expozice, odpovídající radiuologické vyšetření • Plicní biopsie- při nejasné dg • expoziční testy: průkaz profesionality onemocnění- přímá expozice, nebo inhalace přečištěného alergenu • Terapie: vyloučení expozice, kortikoidy, případně kombinovaná imunosupresivní terapie

Pneumokoniózy • Definice: skupina onemocnění způsobených inhalací prachů vyskytujících se v pracovním prostředí, na jehož částice reagují imunokompetentní buňky v plicích zánětem a tím vyvolávají různý stupeň intersticiálního plicního postižení • Etiologie: částice menší než 10 m- respirabilní frakce- sféroidy, vločky, vlákna • významný i tvar částic a poměr délky k průměru • respirabilní částice- alveoly- fagocytóza AM- aktivace AM- cytokiny, IL-1, PGE-2, LTB-4 - aktivace a atrakce lymfocytů a polynukleárů- volné kyslíkové radikály a proteázy- poškození plicní tkáně- zánik AM- uvolnění částicefagocytóza AM. . • AM- růstové faktory MDGF, fibronektin- proliferace fibroblastů, zvýšená produkce kolagenu- fibróza

Silikóza inhalace Si. O 2 horníci, kameníci, sochaři, brusiči, skláři Histologický obraz: silikotický uzlík s partikulemi Si. O 2 uvnitř- kompenzatorní emfysém v okolí Klinický obraz: prostá nodulární silikózaasymptomatická nebo známky chronické bronchitidy, u komplikované silikózy dušnost, respirační insuficience RTG hrudníku: prostá silikóza: uzlíky s maximem v horních polích, skořápkovité kalcifikace v hilech komplikovaná silikóza: větší uzly + kompenzatorní emfysém

Azbestóza Definice: pomalu progredující intersticiální plicní fibróza způsobená inhalační expozicí vláknům azbestu Riziko: těžba azbestu, zpracování, izolační materiály, brzdové obložení Plicní nemoci z expozice azbestu: azbestóza benigní postižení pleury bronchogenní karcinom, mesoteliom Patologicko anatomický obraz: PF, průkaz azbestových vláken povleklých proteiny a železem, ztluštělá pleura

Pneumokonióza uhlokopů • obvykle není přítomna závažná plicní fibróza, pokud není v uhelném prachu příměs Si • klinicky významná fibróza pouze u cca 0, 4% exponovaných • RTG hrudníku: prostá pneumokoniózakulovité stíny s maximem v horních polích, pokud mají v průměru více než l cm- progresivní masivní fibróza, v dolním pólu opacit stíny kalcif. sytosti • Caplanův syndrom - varianta pneumokoniózy uhlokopů s RTG obrazem větších uzlů spojená s revmatoidní artritidou a pozitivitou RF v

Poškození plic po aktinoterapii • zevní ozáření na oblast hrudníku • postižen je pouze ozařovaný objem, dobré ohraničení od neexponované tkáně • Patogeneze: postiženy nejvíce pneumocyty II. typu a endoteliální bb. - už l hodinu po ozáření porucha tvorby surfaktantu, během 24 hodin subendoteliální a perivaskulární edém s proteinovou příměsí, během l-3 měsíců přechod do proliferativní fáze, do 6 měsíců přechod do fibrózy • symptomatické postižení plíc u 7% ozařovaných pacientů, radiologické známky postradiačních změn u 43% pacientů • 2 formy • akutní postradiační pneumonitida • postradiační fibróza

Lékové poškození plic Poškození plic vyvolaná užíváním léků jsou charakterizována mnohotvárným obrazem napodobujícím často idiopatické intersticiální plicní procesy, jejich průběh může být akutní i chronický. Většinou regredují po vysazení léků, který IPP způsobil.

Léky způsobující poškození plic cca 1500 léků, léčebných metod, toxických substancí a drog, které mohou způsobovat poškození plicního parenchymu, pleury a dýchacích cest www. Pneumotox. com (P. Camus, Dijon) App store

Pneumotox- Tvůj přítel a pomocník

Třídění dle typů postižení plic

Třídění dle typů postižení plic

Epidemiologie lékových PP • Lékové postižení plic- 3% všech IPP • Incidence a prevalence lékových IPP- různá u různých léků • Některé léky v určitých skupinách pacientů- poškození plic až ve 40% Zvýšené riziko • Kuřáci • jiné konkomitantní plicní onemocnění • porucha plicních funkcí, • abnormální radiologický nález • pacienti po pneumonektomii • současná infekce Pneumocystis sp

Epidemiologie lékových PP Nejčastější léky spojené s poškozením plic • Amiodaron • Cytostatika • Protizánětlivé a imunosupresivní léky • Biologické léky • Imunoterapie

Incidence některých lékových PP

Etiopatogeneze lékových IPP • Různé molekuly léčiv mohou vyvolávat poškození různými mechanismy účinku na plicní tkáň a imunitní systém, proto je také výsledný fenotyp značně variabilní. • Léky mohou způsobit fenotyp postižení podobný prakticky všem známým obrazům IPP • Závažnost polékových IPP dána fenotypem plicního postižení

Etiopatogeneze lékových IPP • Reakce plicní tkáně na lék závisí na • dávce léku • délce podávání • reakce toxická či imunopatologická • Akutní alveolární poškození- toxická reakce léku • Akutní poškození plicních kapilár- syndrom DAH- toxická či imunologická etiologie • Imunopatologická reakce Th 1 typu- granulomatózní reakce • Imunopatologická reakce Th 2 typu- eosinofilie- PIE, DRESS, difusní pneumonitidy- NSIP, OP • Indukce tvorby antinukleárních autoprotilátek- polékový lupus erythematosus s plicním postižením

Etiopatogeneze- RTX Rituximab (chimérická anti CD 20 protilátka)- může způsobit OP, NSIP, DAH, EAA • DAD/ARDS bezprostředně po podání rituximabu- toxicita • DAD/ARDS několik hodin od podání- účast cytokinů a syndromu lýzy nádoru- nejčastěji u pacientů s kombinovanou léčbou během prvního cyklu- masa nádorových buněk největší • OP po rituximabu- imunologický mechanismus- přecitlivělost na potenciálně imunogenní chimérickou anti-CD 20 protilátku

Etiopatogeneze- transfusní reakce Transfusní reakce 1) reakce na objemovou zátěž 2) imunologická reakce způsobená interakcí antigenu a protilátky s aktivací komplementu a neutrofilů (plasma) 3) neimunologická aktivace imunitního systému biologicky aktivními lipidy nebo CD 40 ligandy ve skladované krvi (destičky, erymasa)

Klinický obraz • variabilní v závislosti na typu postižení • Některé léky mohou vyvolat různé typy postižení (akutní a chronická nitrofurantoinová toxicita, různé typy postižení při užívání amiodaronu) • S různým odstupem od nasazení léků kašel, dušnost, febrilie, případně bolesti na prsou • V případě postižení typu DAD rozvoj onemocnění velmi rychlý a často končící fatálně

Radiologický a histopatologický nález • Radiologický nález- SKG a HRCT hrudníku- různé typy difúzních plicních procesů s nebo bez postižení pleury • Histopatologický obraz- různorodý, od toxických lézí alveolů a reaktivního zánětu, přes plicní eozinofilie až po pneumonitidy podobné idiopatickým intersticiálním pneumoniím

BAL u polékových IPP • Vyloučení infekce • Podpora dg polékového IPP- zvýšené zastoupení lymfocytů, eosinofilů nebo dysplastických pneumocytů II • Polékový DAH neodlišitelný od jiných DAH- progresivní hemorhagické zbarvení BALTe • V případě akutní amiodaronové toxicity můžeme zachytit v BALTe makrofágy vyplněné lipoidními inkluzemi

Diagnóza • Stanovena na podkladě expozice danému léku a difúzního postižení plicního parenchymu. Důležité je vyloučení jiných příčin IPP • Zmírnění či vymizení potíží a regrese radiologického nálezu po vysazení léku podpoří diagnózu • BAL nemívá diferenciálně diagnostický význam • Plicní biopsie obvykle není indikována

Akutní IPP vyvolaný léky • Rychlý nástup kašle, horečky a dušnosti, rychle progredující hypoxémie, respirační selhání • Obraz je podobný ARDS, prakticky vždy nutná UPV • Radiologický obraz- rozsáhlé progredující opacity • Histopatologicky- různé fenotypy

DAD

DAH

Subakutní a chronické IPP vyvolané léky • Všechny akutní IPP vyvolané léky mohou přejít do subakutní nebo chronické formy • Klinika- mírná dušnost, kašel, občas teploty, kožní vyrážka (DRESS), mimoplicní postižení • Radiologický nález: difúzní infiltráty • Periferní eosinofilie (PIE, DRESS) • Fyzikální nález- v případě fibrózy mohou být paličkovité prsty s nehty tvaru hodinových sklíček i krepitus

DRESS

Plicní eosinofilie, overlap s EGPA

Amiodaronová plíce • poprvé popsána v roce 1980 • dlouhodobé podávání amiodaronu- v tkáních se hromadí lék i jeho metabolit desethylamiodarontoxické poškození s poruchou endogenního fosfolipidového katabolismu- obraz podobný střádání lipidů se sekundární zánětlivou reakcí • Incidence AP závisí na kumulativní dávce amiodaronu- 0, 1 - 50% • Rozmanitý radiologický nález- postižení alveolů i plicního intersticia- difusní infiltráty, unilaterální ohraničené postižení i mnohočetné noduly

Léčba lékových IPP • Vysazení léku • Kortikoidy • V těžkých stavech s respiračním selháním- podpora životních funkcí a umělá plicní ventilace • Při současném selhání ledvin i eliminační léčba

Prognóza lékových IPP • Prognóza závisí na fenotypu plicního postižení, na tom, zda byl lék pacientovi vysazen a zda byla podána léčba kortikoidy • DAD/ARDS má často fatální průběh • Buněčná NSIP, BO a PIE mívají prognózu dobrou • Plicní fibróza poléková má podstatně lepší prognózu než IPF/UIP

Doporučený postup sledování a vyšetření u pacientů dlouhodobě užívajících léky s významným rizikem plicních imunopatologických a toxických reakcí (amiodaron, metotrexát, sulfasalazin) www. pneumologie. cz • Používat co nejnižší účinnou dávku léků potenciálně toxických pro plíce • Nepodávat, pokud to není nezbytné, kombinace léků, které mohou způsobit plicní toxicitu • Časté klinické sledování pacientů léčených výše uvedenými léky • Pravidelná monitorace plicních funkcí a radiologického nálezu • Pacient s podezřením na polékové plicní postižení by měl být vždy vyšetřen pneumologem • Pacientům s jednou se objevivším polékovým plicním postižením by už neměl být nikdy daný toxický lék podán, a to ani po úplném ústupu plicních změn

Děkuji Vám za pozornost