SZEGEDI TUDOMNYEGYETEM ltalnos Orvostudomnyi Kar SzentGyrgyi Albert Klinikai

SZEGEDI TUDOMÁNYEGYETEM Általános Orvostudományi Kar Szent-Györgyi Albert Klinikai Központ NEUROLÓGIAI KLINIKA UNIVERSITY OF SZEGED Faculty of General Medicine Albert Szent-Györgyi Clinical Center DEPARTMENT OF NEUROLOGY Director: Prof. László Vécsei 6725 Szeged, Semmelweis u. 6. Levélcím: 6701 SZEGED, PF. 427. Tel. : (62) 545 -348, 545 -351 Fax. : (62) 545 -597 VECSEI@NEPSY. SZOTE. U-SZEGED. HU Semmelweis u. 6. H-6725 Szeged, Hungary Postal address: P. O. Box 427. H-6701 Szeged, Hungary Phone: +36 (62) 545 -348, 545 -351 Fax/Message: +36 (62) 545 -597 VECSEI@NEPSY. SZOTE. U-SZEGED. HU

A kinureninek szerepe a központi idegrendszerben: terápiás perspektívák Vécsei László Szegedi Tudományegyetem, Szent-Györgyi Albert Klinikai Központ, Neurológiai Klinika, Szeged

Neurodegeneráció • • • Stroke Fejfájás Epilepszia Extrapyramidalis kórképek Sclerosis multiplex Neuromuscularis betegségek (pl. ALS)

Neurológiai betegségek kezelése • Tünetek enyhítése, életminőség javítása • Neuroprotekció: idegsejt károsodás megakadályozása

A „kinurenin útvonal” v L-KYN - KYNA prekurzor gáton - könnyen átjut a vér-agy v KYNA - az NMDA receptor endogen antagonistája - neuroprotektív - vér-agy gáton nagyon korlátozottan jut át v QUIN - NMDA receptor agonista - neurotoxikus A kinurenin útvonal emlős sejtben

NMDA receptor • A serkentő aminósav-receptorok szerepe fiziológiás körülmények között • Neurodegenerativ folyamatokban Glutamate NMDA receptor Ca 2+ Az NMDA (n-methyl-d-aspartate) receptor sematikus ábrázolása. Glu: glutamátkötő hely; Gly: glycinkötő hely; PCP: phencyclidinkötő hely

Stroke • Penumbra fogalma • Reperfúzió elősegítése

Hypodense area in the distribution of the right middle cerebral artery (posterior portion) Right thalamic hemorrhage extending into the posterior limb of the internal capsule and putamen Left hyperdense middle cerebral artery sign

TABLE 1. “Effect of L-kynurenine on c. CBF in control conscious rabbits Means+SEM, n=total number of measurements (electrodes) in each group of six rabbits, *p<0, 05 vs basal value (at 0 min), % change from the basal value.

TABLE 2. “Effect of L-kynurenine on c. CBF in control conscious rabbits with unilateral carotid occlusion Means+SEM, n=total number of measurements (electrodes) in each group of six rabbits, *p<0, 05 vs basal value (at 0 min), % change from the basal value.

TABLE 3. “Effect of atropine or L-NAME pretreatment L-KYN induced changes in c. CBF in conscious rabbits Values are the mean +SEM, n=total number of measurements (electrodes) in each group of six rabbits, *p<0, 05 vs basal value at 0 min.

3 -NITROPROPIONIC ACID 3 -NP IS AN IRREVERISBLE INHIBITOR OF SUCCINATE DEHYDOGENASE THAT INHIBITS BOTH THE KREBS CYCLE AND COMPLEX II OF THE MITOCHONDRIAL ELECTRON TRANSPORT CHAl. N.

BIONIKA PROGRAM (2009 -) Bioaktív kinurénsav-analógok és kinureninek fejlesztése (neuroprotekciót, fejfájást és fájdalom szindrómát befolyásoló vegyületek fejlesztése, magatartási és perifériás hatások vizsgálata) Vécsei László, Fülöp Ferenc, Toldi József, Boros Mihály, Dékány Imre, Péter Antal Szegedi Tudományegyetem, Szeged 2009

1. Bevezető A kinureninek természetesen előforduló molekulák, amelyek fiziológiás körülmények között fontos szerepet töltenek be a központi idegrendszer funkcióinak szabályozásában. A triptofán döntő hányada kinureninné metabolizálódik, s a kinurenin egyik kitüntetett metabolitja a neuroprotektív hatású kinurénsav. Ugyanakkor a másik anyagcsere út az excitotoxikus kinolinsavhoz vezet, amely NAD-dá szintetizálódik (1. ábra).

1. Bevezető A közelmúltban az FDA engedélyezte az AV-101 (4 -Clkinurenin; Vista. Gen Therapeutics, Inc, San Francisco, CA, USA) molekula klinikai vizsgálatát az Egyesült Államokban („cautious dose-escalating study”). Ez a tény is alátámasztja, hogy érdemes K+F kutatásokat folytatni e molekulacsaláddal.

1. Bevezető A Szegedi Tudományegyetem kutatási bázisán az Orvostudományi, a Gyógyszerésztudományi és a Természettudományi Karok egyes intézeteinek részvételével sikerült olyan kutatási együttműködést megteremteni, amely e K+F program feltételeit biztosítja.

2. A programban résztvevő kutatócsoportok • Dr. Fülöp Ferenc akadémikus, tanszékvezető egyetemi tanár (SZTE GYTK, Gyógyszerkémiai Intézet) és munkatársai szintetizálják a kinurénsav/ kinurenin analógokat. • Dr. Toldi József tanszékvezető egyetemi tanár (SZTE, TTK, Fiziológiai, Anatómiai és Idegtudományi Tanszék) és Dr Vécsei László akadémikus tanszékvezető egyetemi tanár (SZTE, ÁOK, Neurológiai Klinika) és munkatársaik vizsgálják a központi idegrendszeri protektív hatásokat (stroke, epilepszia, Parkinson kór, migrén és fájdalom modellek, Huntington kór transzgenikus egér modellje, in vitro agyszelet, valamint, magatartás-farmakológiai vizsgálatok). • Dr. Boros Mihály tanszékvezető egyetemi tanár (SZTE ÁOK, Sebészeti Műtéttani Intézet) és munkatársai tanulmányozzák a perifériás (gastrointestinális) hatásokat. • Dr. Dékány Imre akadémikus tanszékvezető egyetemi tanár (SZTE, TTK, Kolloidkémiai Tanszék és Fizikai Kémiai Tanszék) és munkatársai nanotechnológiai eljárással vér-agy gáton átjutó molekulákat konstruálnak. • Dr. Péter Antal egyetemi tanár (SZTE, TTK, Szervetlen és Analítikai Kémiai Tanszék) és munkatársai analitikai módszerekkel meghatározzák a kinurénsav és analógjai agyi koncentrációját.

4. A témakörben eddig megjelent és kidolgozás alatt álló szabadalmak: 1. 2. 3. 4. Tápcsatorna hipermotilitással és gyulladással járó megbetegedéseinek gyógyítása kinurénsav kezeléssel. (No. P 0700051) 2007. január 17. Use of kynurenic acid and derivatives thereof in the treatment of conditions of the gastrointestinal tract accompanied by hypermotility and inflammation or gout or multiple sclerosis. (PCT/HU 08/00005) 2008. január 15. Kinurénsav-analógok hatása fejfájás (migrén) terápiában. kidolgozás alatt áll Kinurénsav-analógok neuroprotektív hatása (transgenikus Huntington kór modell alapján). kidolgozás alatt áll

Köszönetnyilvánítás A „Kinurenin Programban” résztvevő társszerzők: SZTE Neurológiai Klinika SZTE Gyógyszerkémiai Intézet Knyihár Erzsébet Bencsik Krisztina Chadaide Zoltán Füvesi Judit Gárdián Gabriella Hartai Zsuzsanna Kiss Csaba Klivényi Péter Rajda Cecilia Sas Katalin Seres Erika Sztriha László Varga Hedvig Vámos Enikő Fülöp Ferenc Szatmári István SZTE Összehasonlító Élettani Intézet Toldi József Dobszay Márton Károly Norbert Kis Zsolt Farkas Tamás Marosi Máté Németh Hajnalka Penke Zsuzsa Robotka Hermina Rózsa Éva Varga Csaba SZTE Sebészeti Műtéttani Intézet Boros Mihály Kaszaki József Érczes Dániek Rácz Andrea Varga Gabriella SZTE Anatómiai Szövet- és Fejlődéstani Intézet Mihály András Csillik Bertalan Dobó Endre Fenyő Robert Krisztin-Péva Beáta Molnár Andor SZTE Alzheimer Kór Kutatócsport Pákáski Magdolna SZTE Élettani Intézet Bari Ferenc SZTE Biokémiai Intézet Dux László SZTE Orvosi Vegytani Intézet Penke Botond Janáky Tamás Somlai Csaba SZTE Sebészeti Klinika Palásthy Zsolt SZTE Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet Papp J. Gyula Csete Klára EGIS Hársing L. Gábor Jr Ágoston Márta Gigler Gábor Lévay György Szénási Gábor Simó Annamária Külföldi együttműködő partnerek: Cornell University, New York, USA M. Flint Beal Wakayama Medical College, Wakayama, Japán Etsuo Okuno Uppsala University, Uppsala, Svédország Jonas Berquist A. Amirkhani B. Arvidsson K. E. Markides

SZEGEDI TUDOMÁNYEGYETEM Általános Orvostudományi Kar Szent-Györgyi Albert Klinikai Központ NEUROLÓGIAI KLINIKA UNIVERSITY OF SZEGED Faculty of General Medicine Albert Szent-Györgyi Clinical Center DEPARTMENT OF NEUROLOGY Director: Prof. László Vécsei 6725 Szeged, Semmelweis u. 6. Levélcím: 6701 SZEGED, PF. 427. Tel. : (62) 545 -348, 545 -351 Fax. : (62) 545 -597 VECSEI@NEPSY. SZOTE. U-SZEGED. HU Semmelweis u. 6. H-6725 Szeged, Hungary Postal address: P. O. Box 427. H-6701 Szeged, Hungary Phone: +36 (62) 545 -348, 545 -351 Fax/Message: +36 (62) 545 -597 VECSEI@NEPSY. SZOTE. U-SZEGED. HU