Hiperglucemia postagresin y Resistencia a la Insulina Prof

Hiperglucemia post-agresión y Resistencia a la Insulina Prof. Dr. Abelardo García de Lorenzo y Mateos Cátedra de Medicina Crítica y Metabolismo

Deplección de antioxidantes Resistencia a la insulina Estrés Oxidativo Inflamación ADMA BH 4 Dislipemia Disfunción endotelial Hiperglucemia

Epi – Norepinefrina Anciano Obeso Gravedad metabólica Alto aporte de Hd. C Pancreatitis aguda-crónica Inflamación-Infección grave Hipotermia RI + Inhibición de liberación Déficit de insulina Resistencia a la Insulina Exceso de contrareguladoras Captación inadecuada de G Déficit de insulina Resistencia a la Insulina Déficit de insulina Uremia Resistencia a la Insulina Cirrosis Resistencia a la Insulina Hipoxia Déficit de insulina Coursin DB. Et al. Perioperative diabetic and hyperglycemic management issues. Crit Care Med 2004; 32(S): 116 -25

Fisiopatología de la hiperglucemia van den Berghe G. Molecular biology: A timely tool for further unraveling the “diabetes of stress” Crit Care Med 2001; 29: 910 -9111 Saberi F, Heyland D, Lam M et al. Prevalence, incidence, and clinical resolution of insulin resistance in critically ill patients: An observational study JPEN 2008; 32: 227 -235

AGRESIÓN Hemorragia Infección Estrés Aumento de la actividad simpática Aumento de hormonas contrareguladoras Catecolaminas Inhibición de la Secreción de insulina Reducción de la Sensibilidad a la insulina Aumento del catabolismo Diabetes Deficit de insulina Insulinoresistencia Cortisol + Glicogenolisis Gluconeogénesis Proteolisis Lipolisis Cetogénesis + Hiperglucemia Pérdida proteínas Cetosis Desnutrición perioperatoria

Estrés metabólico. CATEGORÍAS 1 2 3 5 -10 10 -15 > 15 125 25 150 50 200 50 Indice de VO 2 ml/mn/m 2 130 10 140 10 160 10 Resistencia a Insulina ¿RQ? No Si/No Si 0, 85 -1 Grado de Estrés N orina g/d Glucemia mg/dl

AGRESIÓN RESPUESTA LOCAL Citocinas Fase I Macrofagos Cels. Endoteliales RESPUESTA PARACRINA / AUTOCRINA ALTERACIÓN EN LA HOMEOSTASIS Fase II SIRS Fase III Hematologico Endocrino Cerebro Pulmon Corazón Higado MOD/MOF GI Renal Metabolico

SDMO/SFMO metabólico Hidratos de Carbono § Neoglucogénesis incrementada § Intolerancia a la glucosa § Resistencia a la insulina § Aumento de la razón lactato: piruvato

Hiperglucemia de estrés Condiciones preexistentes • diabetes mellitus • obesidad • cirrosis • pancreatitis • edad avanzada • hipokaliemia

Intervenciones clínicas • NE y NP • sol. de glucosa • medicación (corticoides, vasopresores …) • diálisis • reposo en cama Hiperglucemia de estrés Condiciones preexistentes • diabetes mellitus • obesidad • cirrosis • pancreatitis • edad avanzada • hipokaliemia

Intervenciones clínicas • NE y NP • sol. de glucosa • medicación (corticoides, vasopresores …) • diálisis • reposo en cama Hiperglucemia de estrés Condiciones preexistentes • diabetes mellitus • obesidad • cirrosis • pancreatitis • edad avanzada • hipokaliemia Hormonas contrareguladoras • glucagón • glucocorticoides • hormona de crecimiento • catecolaminas Alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono • aumento de las demandas periféricas de glucosa • aumento del débito hepático de glucosa • aumento de la Resistencia a la Insulina • déficit relativo de insulina Citocinas inflamatorias • IL-1, IL-6, TNF-α

§ Aumento de la producción hepática de glucosa: AAs + glicerol + lactato (Cori) § Resistencia a la insulina • Glucagón • Catecolaminas • Glucocorticoides

§ Insensibilidad a la insulina: – indirectamente: estimulo de las hormonas contrareguladoras – directamente: inducción de SOCS-3 (decrece el IRS 1 y su asociación con el p 85) + regulación negativa del PPAR-

Resistencia a la Insulina Hiperglucemia con Hiperinsulinemia Glucemia TRAUMA SEPSIS CIRUGÍA 153 42 139 59 125 46 insulinemia (3 -22 U/ml ) = 36 16

Consecuencias Clínicas

§ Hiperglucemia, glucosuria, VCO 2 § Aumento de AGLs y glicerol § Catabolismo, empleo de aminoácidos neoglucogénicos, disminución de las Igs § Alteración de la inmunidad § Extensión de la lesión neural postisquemia § Neuropatía periférica § Morbimortalidad

Alteraciones de la función inmune en hiperglucemia § Adherencia § Quimiotaxis § Fagocitosis § Estrés oxidativo § Actividad microbicida § Glicosilación inmunoglobulinas y complemento Marik PE, Raghavan M. Stress-hyperglycemia, insulin and immunomodulation in sepsis Intensive Care Med 2004; 30: 748 -56

Hyperglycemia: an independent marker of inhospital mortality in patients with undiagnosed diabetes. Umpierrez GE, Isaacs SD, Bazargan N, You X, Thaler LM, Kitabchi AE. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 978– 8

Fatal sepsis Patients staying alive (n a = 7) (n a = 15) Group membership (O /M)b 4 d/3 7 d/8 NS Total Burn surface Area % 42 ± 7. 5 36 ± 3. 0 NS 9. 57 ± 0. 69 8. 33 ± 0. 33 NS 6 (86%) 10 (67%) NS 57. 1± 6. 12 38. 6± 3. 45 0. 012 5 (71%) 0 (0%) 0. 001 129. 5 ± 65. 0 55. 5 ± 21. 5 NS 126 ± 13. 2 118 ± 8. 9 NS Fibrinogen at baseline (mg/d. L) 691 ± 58 612 ± 31 NS Interleukin-6 at baseline (pg/L) 174 ± 117 103 ± 33 NS Interleukin-6 % changes (pg/L) (D 6 -D 0) 77 ± 110 -62 ± 9 0. 035 Abbreviated Burn Severity Index Inhalation trauma n (%) Age (yrs) Hyperglycemiac at baseline n (%) Glycemia changes (mg/d. L) (D 6 -D 1) C Reactive Protein at baseline (mg/d. L) pe García de Lorenzo A. Br J Nutr 2005

Hiperglucemia y Terapia con Insulina

Control Intensivo de la Glucemia en paciente no-Crítico

§ VADT (no efectos significativos sobre eventos cardiovasculares, muerte, complicaciones microvasculares) § ACCORD (aumento de mortalidad; suspensión del estudio) § ADVANCE (reducción en progresión de la albuminuria)

Boord JB, Greevy RA, Braithwaite SS, et al. Evaluation of hospital glycemic control at US Academic Medical Centers J Hosp Med 2009; 4: 35 -44 § 37 hospitales universitarios § 1. 718 adultos (glucemia > 180 mg/dl x 2 veces consecutivas en 24 h o tratamiento con insulina durante la hospitalización) § 79 % diabéticos conocidos

Subóptimo control de la glucemia § La hiperglucemia era habitual (50 %) § Solo el 25 % de los pacientes estaban controlados § Se objetivaba hipoglucemia grave en el 2, 8 % • La glucemia media era significativamente mas baja en la UCI que en la planta de hospitalización o en los cuidados intermedios

Control Intensivo de la Glucemia en paciente Crítico

Estricto (tight) o Intensivo (intensive) 80 – 110 mg/dl

van den Berghe G, Wouters P, Weekers F et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients. NEJM 2001; 345: 1359 -67 glucemia 80 - 110 mg/dl solo cuando glucemia > 215 mg/dl (180 -200 mg/dl)

Reducción de la mortalidad hospitalaria (34 %) + Reducción del 46 % en la incidencia de infección hematológica y del MOF de origen séptico Quirúrgicos (CEC) Reducción del 41 % en la incidencia de FRA (diálisis o HF) Reducción del 50 % en las transfusiones Reducción del 44 % en la polineuropatía

¿ Fácil de conseguir ? ¿Sin problemas? - 14, 7 a 30 %. Hipoglucemia: 0, 4 a 1, 2 % - 26, 4 a 34, 3 %. (p<. 001) ü Domonosde B et al. Aggressive glucose control: Initial implementation in ICU. Crit Care Med 2002; 30 S: 108ª ü Chant C et al. Simplified insulin infusion nomogram in critically ill patients: A pilot study. Crit Care Med 2002; 30 S: 108 A

van den Berghe G, Wouters PJ, Bouillon R et al. Outcome benefit of intensive insulin therapy in the critically ill: Insulin dose versus glycemic control. Crit Care Med 2003: 31: 359 -66 < 110 mg/dl 110 -150 mg/dl > 150 mg/dl

Case mix

Riñon (resultados positivos): § Schetz M, Vanhorenbeek I, Wouters PJ, Wilmet A, Van den Berghe G. Thight blood glucose control is renoprotective in critically ill patients. Nat Clin Pract Nephrol 2008; 19: 571 -8 § Schetz M, Bove T, Morelli A, et al. Prevention of cardiac surgeryassociated acute kidney injury. Int J Artif Organs 2008; 31: 179 -89 Coagulación (resultados negativos): • Langouche L, Meersseman W, Vander Perre S …… Van den Berghe G. Effect of insulin therapy on coagulation and fibrinolysis in medical intensive care patients. Crit Care Med 2008; 36: 1475 -80

§ Europeo § Alemán GLUCOCONTROL VISEP HIPOGLUCEMIA § Devos P, Preiser JC, Melot C. Impact of thight glucose control by intensive insulin therapy on ICU mortality and the rate of hypoglycaemia: final results of the Glucocontrol study. Intensive Care Med 2007; 33(S 2): S 189 § Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, et al. and the German Competence Network Sepsis (Sep. Net). Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Eng J Med 2008; 358: 125 -39

Wiener RS, Wiener DC, Larson RJ. Benefits and risks of thight glucose control in critically ill adults: a meta – analysis JAMA 2008; 300: 933 -44 In critically ill adult patients, thight glucose control is not associated with significantly reduced hospital mortality but is associated with an increased risk of hypoglycemia

Crit Care Med 2008; 36: 3190 -7 La terapia intensiva con insulina: § no se asocia con mayor supervivencia § se asocia a mas hipoglucemia § no se puede recomendar su aplicación universal

Crit Care Med 2008; 36: 3008 -13

monitorización continua de la glucosa (GV); van den Berghe-2001 vs. van den Berghe-2006: • • ITT: 103 ± 19 C: 153 ± 33 vs. ITT: 119 ± 29 C: 153 ± 31 Kanekei M et al. Crit Care Med 2008

Australiano NICE-SUGAR hipoglucemia + MORTALIDAD § NICE-SUGAR. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Eng J Med 2009; 360: 1283 -97

Estricto (tight) o Intensivo (intensive) 80 – 110 mg/dl No, por que no se puede No, por que no se ¿debe?

De Graaf MJ, Spronk PE, Schultz MJ. Strict Glycemic Control: Not If and When, but Who and Who Vincent JL (ed). Yearbook of the Intensive Care and Emergency Medicine Springer, Berlin 2008; 502 -13 … let us start the easy way first: simply implement exactly what Van den Berghe et al showed to be beneficial for ICU patients and effective in daily practice i. e. , a simple protocol, which forms a solid basis for ICU nurses to apply strict glycemic control

Vriesendorp TM, De. Vries JH, Hoekstra JH. Hypoglycemia and strict glycemic control in critically ill patients. Curr Opin Crit Care Med 2008; 14: 397 -402 Hypoglycemia should be avoided in critically ill patients, but not at the cost of less stringent glycemic control [algoritmos computarizados]

¿ a todos los críticos ?

La hiperglucemia se correlaciona bien con la gravedad de la agresión en pacientes críticos quirúrgicos pero no en pacientes críticos médicos § Además, en estos últimos la incidencia de hipoglucemia es mayor debido a alteración de la producción hepática de glucosa a pesar de la RI Kaneki M et al. Crit Care Med 2008

Schlienger JL, Pradignac A, Vinzio S, et al. Hyperglycemia in the critically ill: meaning and treatment. Press Med 2008 …. . su beneficio sigue en controversia especialmente en el ACVA, IAM y sepsis severa Krinsley JS. The severity of sepsis: yet another factor influencing glycemic control. Crit Care 2008; 12_194 doi: 10. 1186/cc 7111

Vriesendorp TM, De. Vries JH, Hoekstra JH. Hypoglycemia and strict glycemic control in critically ill patients. Curr Opin Crit Care Med 2008; 14: 397 -402 DM, sepsis, shock, fallo hepático, depuración renal

¿ quizás -solo- a los críticos quirúrgicos ? § Manzanares W, Aramendi I. Hiperglucemia de estrés y su control con insulina en el paciente crítico: evidencia actual. Med Intensiva 2010; 34: 27381 § Griesdale DEG, de Souza RJ, van Dam Rm et al. Intensive insulin therapy and mortality among critically ill patients: A meta-analysis including NICESUGAR study data. CMAJ 2009; 180: 821 -7

¿ como hacerlo ?

2008 < 150 mg/dl (1 C)

AACE & ADA. Diabetes Care, mayo 2009

2009

otras ¿medicaciones?

Tiazolidinedionas (diabetes tipo II). Reducen la RI uniéndose al PPAR- (peroxisome proliferator-activated receptors- ) • Troglitazona • Rosiglitazona Poco interés en la situación de resistencia aguda a la insulina

The impact of music on hypermetabolism in critical illness Nelson A, Hartl W, Jauch KW, et al. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008; 11: 790 -4

Música clásica: reduce el cortisol Pacientes críticos estables hemodinámicamente para prevenir la hipercortisolemia Música tecno: aumenta las beta-endorfinas , la norepinefrina, el ACTH y el cortisol Pacientes críticos hemodinámicamente inestables como terapia adjunta a los vasopresores y aminas

prevención

El pretratamiento con Hd. C (po, iv) [o el aporte de insulina durante la agresión] puede prevenir la RI § Menor reducción (47 %) en la disponibilidad de la glucosa corporal total § Menor resistencia a la insulina (58 %) § No incremento de la disponibilidad de glucosa no-oxidativa § Menor velocidad de oxidación grasa Crowe 1984. Nygren & Thorell & Ljungqvist desde 1994

20 pts adultos. 63 10 años. H: M = 8: 1. Glucosa 0, 3 g/kg/h (3 horas) CEC + Insulina 0, 8 m. U/kg/min Longarela A, Olarra J, Suarez L, García de Lorenzo A. Clin Nutr 2005 Grupo Glucosa: no variación entre pre y postoperatorio Grupo Control: AA totales p < 0, 009 AA glucogénicos p < 0, 007 AA cetogénicos p < 0, 007 AA glucocetogénicos p < 0, 0074

dieta específica

bien toleradas y seguras § Las dietas especificas para diabetes … son § Las fórmulas contenido moderado/alto en grasas monoinsaturadas vs. las fórmulas estándar: 2006 Riobó P, Sanz A [García de Lorenzo (ed)] § producen una menor respuesta glucémica postprandial que las ricas en hidratos de carbono (A), aunque sin modificar los parámetros de control glucémico a largo plazo (B) § no tienen efectos significativos sobre el colesterol total, HDL, ni triglicéridos § en algunos estudios, generalmente en casos de hiperglucemia de estrés, han demostrado disminuir los requerimientos de insulina (C)

De Azevedo et al, J Crit Care, 2009 Una estrategia de restricción de carbohidratos es más segura y tan eficiente como la terapia intensiva con insulina en los pacientes críticos Métodos • Pacientes con 2 o más mediciones de glucosa > 150 mg/dl en las 12 h previas a la admisión en UCI médicas y quirúrgicas • Diseño prospectivo, aleatorizado, controlado, con 2 grupos • Grupos de tratamiento: – CRS: Solución intravenosa sin glucosa + fórmula enteral. Inyecciones subcutáneas de insulina 4 veces diarias. Objetivo de glucemia < 180 mg/dl – IIT: Solución salina glucosada para hidratación + fórmula enteral (también fórmula específica para la diabetes). La insulina intravenosa continua se ajustó para mantener niveles de glucemia < 150 mg/dl

Total de pacientes CRS (n = 169) IIT (n = 168) 5 4 2 52 Mediana 144 133. 6 Hipoglucemia, n (%) 6 (3. 5) 27 (16. 0) Grupo en UCI > 5 d CRS (n = 103) P IIT (n = 98) P Uso de insulina, días Mediana 0. 2 9 7 <0. 001 2. 1 56. 5 0. 003 148 133. 6 Dosis de insulina (UI/d) Mediana Nivel de glucemia (mg/dl) <0. 001 5 (4. 8) 22 (22. 2) <0. 001 Los resultados de estudio mostraron que una fórmula específica para la diabetes fue una forma efectiva de controlar los niveles de glucemia en pacientes hemodinámicamente estables internados en UCI

Glutamina funciones metabólicas § Transporte de N inter-órganos § Amoniogénesis renal (EAB) § Resistencia a la insulina § Precursor en la síntesis de • • § Regulador en: • • § Glutation Nucleótidos Síntesis de glucógeno Turnover proteico Productor de : • Orn, Cit, Arg, Tau y Ala,

L-alanyl-L-glutamine dipeptide-supplemented total parenteral nutrition reduces infectious complications and glucose intolerance in critically ill patients: The French controlled, randomized, double-blind, multicenter study Dechelotte P, Hasselmann M, Cynober L, et al Crit Care Med 2006; 34: 598 -604 El aporte de Gln (iv, Ala-Gln a 0, 5 g/kg/d) se asocia a: § § menor incidencia de complicaciones infecciosas (neumonía; p<0, 05) mejor tolerancia metabólica (menor hiperglucemia y mas bajos requerimientos de insulina; p<0, 05)

The effect of L-alanyl-L-glutamine dipeptide supplemented total parenteral nutrition on infectious morbidity and insulin sensitivity in critically ill patients Grau T, Bonet A, Miñanbres E et al Crit Care Med 2011; 39: 1263 -1268 El aporte de Gln (iv, Ala-Gln a 0, 5 g/kg/d) se asocia a: § § menor incidencia de complicaciones infecciosas (neumonía, p<0, 02; infección urinaria, p<0, 04) mejor control glucémico (p<0, 04)

Parenterally administered dipeptide alanyl-glutamine prevents worsening of insulin sensitivity in multiple-trauma patients Bakalar B, Duska F, Pachl J et al Crit Care Med 2006; 34: 381 -6 El aporte de Gln ayuda al control glucémico de los pacientes críticos al mejorar la situación de resistencia a la insulina § § § externalización de la GLUT 4 corregulando genes que codifican los enzimas insulindependientes aumento directo del efecto de la insulina sobre los enzimas reguladores

CONCLUSIÓN

La hiperglucemia es una constante en la situación de agresión

Su principal causa es una insensibilidad relativa a la acción de la insulina (RI) de origen multifactorial Es un buen marcador del grado de agresión metabólica Tiene trascendencia clínica: morbi-mortalidad § El control ¿estricto? de las cifras de glucemia se acompaña de beneficios clínicos mensurables § § Las maniobras de prevención de la RI son eficaces La manipulación dietética, con NE, se demuestra efectiva en el control de la glucemia

Give Your Patient a Fast Hug (at Least) Once a Day Vincent JL Crit Care Med 2005; 33: 1225 -9 FAST-HUG F = feeding A = analgesia S = sedation T = thromboembolic prophylaxis H = head of bed elevation U = ulcer prophylaxis (stress and otherwise) G = glucose control …. . pero no muy estricto

Muchas gracias por su atención Gd. L