Nuevos Avances en el Tratamiento de la Diabetes

Nuevos Avances en el Tratamiento de la Diabetes Mangas Cruz MA H. U. Virgen del Rocío Sevilla

AGENDA Introducción n Terapias basadas en Incretinas ¿Qué son? n Agonistas del receptor del GLP-1: Un Nuevo Grupo Terapéutico n Estudios en fase III: Eficacia y seguridad de un nuevo agonista del RGLP-1: EXENATIDA n Indicaciones y lugar en los algoritmos terapéuticos de la DM 2 n Tiempo 50 -60 min

Proyección de consumo de fármacos hipoglucemiantes en DM 2 Es necesario establecer Criterios de uso racional De estos nuevos fármacos Y su lugar en los distintos Algoritmos terapéuticos ∆ 2500% en 18 años ∆ 800% en 18 años

Y cuales son las opciones terapéuticas para tratar la hiperglucemia? n n n Metformina? Glyburide? Glipizida/Gliclazida? Glimepiride? Repaglinida? Exenatida? Liraglutida? Rosiglitazona? Pioglitazona? Detemir/Glargina? Sitagliptina/Vildagliptina n n n Dianben Daonil Minodiab/Diamicron Amaryl Prandin/Novonorm Byetta Victoza Avandia Actos Levemir/Lantus Januvia/Galvus

El mercado global …

El paradigma de tratamiento para la diabetes tipo 2 Tratamiento escalonado Dieta/ ejercicio Monoterapia Combinación oral Oral +/- insulina Mezclas de Insulina B-B Terapia combinada intensiva inicial Perdida función beta celular: insulinopenia 0 -5 años 5 -10 años > 10 años

Insulina - el ultimo tratamiento ? Type 2 slope observations: -Cell function 50% Typ e 2 - sl ope Type 1 – Immediate need for insulin Time from diagnosis • -cell function only at approximately 50% at diagnosis • Insulin therapy is the ultimate treatment and is typically initiated some 7 -12 years after diagnosis

Lo más eficaz que tenemos Ha salvado millones de vida

¿Como trataría a esta paciente? Mujer diabética de 55 años. Obesa y con HTA. Sin complicaciones micro o macrovasculares. n Toma metformina (2000 mg/día)+ glipizida (10 mg/día. n Hb. A 1 c es de 8. 1 %, Creatinina de 0. 9 mg/d. L n

Insulina: Pro Eficacia para cualquier Hb. A 1 c (caída hasta 3. 5% o más) n Mas barato n Seguridad a largo plazo (no edemas, no ICC, no fracturas) n No dudas sobre riesgo CV n Reducción complicaciones microvasculares n

Insulina: Contra Hipoglucemias n Incremento de peso n Pinchazo n Mas perfiles n Titulación (educaciones diabetologica etc) n Barreras a la insulinización

Limitaciones actuales: Barreras n n n Hasta ahora todo intento de mejorar el control (Hb. A 1 c) glucemico condicionaba una GANANCIA PONDERAL Por otra parte al mejorar la Hb. A 1 c habitualmente lo hacemos a expensas de un incremento de la tasa de HIPOGLUCEMIAS Tratamientos mediante REGÍMENES COMPLEJOS (múltiples dosificaciones a lo largo del día, y necesidad de autocontrol de la glucosa en sangre) Estudios DCCT, UKPDS etc

Peso y diabetes: consideraciones Muchos pacientes perciben peor cualquier ganancia ponderal que una mejoría de su control. n El incremento ponderal es una consecuencia inevitable de la insulinoterapia y su intensificación (Por cada punto de caída de Hb. A 1 c se observa un incremento de 2 -3 Kg. ) n

Entre los ADO clásicos y la Insulinización ¿Hay algo mas?

Adverse Effects and Limitations of Non-Insulin Antihyperglycaemics Hypoglycaemia Gastrointestinal Lactic Acidosis Sulfonylureas Repaglinide Weight Gain Edema CHF Safety issues (special pops*) Nateglinide Metformin -Glucosidase inhibitors TZDs GLP-1 receptor agonists ? DPP-4 inhibitors *Special populations = elderly, renal-impaired, and CHF patients Physicians’ Desk Reference. 61 st ed. Montvale, NJ: Thomson PDR; 2007.

Necesidades no cubiertas de la diabetes tipo 2 Con el progreso de la diabetes de tipo 2: La función de las células-beta se deteriora La Hb. A 1 c, la FPG y la PPG se elevan Las terapias actuales se asocian con la ganancia de peso y/o la hipoglucemia La presión Arterial aumenta ¿Existe una solución?

Terapias basadas en incretinas ¿Que son?

Dinámica de insulina y glucagón en respuesta al alimento en sujetos normales y diabéticos tipo 2 Meal 20. 0 Glucose (mmol/l) 18. 3 16. 6 15. 0 Type 2 diabetes 13. 3 Normal subjects 6. 1 4. 4 120 Insulin (m. U/l) 90 60 Delayed/depressed insulin response 30 0 Nonsuppressed glucagon 140 130 Glucagon (ng/l) 120 110 100 90 -60 0 60 120 180 240 Time (min) Müller et al. N Engl J Med. 1970 Normal subects n=11; Type 2 diabetes n=12

Belfast Diet Study La función de la célula beta descendió mientras la sensibilidad a la insulina permanecía estable en la diabetes tipo 2 Sensibilidad a la insulina 40 20 Función de la célula beta 80 HOMA, % beta HOMA, % de sensibilidad 60 60 40 20 0 2 4 6 Años desde el diagnóstico Datos de los primeros seis años del seguimiento a 10 años del Belfast Diet Study: datos de 67 sujetos recién diagnosticados de diabetes mellitus tipo 2 (N=432) que precisaron tratamiento antihiperglucémico oral o insulina por fracaso secundario del tratamiento dietético durante los años 5 a 7 HOMA=Homeostasis Model Assessment; datos expresados como porcentajes de los valores de la población de referencia no diabética Levy J et al Diabet Med 1998; 15: 290– 296.

Defectos fisiopatológicos de la diabetes tipo 2 Caída de la concentración de insulina con el tiempo (defecto beta secretor) n Resistencia a la acción de la insulina n Hiperproducción hepática de glucosa n Hipersecreción de glucagón n Otros: defecto incretínico n

Definición de Incretinas “Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion” In cre t in ● Intestine Secretion ● Insulin Creutzfeldt. Diabetologia. 1985; 28: 565.

Historia: Effecto Incretina y Hormonas Incretinas ¿hay algo mas? n n n 1960 s n Los investigadores identificaron que la glucosa administrada por via oral producía una mayor estimulación de la liberación de insulina que una dosis equivalente de glucosa intravenosa (IV) n Los resultados sugirieron la presencia de factores GI que aumentan la respuesta de la insulina postprandial a la glucosa ingerida 1969 n Unger y Eisentraut describieron a la “secreción intestinal de insulina” como el efecto incretina n Los factores GI que contribuían al efecto incretina fueron llamados hormonas incretinas 1970 -1980 s n Se identificaron el Péptido similar al Glucagón 1 (GLP-1) y el Polipéptido Insulinotrópico dependiente de Glucosa (GIP) Creutzfeldt W, et al. Diabetologia. 1985; 28: 565 -573; Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967; 46: 1954 -1962; Creutzfeldt W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001; 109(Suppl 2): S 288 -S 303. Unger RH, Eisentraut AM. Arch Intern Med. 1969; 123: 261– 266.

El Efecto Incretina en sujetos no diabéticos 2. 0 11 * C-peptide (nmol/L) Venous Plasma Glucose (mmol/L) Oral Glucose IV Glucose 5. 5 1. 5 * * 1. 0 Incretin Effect * * 0. 5 0. 0 0 01 02 60 120 Time (min) 180 01 02 60 120 Time (min) Mean ± SE; N = 6; *P . 05; 01 -02 = glucose infusion time. Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492 -498. Copyright 1986, The Endocrine Society. 180

El efecto Incretina está reducido en la diabetes tipo 2 Intravenous Glucose Oral Glucose Insulin (m. U/L) Control Subjects Patients With Type 2 Diabetes 80 80 60 60 40 40 * * * * 20 0 * * 20 * 0 0 30 60 90 120 150 180 0 30 Time (min) *P ≤. 05 compared with respective value after oral load. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986; 29: 46 -52. Reprinted with permission from Springer-Verlag © 1986. 60 90 120 150 180 Time (min)

Las incretinas GLP-1: Glucagón-Like Peptide 1 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K F L R I V E W G G GIP: Gastric Inhibitory Polypeptide Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide A E G T F I S D Y S I A M D K I H Q K K G K A L L W N V F D Q D N W Q K T Q I N H Y Amino acids shown in yellow are homologous with the structure of glucagon. Courtesy of Daniel Drucker, MD. Drucker. Diabetes Care. 2003; 26: 2929.

Celulas L intestinales productoras de GLP-1 (Ileo y Colon)

Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven reducidos en pacientes con Diabetes Tipo 2 Tolerancia Normal a la Glucosa Tolerancia Alterada a la Glucosa Diabetes Tipo 2 Comida GLP-1 (pmol/L) 20 * * * 15 * 10 5 0 0 60 120 Tiempo (min) Media ± EE; N = 102; *P <. 05 entre los grupos de DMT 2 y TNG. Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 3717 -3723. 180 240

Los niveles de GIP son normales tras la administración de glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2 Glucosa Oral Glucosa IV Pacientes con Diabetes Tipo 2 GIP (pg/m. L) Sujetos Control 2500 2000 1500 1000 500 0 0 0102 60 120 Tiempo (min) Media ± EE; N = 22; 01 -02 = tiempo de infusión de la glucosa. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986; 29: 46 -52. 180 0102 60 120 Tiempo (min) 180

En definitiva… n 1. 2. En la DM tipo 2 está reducido el efecto incretina pero: GIP no estimula una respuesta insulínica en las situaciones de hiperglucemia de los DM tipo 2 con la misma eficacia que en sujetos normales (resistencia a la acción del GIP: no es una diana terapéutica de momento): niveles normales en DM tipo 2 Si existe una menor concentración de GLP 1 en la DM 2 que contribuye a la disminución del efecto incretínico y por tanto a mayor hiperglucemia

Efecto “Incretina” n La glucosa oral provoca una mayor secreción de insulina que la infusión iv de la misma cantidad de glucosa El papel de las Incretinas es menor o se ha perdido en DM 2 (GLP-1) INCRETINAS: GIP y GLP-1 : Péptidos secretados por el intestino (tras la ingesta de alimentos) con efectos antidiabéticos Incrementando o normalizando los niveles circulantes de GLP-1 (Terapias basadas en incretinas) Nuevo Horizonte Terapéutico

Familia de terapias basadas en incretina Terapias a base de incretina inhibidores DPP-4, por ej. sitagliptina, vildagliptina agonista receptor de GLP-1 Terapias a base de exendina, por ej. exenatida Byetta® Lilly Análogo de GLP-1 humano, por ej. liraglutida (Victoza® Novo)

Acciones mediadas por GLP-1: Via endocrina y neural Current Opinion in Pharmacology; 2006; 6: 598 - 605

Efectos de GLP-1 en la DM tipo 2 n n n n Mejora la Hb. A 1 c, la glucosa basal y postprandial Estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa, sin riesgo de hipoglucemia salvo que se administre al mismo tiempo SU o insulina Inhibe secreción del glucagón Aumenta la sensación de saciedad en el SNC Enlentece el vaciado gástrico Induce perdida de peso In vitro y estudio animales aumento de la masa de celulas β y su vitalidad Drug of today 2007; 43(11): 801 -814

Los efectos de GLP-1 son glucodependientes en la Diabetes Tipo 2 Placebo GLP-1 180 90 0 -30 0 * * 300 * * * 60 120 180 240 Tiempo (min) Insulina (pmol/L) Glucosa (mg/d. L) 270 PBO GLP-1 200 * 100 * * 0 -30 0 * * * 60 120 180 240 Tiempo (min) Glucagón (pmol/L) PBO GLP-1 20 10 0 -30 0 * * 60 120 180 240 Tiempo (min) Se infundió GLP-1 (7 -36 amida) por vía intravenosa durante 4 horas a 1, 2 pmol/kg/min. N = 10; Media ±EEM; *P <. 05. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993; 36: 741 -744.

La glucosa estimula la secreción de insulina Ca 2+ Gluco sa Canal de Ca 2+ voltajedependiente Canal de K/ATP ↑ATP/ADP Transportador de glucosa Gránulos de insulina Receptor de GLP-1 Célula β Pancreática Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998; 435: 583 -594. ; Mac. Donald PE, et al. Diabetes. 2002; 51: S 434 -S 442. Liberación de insulina

Se libera una cantidad limitada de insulina en respuesta a la estimulación del receptor de GLP-1 ante la ausencia de glucosa Glucosa Canal de K/ATP Canal de Ca 2+ voltajedependiente Ca 2+ Liberación de insulina Transportador de glucosa c. AMP Receptor de GLP-1 Gránulos de insulina ATP Célula β Pancreática Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998; 435: 583 -594; Mac. Donald PE, et al. Diabetes. 2002; 51: S 434 -S 442.

Las acciones insulinotrópicas de GLP-1 son glucodependientes Ca 2+ Gluco sa Canal de Ca 2+ voltajedependiente Canal de K/ATP ↑ATP/ADP Ca 2+ Transportador de glucosa Receptor de GLP-1 c. AMP Gránulos de insulina Liberación de insulina ATP Célula β Pancreática Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998; 435: 583 -594; Mac. Donald PE, et al. Diabetes. 2002; 51: S 434 -S 442.

GLP-1 potenciación Secreción GLP-1 está disminuido en la DM tipo 2 GLP-1 endógeno tiene una vida media extremadamente corta Añadir análogos de GLP-1 con mayor vida media: • exenatida • liraglutida Inyectables Bloquear DPP-4, la enzima que degrada GLP-1: • sitagliptina • vildagliptina Agentes Orales Drucker. Curr Pharm Des. 2001; Drucker. Mol Endocrinol. 2003

2 estrategias para aumentar la acción incretina en la diabetes tipo 2 1. Incretín-miméticos y análogos del GLP-1: resistentes a DPP IV. Imitan acciones de GLP-1 - Exenatide (Byetta®): no es un análogo del GLP-1, porque existe en la naturaleza - Liraglutide: GLP-1 unido a un Ácido Graso: si es un análogo del GLP-1 - Exenatide LAR -Liraglutida LAR -CJC-1131 -Albugon: GLP-1 -Albúmina 2. Incretín-potenciadores: Inhibidores de DPP IV Prolongan actividad GLP-1 endógena: “Gliptinas” - Sitagliptina (Januvia® de MSD) - Vildagliptina (Galvus® de Novartis) - Saxagliptina - Alogliptina - Denagliptina

Exenatida (agonista del receptor GLP-1) ≠ Inhibidores de la DPP-4 (Gliptinas)

Acciones de las Terapias Basadas en las Incretinas para DT 2: Agonistas del Receptor de GLP-1 e Inhibidores de DPP-4 Acción Agonistas receptor GLP-11, 2 Inhibidores. D PP-4 1, 2 Producción Insulina +++ ++ Primera fase respuesta insulínica +++ ++ Glucagón; Gasto Glucosa +++ + Vaciado gástrico Retrasado Sin efecto Ingesta Disminuida Sin efecto 1. De. Fronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008; 24(10)2943 -2952. ; 2. Drucker DJ and Nauck MA. Lancet. 2006; 368: 1696 -1705.

Estudio MA Exenatida vs Sitagliptina: Diseño del Estudio ♦ Objetivo principal del estudio: comparación de los efectos de exenatida y sitagliptina sobre las concentraciones de GPP a las 2 horas en pacientes con DT 2 Terminación Aleatorización Cruzado Periodo de tratamiento 1 Exenatida 5 µg BID Exenatida 10 µg BID estudio Periodo de tratamiento 2 Exenatida 5 µg BID Exenatida 10 µg BID Secuencia A Preinclusión con placebo Secuencia B Sitagliptina 100 mg QAM 1 semana Test de comida estándar Sitagliptina 100 mg QAM 2 semanas Test de comida estándar Tratamiento previo con MET; MA, mecanismo de acción; QAM, una vez al día por la mañana De. Fronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008; 24(10)2943 -2952. Test de comida estándar

75 75 Exenatida Plasmática a las 2 h (p. M) GLP-1 Plasmática Postprandial a las 2 h (p. M) Los Niveles Plasmáticos Postprandiales de Exenatida Excedieron Los Niveles Fisiológicos de GLP-1 Al inicio 63. 8 50 50 25 25 15. 1 0 7. 2 7. 9 0 GLP-1 Plasmático Exenatida Plasmática Pacientes con DT 2; Población evaluable, n = 61 para todos los grupos de tratamiento; Media ± EE; datos de concentraciones posttratamiento a las 2 semanas Adaptado de De. Fronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008; 24(10)2943 -2952. Exenatida Sitagliptina

Exenatida Redujo las Concentraciones de GPP-2 h en Mayor Medida que Sitagliptina Al inicio Exenatida Sitagliptina Variable principal 280 GPP (mg/dl) 240 200 160 120 -30 * 0 30 Comida Estándar 60 90 120 150 180 210 240 Tiempo (min) Pacientes con DT 2; Población evaluable, n = 61 para todos los grupos de tratamiento; Media ± EE; * Media mínimos cuadrados ± EE, P<0. 0001 Adaptado de De. Fronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008; 24(10)2943 -2952. ; Datos de archivo, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

Exenatida Redujo los Niveles de Glucagón Postprandial en Mayor Medida que Sitagliptina Al inicio Exenatida Sitagliptina Glucagón Plasmático (pg/ml) 120 110 100 90 80 70 -30 0 30 Comida Estándar 60 90 120 150 180 210 240 Tiempo (min) Pacientes con DT 2; Población evaluable, n = 61 para todos los grupos de tratamiento; Media ± EE Adaptado de De. Fronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008; 24(10)2943 -2952.

Acetaminofén Plasmático (ug/ml) Exenatida Ralentizó el Vaciamiento Gástrico en Comparación con Sitagliptina Al inicio Exenatida Sitagliptina 20. 0 17. 5 15. 0 12. 5 10. 0 7. 5 5. 0 2. 5 0. 0 -30 0 30 Comida Estándar 60 90 120 150 180 210 240 Tiempo (min) Pacientes con DT 2; Población evaluable, n = 61 para todos los grupos de tratamiento; Media ± DE; Acetaminofén fue administrado inmediatamente después de la comida estándar Adaptado de De. Fronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008; 24(10)2943 -2952.

Δ Ingesta Calórica desde el inicio (kcal)1 Exenatida Redujo la Ingesta Calórica Media basal 2: 1071 kcal P = 0. 0227 300 200 +130 100 0 -100 - 134 -200 -300 Exenatida Sitagliptina • Cambios en la mediana de ingesta calórica mostraron tendencias similares (exenatida, -138 kcal; sitagliptina, 63 kcal) Pacientes con DT 2; cohorte evaluable ad lib, n = 25 para ambos grupos de tratamiento; Media mínimos cuadrados ± EE. Comidas estándar administradas a t = 0 min 1. Adaptado de De. Fronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008; 24(10)2943 -2952. ; 2. Datos de archivo, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

Análogos GLP-1 frente a inhibidores de DPP-4 Inhibidores de DPP 4 Análogos GLP-1 n Bien tolerados n Náuseas al principio n Vía oral. n Vía subcutánea n Efecto “neutro” en el peso n Pérdida de peso (2 -5 kg en n No efecto sobre el 26 semanas) vaciamiento gástrico n Retrasan el vaciamiento n No gástrico n Exenatida como alternativa a la insulina cuando fracasa n no ≥ 1 ADO n Caída de Hb. A 1 c en torno a n Caída de Hb. A 1 c hasta 2 0. 6 - 0. 8 puntos n no n Restaura la 1º fase secreción n No especificos insulina n Especificos sobre GLP-1 R

Efectos de GLP-1 en la Célula en Sujetos Sanos

GLP-1 en DT 2

GLP-1 es Dividido e Inactivado por DPP-4

Exenatida no se Inactiva por DPP-4

Estructura del GLP-1 humano y de dos análogos GLP-1 humano Liraglutida Ácido graso 16 C Exenatida

Desarrollo de Exenatida: Un Incretín. Mimético Exenatida (Exendina-4) n Versión sintética de una proteína presente en la saliva del monstruo de Gila n Aproximadamente un 50% de identidad con el GLP-1 humano n Se une a los receptores del GLP-1 humano en las células β in vitro n Resistente a la inactivación de la DPP-IV Exenatida H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH 2 GLP-1 Humano H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH 2 Sitio de Inactivación de la DPP-IV Adaptado de Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004; 117: 77 -88. Con permiso de Elvesier. ; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 2929 -2940; Ahrén B. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007, 21. 517 -533

Eficacia y seguridad de Exenatida: Estudios en fase 3

¿ Cual es el efecto de combinar BYETTA a Metformina, a una sulfonilurea o una combinación de Metformina+SU? De. Fronzo et al (2005) Diabetes Care 28: 1092100. n Kendall et al (2005) Diabetes Care 28: 1083 -91. n

Ensayos Clínicos de Fase 3 ￭ Exenatida versus placebo ￭ Agregada a dosis máximas efectivas de metformina (MET) y/o sulfonilurea (SFU) en pacientes con diabetes tipo 2 • MET (N=336) • SFU (N=377) • MET + SFU (N=733) De. Fronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005; 28: 1092 -1100. ; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004; 27: 2628 -2635. ; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005; 28: 1083 -1091.

Diseño del Estudio – Ensayos Clínicos de Fase 3 n n Estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, multicéntricos, en pacientes con diabetes tipo 2 Sin período de lavado n Exenatida o placebo administrados por vía subcutánea antes del desayuno y la cena Selección Exenatida 5 µg (0, 02 m. L) 2 veces al día Exenatida 5 µg Período (0, 02 m. L) 2 xdía Inicial Exenatida 10 µg (0, 04 m. L) 2 veces al día con Placebo 0, 02 m. L Placebo 2 xdía 0, 02 m. L 2 xdía -4 0 Placebo 5 µg (0, 02 m. L) o 10 µg (0, 04 m. L) 2 veces al día 4 12 Tiempo (semanas) 24 De. Fronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005; 28: 1092 -1100. ; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004; 27: 2628 -2635. ; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005; 28: 1083 -1091. 30

Exenatida redujo la Hb. A 1 C y el Peso: Ensayos Clínicos de Fase 3 - Combinados Placebo 2 veces x día 5 µg Exenatida 2 v x día 10 µg Exenatida 2 v x día 0. 5 -0. 5 0. 1 0 Peso (kg) Hb. A 1 C (%) 0 -0. 5 -1 -1. 5 -0. 6 * -0. 9 * -0. 5 -1 -0. 7 -1. 5 -2 -1. 4 * -1. 9 * Datos ITT de 30 semanas; N = 1446; Media (EE); *p<0, 005; El peso fue un parámetro de evaluación final secundario Datos de archivo, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

Valor inicial 8, 2 ± 0, 1 % Semana 156 -1. 0% (IC del 95%: -1, 1 a -0, 8%) 10 9 Hb. A 1 c (%) 8 7 6 5 4 0 26 52 78 104 130 Tratamiento (semanas) Variación del peso con respecto al valor inicial (kg) Variación en la Hb. A 1 c y en el Peso a lo Largo de 3 años de Tratamiento con Exenatida 156 N=217; Media ± EE. Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008; 24: 275 -286. 0 Valor inicial 99. 3 ± 1. 2 kg Semana 156 -5. 3 kg (IC del 95% : -6, 0 a -4, 5 kg) -2 -4 -6 0 26 52 78 104 130 Tratamiento (semanas) 156

Estudios Controlados con Placebo/Extensión Abierta (Combinados): Perfil de Lípidos a los 3, 5 Años Variación media % * * * Triglicéridos LDL Colesterol N=151; *p<. 05. Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008; 24: 275 -286. HDL

¿ Cual es el efecto de combinar BYETTA con Metformina+ una sulfonilurea en lugar de usar insulina Heine et al (2005) Annals of Internal Medicine 143: 559 -69. ( 1 dosis de Lantus) n Nauck et al (2007) Diabetologia 50: 259 -67. (2 dosis de Novomix 30) n

Estudio Comparativo de Exenatida/Insulina Glargina: Diseño del Estudio n n n 26 semanas de tratamiento, dosis fija de exenatida 2 veces al día vs titulación de insulina glargina una vez al día Criterio principal de valoración: Cambio en la Hb. A 1 c Muestra por Intención de Tratar: n = 549 pacientes aleatorizados con ≥ 1 medición posterior al basal Cribado (Hb. A 1 c >7, 0% a <10, 0%) Aleatorización Exenatida 10µg + MET/SU 5µg + MET/SU Insulina Glargina + MET/SU (ajuste de dosis de insulina hasta Tratamien to MET/SU Actual -4 -2 alcanzar una GA <5, 6 mmol/l mediante monitorización diaria) 0 2 4 8 12 Tiempo (Semana) Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005; 143: 559 -569. 18 26

Estudio Comparativo de Exenatida/Insulina Glargina: Se alcanzaron Reducciones Equivalentes en la Hb. A 1 c Exenatida % de Cambio en la Hb. A 1 c 0, 0 -0, 5 -1, 0 -1, 1% -1, 5 % de Pacientes que Lograron una Hb. A 1 c ≤ 7% Insulina glargina 60 50 46% 48% 40 30 20 10 0 Hb. A 1 c <7% Población ITT; se muestra la media ± EE. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005; 143: 559 -569.

Estudio Comparativo de Exenatida/Insulina Glargina: Exenatida Redujo los Incrementos Postprandiales de Glucosa Insulina Glargina Exenatida Basal Semana 26 14 12 12 10 10 8 8 6 6 00 03 : Pr e- Ce na o rz Al m e. Pr es ay e. D ue o un 00 03 : Ce na e. Pr ue Al m e. Pr Pr Pr e. D es ay un o rz o Glucosa en sangre (mmol/l) 14 Basal Semana 26 Muestra ITT; se muestra la media ± EE. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005; 143: 559 -569. Reproducido con permiso de The American College of Physicians.

Estudio Comparativo de Exenatida/Insulina Glargina: Exenatida dio Lugar a Reducciones Progresivas del Peso Exenatida Insulina Glargina Cmbio en peso corporal (kg) 3 2 1 0 * -1 * * -2 * * -3 0 2 4 8 12 18 * 26 Tiempo (semana) Población ITT; se muestra la media ± EE; *P <0, 0001, exenatida vs insulina glargina en los mismos puntos temporales. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005; 143: 559 -569. Reproducido con permiso de The American College of Physicians

Estudio comparativo de exenatida frente a insulina aspart bifásica: Diseño del estudio ♦ Hipótesis principal: El control glucémico conseguido con exenatida no es inferior al obtenido con la insulina premezclada en pacientes que no alcanzan los objetivos terapéuticos con MET + SU ♦ Se demostrará la no inferioridad al excluir el margen de no inferioridad del 0, 4% con el límite superior de un IC del 95% bilateral para la diferencia entre las medias de los tratamientos Cribado (Hb. A 1 c >7, 0% y <11, 0%; IMC ≥ 25 y ≤ 40 kg/ m 2 ) Aleatorización Exenatida 5µg Terapia BID Exenatida 10µg 2 xdía + MET y SU + MET/ SU Actual de Insulina premezclada 2 xdía + MET y SU MET/ SU (Ajuste de dosis de insulina para conseguir GPA <7 mmol/l y GPP <10 mmol/l con -2 -1 0 2 4 8 seguimiento diario) 16 12 28 40 52 Tiempo (semanas) La insulina premezclada de estudio hace referencia a la insulina aspart bifásica (30% insulina aspart de acción rápida); La dosis media de insulina premezclada aumentó de 15, 7 U/d (semana 2) a 24, 4 U/d (semana 52) Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007; 50: 259 -267.

Estudio comparativo de exenatida frente a insulina aspart bifásica: Cambios en Hb. A 1 c final Exenatida Insulina premezclada 35 -1, 04% -0, 89% -0, 15% (IC 95%, -0, 32 a 0, 01, p=0, 067) Pacientes a objetivo (%) Cambio en Hb. A 1 c (%) * 32% 30 25 24% 20 15 10 5 0 Hb. A 1 c < 7% Muestra ITT; gráfico a la izquierda – se muestra el cambio de media (EE); DNES=Diferencia no estadísticamente significativa Gráfico a la derecha: diferencias entre grupos * p=0, 0039 Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007; 50: 259 -267.

Estudio comparativo de exenatida frente a insulina aspart bifásica: Autoanálisis de la glucemia, perfiles de 7 puntos Insulina premezclada, semana 0 Insulina premezclada, semana 52 12 11 11 10 10 9 9 ** † ‡ st -d Po ed es ay u no 7 es * eo co Po m i st -c da om id a Pr ece Po na st -c en a yu n Pr sa -d e st Po Pr ed es ay u no 7 8 00 * Pr 8 00 12 3: 13 Pr ayu n eco o m Po id st a -c om i Pr da ece Po na st -c en a 13 3: Glucemia (mmol/l) Exenatida, semana 0 Exenatida, semana 52 Muestra ITT, se muestra la media (EE); nivel medio de glucosa significativamente inferior al observado con exenatida * p<0, 001; insulina premezclada ** p=0, 0370 † p=0, 0040 ‡ p=0, 0021 Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007; 50: 259 -267. Copyright © 2007 Springer-Verlag. Reproducido con permiso de Springer-Verlag.

Estudio comparativo de exenatida frente a insulina aspart bifásica: Cambio en el peso corporal Exenatida Insulina premezclada 3 + 2, 9 Kg. Cambio en peso corporal (Kg. ) 2 1 5, 4 Kg. 0 -1 -2 ** * -3 0 2 4 8 * - 2, 5 Kg. * 12 16 * * 28 40 Tiempo (semana) * 52 Muestra ITT, se muestra la media (EE) p<0, 001, exenatida frente a insulina premezclada en puntos después del inicio. Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007; 50: 259 -267. Copyright © 2007 Springer-Verlag. Reproducido con permiso de Springer-Verlag.

Exenatida frente a insulina INSULINA EXENATIDA n n n n Eficacia similar a insulina No hipoglucemias per se Perdida de peso Dosis fijas: no titulación Educación diabetológica mínima Perfiles: pueden no necesarios Posible efecto positivo sobre células betas n Eficacia similar a exenatida Si riesgo hipoglucemias Incremento de peso Titulación obligatoria Educación diabetológica obligatoria Siempre necesarios n no n n n

Resumen: agonistas del receptor de GLP-1 n Exenatida de Lilly (dos veces al día): Byetta n n n Reduce la Hb. A 1 c 1%, o mas según Hb. A 1 c de partida Disminuye el peso corporal entre 1, 5 y 3 kg (hasta 5. 4 Kg en Est extensión) En estudios preclínicos, incrementa la masa de células beta Puede provocar náuseas, efecto que disminuye con el tiempo Exenatida LAR de Lilly (de liberación prolongada, una vez por semana): n n Reduce la Hb. A 1 c un 1, 75% Disminuye el peso hasta 3, 8 kg Puede provocar náuseas No induce hipoglucemia

Fármacos incretin-miméticos: indicaciones Fármaco Indicaciones FDA Indicaciones EMEA España Análogos incretinas Exenatide (Byetta ®, Lilly) Liraglutide (Novo Nordisk) Disponible en - Terapia combinada con metformina, o sulfonilurea o glitazona o metformina+sulfonilurea o metformina+glitazona - Terapia combinada con metformina ó sulfonilurea ó metformina+sulfonilurea EECC Fase III SI (Finales 2008) NO Inhibidores DDP-IV Sitagliptina (Januvia ®, MSD) Vildagliptina (Galvus ®, Novartis) Saxagliptina (Bristol -Myers) - Monoterapia - Terapia combinada con metformina o glitazonas - Terapia combinada con metformina o sulfonilurea o glitazona o metformina+sulfonilurea Pendiente comercialización - Terapia combinada con metformina ó sulfonilurea ó glitazona EECC Fase III SI SI NO (3 -4 AÑOS)

Incretin-miméticos: Situación actual n n Exenatida (BYETTA): pacientes con diabetes tipo 2 con mal control e IMC>30: n En combinación con metformina o sulfonilureas ó metformina+sulfonilureas n 5 – 10 g dos veces al día BYETTA: no tiene la indicación de uso combinado con insulina

Información Importante sobre Seguridad (Cont. ) n La reacción adversa comunicada más frecuentemente son las náuseas n. En pacientes tratados con BYETTA® de 5 g o 10 g, generalmente el 40 -50% comunicaron al menos un episodio de náuseas. n. La mayoría de los episodios fueron de leves a moderados y ocurrieron de forma dosis-dependendiente. n. Con una terapia continuada, la frecuencia y gravedad disminuyó en la mayoría de pacientes que experimentaron náuseas inicialmente. BYETTA® European Package Insert, 2007.

El 68% de los Pacientes que Completaron 3 Años de Tratamiento Presentaban Pérdida de Peso y Reducción de Hb. A 1 c 10% respondedores parciales Cambio de peso desde el valor inicial (kg) 15 6% no respondedores 10 5 0 -5 -10 -15 16% respondedores parciales -20 -25 -30 68% respondedores -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 Cambio de Hb. A 1 c desde el valor inicial (%) N=217. Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008; 24: 275 -286. 4 5

PERFIL IDEAL… n EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 2, CON: n n n Hb. A 1 C ENTRE 7 -9%, <10 AÑOS EVOLUCIÓN, OBESOS CON IMC >30 Y TRATADOS CON METFORMINA+SU EXENATIDA PUEDE SER UNA ALTERNATIVA INTERESANTE A LA INSULINIZACIÓN POR n n n MENOR TASA DE HIPOGLUCEMIAS PERDIDA DE PESO SIGINIFCATIVA EFICACIA SIMILAR

Exenatida: Pro n n n Inducen perdida de peso Algunos estudios ponen de manifiesto una eficacia similar al resto de los ADO e incluso insulina en reducir la Hb. A 1 c Reduce mejor las glucemias postprandiales que insulina y pioglitazona Posiblemente conserven mejor la función beta de los pacientes Per se no producen hipoglucemias No hay que titular la dosis (dosis fijas)

Exenatida: contra n n n Peor tolerancia digestiva con exenatida (nauseas en el 20 -30% de los casos, aunque transitoria) Incremento de pancreatitis con exenatida (aunque su frecuencia absoluta es baja y reversible) Mas caro que agentes mas antiguos Seguridad a largo plazo aun no conocida No sabemos efectos sobre prevención de complicaciones micro o macrovasculares aún

Efectos de las incretinas sobre las células β n Pueden ejercer una influencia beneficiosa sobre la progresión de la DM 2 (perdida de células β), mediante el enlentecimiento e incluso la inhibición de la perdida de células β y su función? n … Actuarían en la vitalidad de las células ? … β

β-Cell mass is sustained by continual birth and death of cells by neogenesis and apoptosis Undifferentiated cells Duct-derived progenitor Nestin-positive intra-islet progenitor Differentiated cells α-Cell Neogenesis (birth) Duct cell β-Cell GLP-1 Apoptosis (death) Lumen Pancreatic duct Activin A Betacellulin Hepatocyte growth factor GLP-1 ISLOTE DE UN RATÓN 30– 40 days Kemp et al. Rev Endocr Metab Disord. 2003

Effect of GLP-1 on β-cell mass in Zucker diabetic fatty rats β-Cell mass β-Cell proliferation 8 4 Control GLP-1 treated P<0. 05 2. 0 1. 5 1. 0 0. 5 0 Control Farilla et al. Endocrinology. 2002 GLP-1 treated Apoptotic β-cells (%) 12 Proliferating β-cells (%) P<0. 01 β-Cell mass (mg) 30 2. 5 16 0 β-Cell apoptosis 20 P<0. 001 10 0 Control GLP-1 treated

GLP-1 preserves human islet morphology and function in cultured islets in vitro Control + GLP-1 Day 3 Day 5 Farilla et al. Endocrinology. 2003

GLP-1 activó la neogénesis de las células β en un Modelo de Ratas con Diabetes Ratas Diabéticas No Tratadas Ratas Diabéticas Tratadas con GLP-1 Tinción Inmunohistoquímica de Insulina en Ratas de 7 Días de Edad Tourrel C, et al. Diabetes. 2002; 51: 1443 -1452. Copyright © 2002 American Diabetes Association. De Diabetes, Vol 51, 2002; 1443 -1452. Reproducido con permiso de The American Diabetes Association.

¡Hay que intentarlo hasta el final ! GRACIAS

A los 15 dias

Perfiles tras 15 días con BYETTA 5 mcg/12 h

A los 50 dias