Insulina e hipoglicemiantes orales Esquema Introduccin Insulina y

Insulina e hipoglicemiantes orales

Esquema • Introducción • Insulina y análogos de insulina • Hipoglicemiantes orales

Homeostasis de glucosa • Control altamente regulado • Integración multiorgánica – Tejidos ppales • Cel beta: regulación de acuerdo a st • Insulina – CHO – Lípidos – Proteínas

Homeostasis de glucosa según estado absortivo

Insulina: biosíntesis

Secreción de insulina por célula beta

Efectos de insulina • Anabólicos • Inhibe catabolismo • Nivel celular: transporte iones y sustratos, regulación de enzimas, transcripción de genes

Receptor de insulina

Degradación de insulina • Hígado. 60% • Riñón: 35 -40% • VM insulina endógena: 5 min

Insulina y análogos de insulina

Insulina - Farmacología • Inicio fuente animal: porcina y bovina • ADN recombinante + = • Dosis: por convención en UI • Comercialmente: U-100 (3. 6 mg/ml) • VM: 40 min

Tx insulina • Meta es replicar patrón fisiológico: niveles basales al dormir y en ayuno y niveles prandiales Diferencias con secreción fisiológica

Presentaciones Comerciales de Insulina Acción corta Acción ultrarápida Análogos: -Lispro -Aspart -Glusuline Acción rápida Regular Acción prolongada Acción intermedia NPH Acción larga Análogos: -Glargina -Detemir

Insulinas – Diferencias farmacológicas Perfil farmacocinético ABSORCIÓN Diferencias en formulación Modificación en perfil farmacocinético Cambios en secuencia de a. a.

Propiedades de las diferentes insulinas *Variabilidad inter-intraindividual

Perfil farmacocinético insulina: absorción Insulina Ins Regular Insulina Ins NPH Insulina Protamina Insulina + Buffer fosfato Zinc

Insulinas de acción ultra-rápida Lispro: primera insulina monomérica análoga Hexámeros que se disocian al inyectarse. Aspart Glusulina • 5 -15 min - 1 hora pico • Eficientes en control posprandial • Permiten mejor pico prandial y mas cómodas • No mas de 4 -5 hrs axn • Menor variabilidad de absorción • Bombas S. C.

Insulina acción corta/rápida Regular • Solución clara. p. H neutro • 0. 4% Zn • Inicio 30 min • Pico 2 -3 horas. • Duración 5 -8 horas. • 30 -45 min A. C. • Variabilidad en absorción según dosis

Insulina Acción intermedia NPH (Neutral Protamine Hagedorn) • Protamina(+) y zinc + insulina. Buffer: Fosfato • Turbia • Enz tisulares degradan protamina. • Inicio 2 -4 hrs. • Pico 4 -10 hrs • Duración 10 -16 hrs. • Mucha variabilidad de absorción • QD BID

Insulinas Acción prolongada Glargina Detemir • Solución clara • Mas reciente. • Sin pico • Unión a prot • Precipitan a p. H neutro. • Inicio 2 -4 hrs. • Degludec • Duración 20 -24 hrs. • QD o Trisemanal • No mezclar • Mayor afinidad por IGF -1

Formas de administración

Consideraciones para la administración de insulina § § § Tipo Sitio Flujo S. C. Actividad muscular local Concentración y dosis Profundidad inyección Sitios de inyección de insulina Al almacenar § Refrigerar § Evitar luz sol § > 1 m puede perder potencia

Regímenes de insulina Acción prolongada • Requerimientos basales • Ayuno Acción corta • Requerimientos posprandiales Dosis promedio de inicio: 0. 4 -0. 7 U/kg Aprox 1/2 dosis: acción prolongada

Regímenes de insulina • Convencional – Premezcladas – Con HO • Intensivo – Dosis múltiples • Conteo CHO • Dosis extras según necesidad

Regímenes de insulina • Terapia convencional con dosis de acción prolongada

Regímenes de insulina • Terapia convencional con dosis de acción rápida y prolongada

Eventos adversos • Hipoglicemia • Aumento de peso • Hipersensibilidad • Atrofia-hipertrofia tej subcutáneo

Indicaciones • DM 1 • DM 2 aria • Cetoacidosis – Estado hiperosmolar • Diabéticos agudamente enfermos • Hospitalizados - Perioperatorio

Hipoglicemiantes orales Antidiabéticos

Hipoglicemiantes orales Clases terapeúticas • Secretagogos – Sulfonilureas – Meglitinides • • Biguanidas Inhibidores de la α-glucosidasa Tiazolidinedionas Incretinas – Inhibidores de DPP-IV – Análogos GLP-1 • Derivados de amilina

Sulfonilureas • 1 eros hipoglicemiantes orales 1 era generación 2 da generación Tolbutamida Glibenclamida (gliburide) Clorpropamida Glimepirida Glipizida Gliclazida

Sulfonilureas Mecanismo de acción Otros efectos Extrapancreáticos • Disminución aclaramiento hepático insulina • Disminución glucagon • Gliclazida: efecto antiagregante • Gliburide: + excreción H 20 libre • Clorpropamida: + ADH

Sulfonilureas Farmacocinética

Sulfonilureas Efectos adversos • Hipoglicemia – Pacientes susceptibles – Efecto prolongado • • Peso GI Rash Alt hematológicas • *Hiponatremia

Sulfonilureas Consideraciones clínicas • • • Predilección para uso en no obesos Dosis de inicio Fallo 2 ario Interacciones Evidencia reducción de complicaciones Selectividad?

Meglitinides Nateglinida Repaglinida Características farmacológicas • Estructuralmente distintos SU • Mecanismo de acción: igual • Asociación – Disociación breve • Extenso metabolismo hepático (CYP 3 A 4 -2 C 9)

Meglitinides • • Consideraciones clínicas Eficacia moderada 30 min antes comidas (pico 1 hr) VM corta vs SU – Precio – Hipoglicemia (N) - Peso – Alergia • Hiperglicemias posprandiales • Tx combinado • Dosis – N: 60 -120 mg AC -R: 0, 25 -4 mg AC • E adversos: Hipoglicemia • Fall 2 ario • Precauciones

Biguanidas Metformina • Mec acción poco comprendido • + AMPK o Captación gluc perif o Inhibe gluconeogénesis o Inhibe lipogénesis o Metabolismo no-oxidativo o Absorción intestinal glucosa ? o (+) glucógeno o (-) prod hepática gluc o (+) sensibilidad insulina

Metformina Farmacología • Absorción buena, lenta • No se une a proteínas • No metabolizado • VM 2 -3 hrs • Eliminado en orina sin cambios

Metformina Farmacología Efectos metabólicos: • glicemia (25 -30%) – Hb. A 1 c 1 -2% • • VLDL (10 -20%) LDL (5 -10%) HDL (5%) actividad de t-PA y PAI-1

Metformina Eventos adversos • Favorable en peso • GI 10 -25%* • B 12 • Ácidosis láctica: rara – Condiciones de riesgo

Metformina Contraindicaciones

Metformina Consideraciones clínicas • Tx elección • Múltiples combinaciones • Euglicemiante • Dosis recomendada: 500 -1 gr/día (2550 gr) • Titular al inicio • Otros usos clínicos propuestos

Inhibidores de α-glucosidasa Acarbosa, miglitol, voglibosa • Mec acción: inhibición de disacaridasas intest • Retardo absorción glucosa • + GLP-1

Inhibidores de α-glucosidasa • Acarbosa mínimamente absorbida • Eliminación renal • • Hiperglicemia posprandial En tx combinado Eficacia modesta* Con comidas • Sxs GI • No hipoglicemia**

Tiazolidinedionas (Glitazonas) Troglitazona: retirada del mercado Pioglitazona – Rosiglitazona • Mec de acción: ligandos del PPAR-γ • Efectos metabólicos varios • PPAR-γ: expresión alta tej adiposo

Tiazolidinedionas Efectos Sensibilidad a insulina

Tiazolidinedionas Efectos lipídicos

Tiazolidinedionas Características farmacológicas • Buena absorción • Metabolismo: hepático (2 C 8, 3 A 4, 2 C 9) • Pueden darse en IR • Eficacia 0. 8 -1. 5% Hb. A 1 c Efectos adversos • Aumento de peso • Edemas • Anemia dilucional • Hepatotoxicidad • CI: I Hepática, embarazo, FC descompensada

Tiazolidinedionas • Dosificación • Inicio gradual Consideraciones clínicas – Valoración respuesta • Monotx o tx combinado • Otras indicaciones • Consideraciones clínicas relevantes: – Efectos CV, – Cáncer – Fxs

Incretinas - St insulinotrópico oral de glucosa - Hormonas GI - GLP-1 y GIP - Cels L y K

Análogos GLP-1 • Exenatide y Liraglutide Mec acción: activación de receptores GLP-1 Efecto insulinotrópico es glucosa-dependiente

Análogos GLP-1 Exenatide • Exendin sintético • VM 60 min • 6 hrs duración • Eliminación renal • S. C. , AC • BID • Dosis semanal Liraglutide • Muy similar a GLP-1 • Unido albúmina • VM 10 -14 hr • Eliminación por degradacón metabólica • S. C. • Una vez al día Efectos adversos: GI (náusea y vómito) Pérdida de peso

Inhibidores de DPP-IV: serín proteasa • • • Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Alogliptina Linagliptina Aumentan forma activa de GLP-1 de 20% a casi 100%

Inhibidores de DPP-IV • Eliminados por riñón • Metabolismo mínimo – Saxa • Eficacia moderada • Tx combinado • Efecto neutro peso

Pramlintide • Amilina • Análogo sintético • Mec acción: + R amilina SNC – Disminución secreción glucagón – Saciedad – Vaciam gástrico • • S. C. Metab y eliminación es renal E Adv: Náusea-hipoglicemia con insulina DM 1 – DM 2

Resinas de intercambio • Colesevelam

Inhibidores SGLT-2 • En desarrollo • Fase III • 2012: en espera de decisión FDA

Guías generales de tx ADA 2009