INSULINOTERAPIA Prof Dr Juan Ricardo Corts Resistencia insulina

INSULINOTERAPIA Prof. Dr. Juan Ricardo Cortés

Resistencia insulina Obesidad IGT Hiperglucemia no controlada Diabetes 350 – Glucemia post prandial 300 – Glucosa (mg/dl) Disfunción célula Beta DIABETES TIPO 2 250 – Glucemia de ayuno 200 – 150 – 100 – 50 – 250 – Función relativa (%) Insulino resistencia 200 – 150 – 100 – 50 – incretinas secrecion de insulina Diagnóstico 0– -10 -5 0 5 10 15 Años de diabetes 20 25 30 Adapted from Bergenstal RM, et al. Diabetes mellitus, carbohydrate metabolism and lipid disorders. In Endocrinology. 4 th ed. 2001.

Al tiempo del diagnóstico la función de la célula está siempre significativamente reducida Función de la célula β (%) 100 80 60 40 Comienzo del tratamiento Sin diagnóstico 50% de función de la célula β al diagnóstico p < 0. 0001 20 0 -10 -9 -8 -7 -6 -5 HOMA model, diet-treated (n = 376) -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 Tiempo (años) Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl): S 21–S 25.

Diabetes tipo 2 Respuesta a Glucosa Intravenosa Infusión de Glucosa Diabetes ê Insulina Normal 0 TIEMPO (min) Normal 90 Diabetes Secreción muy rápida de Insulina en la 1ª fase Pérdida de 1ª fase de secreción de insulina seguida de otra lenta y sostenida que se seguido de secreción mucho mayor al promedio detiene abruptamente al final de la infusión de de persona normal, que persiste después de glucosa terminada la infusión de glucosa

Fisiología normal • La liberación de insulina se hace en dos fases: Pico después de la comida • Niveles basales entre las comidas y en la noche Insulina (m. U/l) • 70 60 50 40 30 20 10 0 Niveles normales de insulina libre (media) Comidas 0600 0900 1200 Desayuno Adaptado de Polonsky et al. 1988 1500 almuerzo 1800 2100 Horas del día Cena 2400 Hora de dormir 0300 0600

Variaciones de la Glucemia basal y post prandial sobre el control en los diabéticos tipo 2 Glucemia mg% Hg. A 1 c = GPA + GPP 400 300 Hipergluc. Post prandial 200 Hg. A 1 C Hipergluc. En ayunas 100 NORMAL 0 Desayuno 07: 00 Almuerzo 12: 00 cena 21: 00 24: 00 TIEMPO EN HORAS Tiempo en Horas Riddle MC, Diabetes Care, 1990, 13, 676

Hiperglucemia basal y post prandial FASE POSTPRANDIAL Picos Hiperglucemia GPP Toxicidad aguda Alt. lipidos. TA Alt. ON Alt. macrovascular Factores Aceleradores Independientes HTA - DISLIPEMIA Continua FPG Toxicidad crónica AGE LESION TISULAR Factores Genéticos determinantes de la susceptibilidad COMPLICACIONES DIABETICAS Del Prato S. 2001

Apuntar Tanto a la Glucemia en Ayunas como a la Glucemia Posprandial para Ejercer un Impacto sobre la Hb. A 1 c = Nivel de Glucemia en Ayunas Nivel de Glucemia Posprandial Influenciado por: + • glucemia a la hora de acostarse • producción hepática de glucosa durante la noche (sensibilidad hepática a la insulina, secreción de insulina basal) • glucemia preprandial • secreción temprana de insulina • carga de glucosa a la hora de la comida • sensibilidad a la insulina 15 -18 horas por día transcurren en el estado posprandial* . *American Diabetes Association Diabetes Care 24(4), 2001: 775 -778.

Contribución en Hg. A 1 c de la GPA y la GPP GPA GPP % contribución 100 80 70 % 50 % 45 % 40 % 30 % 55 % 60 % 70 % 8, 5 – 9, 2 % 9, 3 – 10, 2 % 60 40 20 0 < 7, 3 % 7, 4 – 8, 4 % > 10, 3 % Hg A 1 c Monnier L et al, Diabetes Care 2003, 26, 881 - 885

Diabetes tipo 2 está asociada a serias complicaciones crónicas Microvasculares Retinopatía diabética 1ª Causa de ceguera en pacientes en edad laboral 1 Nefropatía diabética 1ª Causa de enfermedad renal terminal 2 Neuropatía diabética Macrovasculares Enfermedead Cerebrovascular Stroke 2 - a 4 veces de incremento de mortalidad por stroke 3 Enfermedad Cardiovascular IAM 75 – 80 % pacientes diabéticos mueren de ECV 4 Enf. Vascular periférica Causa principal de amputación no traumática de miembros inferiores 5 1 UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13: 1– 11. 2 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1): S 99–S 102. 3 The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11: 309– 317. 4 Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1): S 94–S 98. 5 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120: 672– 676. 6 Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2 nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7 King’s Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8 Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1): S 78–S 79.

A mayor control menor incidencia de complicaciones Incidencia ajustada por 1000 personas años (%) Datos epidemiológicos del Estudio UKPDS 80 Infarto del miocardio Parámetros microvasculares 60 Meta de la ADA 40 20 0 5 6 7 8 9 10 Promedio actualizado de la Hb. A 1 C (%) Stratton IM, et al. BMJ. 2000; 321: 405 -412. 11

Mejorando el control de la Hb. A 1 C reduce el riesgo de complicaciones diabéticas Complicaciones diabéticas por 1000 pacientes-años 140 124. 9 120 103. 2 100 65. 5 80 60 40 74. 5 48. 7 35. 9 20 0 5 6 7 8 9 10 11 Promedio de Hb. A 1 C siguiendo al tratamiento UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405 -12

Disminución de la Hb. A 1 c es asociada con una reducción de las complicaciones 37% Hb. A 1 c 1% 43% 21% muerte relacionada con diabetes* 14% Ataque cardíaco* 12% ACV** * p<0. 0001 ** p=0. 035 Complicaciones microvasculares ej. enfermedad renal y ceguera * Amputación o severa enfermedad vascular periférica* Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405– 412.

Metas de control glucémico y de Hg. A 1 c Hg A 1 c < 7 % PGA <110 mg% GPP < 140 mg% Control cada 3 meses

Hemoglobina Glicosilada 16 Hg. A 1 c % 14 12 10 8 6 4 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 340 370 glucemia

Objetivo para Hb. A 1 c : Recomendaciones de las guías CDA (Canadá)4 Hb. A 1 c 7% IDF (Región Oeste del Pacífico)7 Hb. A 1 c 6. 5% Australia 8 Hb. A 1 c 7% (US)1 ADA Hb. A 1 c < 7% AACE (US)2 Hb. A 1 c 6. 5% NICE (UK)5 Hb. A 1 c 6. 5– 7. 5% ALAD (Latino América)6 Hb. A 1 c < 7% IDF (Mundial)3 Hb. A 1 c < 6. 5% Las guías recomiendan mantener las cifras de Hb. A 1 c lo más próximas posible a la normalidad manteniendo el perfil de seguridad 1 ADA. Diabetes Care 2007; 30 (Suppl. 1): S 4–S 41. 2 ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force, 2005. Available at: www. aace. com/meetings/consensus/odimplementation/roadmap. pdf 3 IDF Clinical Guidelines Taskforce, 2005. Available at: www. idf. org/webdata/docs/IDF%20 GGT 2 D. pdf. 4 CDA. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2): S 1–S 152. 5 NICE, 2002. Available at: www. nice. org. uk. 6 ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; 8 (Suppl. 1): 101– 167. 7 Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group, 2005. Available at: www. idf. org/webdata/docs/T 2 D_practical_tt. pdf. 8 NSW Health Department, 1996.

Manejo actual a menudo fracasa en alcanzar los objetivos glucémicos CHINA LATINO AMERICA (CODIC-2)1, 2 Hb. A 1 c <7. 5% (DEAL)4 Hb. A 1 c <7% 32% 68% 57% CANADA (DRIVE)3 Hb. A 1 c 7% 47% 1 Xingbao EUROPA (CODE-2)6 Hb. A 1 c <6. 5% 31% 43% (NHANES)5 Hb. A 1 c <7% 37% 53% 69% US 63% C. Chinese Health Economics 2003; 2 Ling T. China Diabetic Journal 2003; 3 Braga M, et al. Presented at ADA 68 th Scientific Sessions; 2008: Abstract 1212 -P; 4 Lopez Stewart G, et al. Rev Panam Salud Publica 2007; 22: 12 – 20; 5 Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291: 335– 42; 6 Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45: S 23– 28.

Modificación de progresión de la enfermedad mediante el tratamiento ¿Qué tienen por objeto hacer los tratamientos? Pérdida peso Actividad fisica GAA Obesidad Glucosa plasmática 126 (mg/dl) INCRETINAS Acarbosa TZD METFORMINA INSULINA Secre INCRETINAS tagog os Diabetes (no controlada) IGT Postprandial ayuno Insulino resistencia Función relativa Nivel de insulina 100 Comienzo DM Diabetes duration (years) – 20 – 10 0 10 20 30 Adapted from Bergenstal RM, et al. Diabetes mellitus, carbohydrate metabolism and lipid disorders. In Endocrinology. 4 th ed. 2001.

v. Fármacos orales en la DM tipo 2 Biguanidas Ø Sulfonilureas Ø Glinidas Ø Inhibidores -glucosidasas Ø Glitazonas Ø Inhibidores de la DPP IV Ø v. Fármacos inyectables en la DM tipo 2 ØMiméticos de las GLP 1 ØInsulinas

Algoritmo de tratamiento de la diabetes tipo 2 ADA /EASD 1 : Terapias más utilizadas Al diagnóstico: Cambios en el estilo de vida + Metformina Etapa 1 estilo de vida + Metformina + Estilo de vida + Metformina + insulina intensiva estilo de vida + Metformina + sulfonilurea Etapa 2 Etapa 3 2 : Terapias menos utilizadas estilo de vida + Metformina + Pioglitazona No hipoglucemia Edema. Insuficiencia cardíaca estilo de vida + Metformina + Exenatide No hipoglucemia. Pérdida de Peso Náuseas / vómitos estilo de vida + Metformina + Pioglitazona + Sulfonilurea estilo de vida + Metformina + Insulina Basal Diabetes Care, January 2009, Vol 32, 193 - 203

Primer paso: Estilo de vida y Metformina • Intervenciones en el estilo de vida: pérdida de peso, ejercicio, dieta – La dieta debe ser administrada por dietistas certificados con capacitación en la modificación del comportamiento Nathan DM et al. Diabetes Care 2006; 29(8): 1963 -72. Nathan DM et al. Diabetologia 2008; 51(1): 8 -11.

Primer paso: Estilo de vida y Metformina • Debido a que las intervenciones en el estilo de vida fallan en la mayoría de los pacientes, iniciar la metformina en el momento del diagnóstico • La metformina se recomienda debido a su: – Efecto sobre la glucemia – Ausencia de aumento de peso y de hipoglucemia – Generalmente, un bajo nivel de efectos secundarios – Alto nivel de aceptación – Relativamente de bajo costo Nathan DM et al. Diabetes Care 2006; 29(8): 1963 -72. Nathan DM et al. Diabetologia 2008; 51(1): 8 -11.

Segundo paso: Adición de un segundo agente • Después de 2 -3 meses, si no se logran alcanzar los objetivos glucémicos con el primer paso, agregar uno de los siguientes… – Insulina basal (más eficaz) – Sulfonilurea (menos costosa) – TZD (sin hipoglucemia pero definir riesgos CV) • La selección del medicamento depende de la Hb. A 1 c y del riesgo CV – Seleccionar insulina para un nivel de Hb. A 1 c de >8, 5 o con síntomas secundarios a la hiperglucemia – Tener cuidado si se receta TZD en pacientes con riesgo de ICC, o con ICC. Nathan DM et al. Diabetes Care 2006; 29(8): 1963 -72. Nathan DM et al. Diabetologia 2008; 51(1): 8 -11.

Tercer paso: Ajustes adicionales Si no se alcanzan los objetivos glucémicos con el Segundo Paso, después de 2 -3 meses… • Comenzar o intensificar la insulina (opción preferida) – Generalmente significa comenzar con insulina basal, o agregar una insulina de acción corta o rápida (si ya se había comenzado con insulina basal) antes de comidas específicas, para reducir las excursiones de GPP § Suspender el uso de sulfonilureas o de glinidas cuando se comiencen las inyecciones de insulina de acción corta o rápida (no se consideran sinérgicas) • Si la Hb. A 1 c es cercana a su objetivo (<8, 0%) agregar un tercer agente (no es la opción preferida debido al mayor costo y menor eficacia) Nathan DM et al. Diabetes Care 2006; 29(8): 1963 -72. Nathan DM et al. Diabetologia 2008; 51(1): 8 -11.

Reducción esperada de Hb. A 1 c según la intervención Intervención ↓ Esperada de Hb. A 1 c (%) Intervención en estilo de vida 1 a 2% Metformina 1 a 2% Sulfonilureas 1 a 2% Insulina Glinidas 1. 5 a 3. 5% 1 1 a 1. 5% Tiazolidinedionas 0. 5 a 1. 4% Inhibidores de -glucosidasa 0. 5 a 0. 8% Agonistas de GLP-1 0. 5 a 1. 0% Inhibidores de la DPP-IV 0. 5 a 0. 8% 1. Repaglinide is more effective than nateglinide Adaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; 32: 193 -203.

UKPDS: las terapias existentes no influyen en el fracaso de las células B Pacientes con sobrepeso Hb. A 1 c (%)1 10 Función de la célula Beta (%, análisis HOMA) 2 Convencional Glibenclamida Metformina 9 100 Convencional Sulfonilurea Metformina 80 60 8 40 7 20 6 0 0 0 2 4 6 8 10 Tiempo desde la randomización (años) 0 1 2 3 4 5 6 7 Tiempo desde la randomización (años) Adapted from 1 UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854– 865. 2 UKPDS 16. Diabetes 1995; 44: 1249– 1258.

UKPDS: disminución control de la glucemia en el tiempo con metformina o sulfonilureas CONCLUSIÓN : luego de un tiempo, los pacientes con Diabetes tipo 2 requieren tratamiento combinado o insulina Sulfonilureas 60 50 44% 40 34% 30 20 13% 10 0 3 6 años 9 % patients with Hb. A 1 c < 7% Metformina 60 50 50% 40 34% 30 24% 20 10 0 3 6 años 9 Adapted from Turner RC, et al. UKPDS 49. JAMA 1999; 281: 2005– 2012.

TERAPIA COMBINADA MEJORÍA EN RELACIÓN CON EL CONTROL GLUCÉMICO Esquema Hb. A 1 c Sulfonilurea + metformina ~1. 7% ~65 mg/dl Sulfonilurea + acarbosa ~1. 3% ~45 mg/dl Repaglinida + metformina ~1. 4% ~50 mg/dl Nateglinida + metformina ~1. 4% ~50 mg/dl Metformina + Rosiglitazona ~1. 2% ~40 mg/dl Pioglitazona+sulfonilurea ~1. 3% ~45 mg/dl Insulina No definido Glucemia de ayuno No definido

Algoritmo para el manejo de la DM tipo 2 • * Chequear cada 3 meses hasta <7% y luego continuar el control • **Aunque se pueden usar 3 antidiabéticos orales, se prefiere el inicio e intensificación del tratamiento con insulina basado en eficacia y costo.

Asociacion de Hipoglucemiantes orales • Con monoterapia se disminuye en promedio la Hg. A 1 c entre 1 – 2 %. • Con asociaciones de HO se disminuye en promedio la Hg. A 1 c en 2 % • Pacientes con Hg. A 1 c > 9 % con monoterapia dificilmente disminuyan la Hg. A 1 c a 7% con el agregado de otro hipoglucemiante oral, requiriendo tratamiento con INSULINA

objetivos y aumenta las complicaciones (paso a paso) Hb. A 1 c(%)1 10 Dieta y ejercicio ADO monoterapia ADO monotherapia ADO + ADO dosis máxima combinación Insulina basal ADO + multiples inyecciones diarias 9 Mean 8 7 6 Duración de la diabetes Complicaciones 2 1 Adapted OAD = oral anti-diabetic from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7: 625– 631. 2 Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321: 405– 412.

La Naturaleza Progresiva de la Diabetes Tipo 2: La Disminución del Control Glucémico con el Transcurso del Tiempo en la Terapia Oral Probabilidad de que la siguiente medición de Hb. A 1 c exceda el 7 u 8 % luego de que la Hb. A 1 c atraviese los niveles de tratamiento entre 7, 0 y 9, 0% (N=7. 208) Sulfonilurea + Metformina en Combinación % de casos Monoterapia con Metformina 63, 7 69, 7 68, 9 72, 5 74, 6 77, 6 79, 5 51, 2 53, 0 81, 0 80, 6 81, 5 59, 0 62, 2 65, 2 78, 4 80, 9 18, 6 22, 7 24, 2 34, 4 34, 9 7, 0 7, 2 7, 4 7, 6 7, 8 8, 0 8, 2 8, 4 8, 6 8, 8 9, 0 87, 4 88, 9 69, 1 92, 2 66, 7 42, 9 29, 7 83, 0 85, 1 38, 4 42, 3 43, 5 47, 3 53, 5 93, 0 93, 6 94, 5 71, 4 74, 9 77, 8 58, 3 7, . 0 7, 2 7, 4 7, 6 7, 8 8, 0 8, 2 8, 4 8, 6 8, 8 9, 0 Nivel de Hb. A 1 c Actual (%) Nivel de Hb. A 1 c Actual(%) Prob (Hb. A 1 c subsiguiente > 7, 0%) Prob (Hb. A 1 c subsiguiente > 8, 0%) Datos derivados de Brown JB et al. Diabetes Care 2004; 27: 1535 -1540.

Retraso entre la intensificación de la monoterapia a la terapia de combinación Los pacientes permanecen en monoterapia cerca de 1 año después de la primera Hb. A 1 c> 8, 0% * 25 Periodo de tiempo entre la primer monoterapia Hb. A 1 c> 8, 0% y el modificador / Agregado de la terapia 20. 5 meses Meses 20 15 14. 5 meses 10 5 0 n Mean Hb. A 1 c prior to change MET sola 513 8. 8% SU sola 3394 9. 1% Brown JB, et al. Diabetes Care 2004; 27: 1535– 1540.

El Impacto Negativo del Fracaso de un Tratamiento en la Diabetes Tipo 2 es Evitable Transcurrieron de 26, 5 a 35, 1 meses hasta que se inició un tratamiento nuevo o adicional 9, 5 Hb. A 1 c % 9 El tratamiento para alcanzar un nivel de glucemia casi normal podría evitar esta carga 8, 5 8 7, 5 Carga Glucémica Evitable Carga Inevitable 7 N=7. 208 Tiempo en meses desde el inicio del tratamiento Datos derivados de Brown JB et al. Diabetes Care 2004; 27: 1535 -1540.

Inicio de terapia combinada más precozmente Hb. A 1 c(%)1 10 9 Dieta y ejercicio ADO monoterapia 8 ADO Dosis máximas OAD + insulina basal ADO + múltiples dosis de insulina diarias ADO combinación Mean 7 6 Duración de la diabetes Complicaciones 2 1 Adapted OAD = oral anti-diabetic from Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59: 1345– 1355. 2 Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321: 405– 412.

UKPDS : 50 % de los pacientes requirieron insulina a los 6 años de tratamiento de su diabetes tipo 2 Pacientes que requirieron insulina adicional (%) EL 10% DE DM-2 SE HACE INSULINO-REQUIRENTE AL AÑO 60 Clorpropamida 49% 56% Glipizida 40 20 0 1 2 3 4 5 Años desde la randomización Adaptado de: Diabetes Care 2002; 25: 330– 6 6

Indicaciones de la insulina Consenso sobre tratamiento de la DM 2 SAD 15 – 16 de mayo de 2009 • Como tratamiento inicial en diabéticos tipo 2 de reciente diagnóstico con signos y síntomas de descompensación metabólica moderada a severa ( adelgazamiento, cetosis, infecciones intercurrentes) y glucemias superiores a 240 mg% en ayunas y/o Hg. A 1 c > 9 % • Pacientes con hiperglucemia sintomática • En pacientes con DM 2 conocida que no obtienen buen control glucémico (Hg. A 1 c > 7 %) con tratamiento adecuado ( dieta, ejercicio e H. Orales) • Objetivo a lograrse : Hg. A 1 c < 7 % sostenido en un lapso de 3 a 6 meses

Paradigmas para la combinación temprana en el tratamiento Si la Hb. A 1 c 9% al diagnostico Iniciar terapia combinada o insulina en paralelo con dieta/ejercicio Si la Hb. A 1 c < 9% al diagnóstico Si la Hb. A 1 c > 7. 0%* a los 3 meses Iniciar monoterapia en paralelo con Inciar terapia combinada Alcanzar la meta de Hb. A 1 c < 7. 0 * por 6 meses en paralelo con dieta/ejercicio dieta/ejercico 0 1 2 3 4 5 6 Meses desde el diagnóstico *O GPA < 110 mg/dl donde la realización de la Hb. A 1 c no es posible †Combinación terapéutica debe incluir medicaciónes con acciones complementarias Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59: 1345– 1355.

Terapia tradicional vs. Terapia temprana en diabetes tipo 2 Tradicional Terapia Temprana Cambio estilo de vida (D+E) + Metformina ( ajuste dosis) + Sulfonilurea ( ajuste dosis) + Glitazonas (ajuste dosis) Iniciar tratamiento con Insulina continuando con Metformina

INSULINOTERAPIA EN DM-2 Fucnión de la célula Beta (%) 100% Diagnóstico Terapia Insulínica DM 2 Métodos Simples: 1 dosis/día Métodos Intensivos: 2 4 dosis/día 0% 12 1 2 8 Pre DM 4 0 4 8 12 Años desde el diagnóstico

Insulinización n Normalizar glucemias de ayuno n Normalizar glucemias post-prandiales n Minimizar el riesgo de hipoglicemias n Reducir el riesgo y los costos de las complicaciones crónicas

Insulinas

Insulinas • 1921 Descubrimiento de la Insulina • 1936 NPH (Hagedorn et al. ) • 1951 Ultralenta (Hallas-Møller et al. ) • 70’s Purificación cromatográfica • 80’s Insulinas humanas • 90’s Análogos Primeras insulinas humanas hasta los años 80 s´ cadavéricas

Análogos de acción rápida de Insulina -1996: Lispro (Eli Lilly). Humalog®. -1999: Aspártica (Novo. Nordisk). Novo. Rápid®. -2007: Glulisina (Sanofi-Aventis). Apidra®. *Simpson D y cols. Insulin Lispro: a review of its use in the manegement of diabetes mellitus. Drugs 2007; 67: 407 -434. *Reynolds NA y cols. Insulin Aspart: a review of its use in the type 1 or 2 diabetes mellitus. Drugs 2005; 65: 325 -340. *Robinson DM y cols. Insulin Glulisine. Drugs 2006; 66: 861 -869. *Becker RHA. Insulin Glulisine complementing basal insulins: a review of structure and activity. Diabetes Technol Ther 2007; 9: 109 -121.

Análogos de acción lenta de Insulina -2000: Glargina (Sanofi-Aventis) LANTUS® -2004: Detemir (Novo. Nordisk) LEVEMIR® *Dunn CJ y cols. Insulin Glargine: an updated review of its use in the manegement of diabetes mellitus. Drugs 2003; 63: 1743 -1778. *Morales J. Defining the role of insulin Detemir in Basal insulin therapy. Drugs 2007; 67: 2557 -2584.

Acciones de la insulina Proteína anabólica de excelencia • Rápidas: estimula la entrada a la célula de glucosa, aa y K. • Intermedias: estimula la síntesis proteica, inhibe la proteólisis, estimula la síntesis de TGL, regula el metabolismo del glucógeno. • Lentas: acciones a nivel del material genético que aumenta el RNAm de determinadas enzimas.

Insulina… “Es el mejor tratamiento para el paciente diabético” Dr. Mauricio Jadzinsky

Insulina

Insulina : Especies de orígen CADENA A AA 8 INSULINA HUMANA INSULINA PORCINA INSULINA BOVINA CADENA B AA 10 AA 30 Treonina Isoleucina Treonina Isoleucina Alanina Valina Alanina

Insulina Semisintética AA 27 AA 28 Treonina Alanina AA 29 AA 30 Insulina humana semisintética ó “humanizada” Cambio del último aminoácido de la cadena “B” de la insulina porcina Insulina Biosintética Por ingeniería genética se coloca el código genético de la insulina humana en una bacteria ( E. coli) para ser producida.

¿Por que insulina? El empeoramiento del control glucémico en la diabetes tipo 2 DM se debe a la disminución progresiva de la producción de insulina • Agente más potente para reducir los niveles de glucosa • Muy amplia acción terapéutica - Fácil dosificación • Sólo la limitación para alcanzar la meta es la hipoglucemia - En caso contrario muy pocos efectos secundarios - No hay interacciones con otros fármacos • Ha demostrado ser efectiva para reducir complicaciones micro y macrovasculares

Atributos de la insulina Cómo funciona Disminución esperada de la Hb. A 1 c Eventos adversos Efectos en el peso Unión al receptor de insulina 1. 5 a 3. 5% Sin dosis máxima+++ Hipoglucemia Ganancia de peso de ~ 2– 4 kg Efecto benéfico sobre TG y C-HDL Efectos CV Ganancia de peso puede tener efectos adversos en el riesgo CV HDL: lipoproteínas de alta densidad TG: triglicéridos CV: cardiovascular Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; 32: 193 -203.

Ventajas de la terapia con insulina • El más antiguo de los medicamentos disponibles en la actualidad, cuenta con la mayor experiencia clínica • La terapia más eficaz para reducir la glucemia y prevenir o retardar las complicaciones – Puede reducir cualquier nivel elevado de Hb. A 1 c – No hay una dosis máxima de insulina más allá de la cual no ocurra un efecto terapéutico • Efectos benéficos sobre los niveles de triglicéridos y colesterol HDL Nathan DM et al. Diabetes Care 2006; 29(8): 1963 -72.

0, 34 mmol/l (30 mg/dl) p=0, 07 n=15 2 1, 8 1, 5 0, 22 mmol/l (19 mg/dl) p=0, 07 n=15 1, 4 1, 85 1, 6 1, 51 1, 4 HDL-C (mmol/L) Nivel de triglicéridos (mmol/l) Efecto de la insulina sobre los niveles de triglicéridos y de C-HDL 1. 39 1, 3 1, 2 1, 1 1 1 Basal Mes 9 Triglicéridos 1, 17 Basal Mes 9 C-HDL Adaptado de Nathan DM et al. Ann Int Med 1988; 108: 334 -40.

Desventajas de la terapia con insulina • Aumento de peso ~ 2 -4 kg 1 – Puede afectar la salud cardiovascular en forma adversa • Hipoglucemia 1 – Los índices de hipoglucemia grave en pacientes con diabetes tipo 2 son bajos en los ensayos aleatorios de control (RCT)… 1 § DM tipo 1: 61 eventos por 100 pacientes año § DM tipo 2: 1 -3 eventos por 100 paciente-año ─ Sin embargo, los índices en la vida real pueden ser superiores 2 -5 1. Nathan DM et al. Diabetes Care 2006; 29(8): 1963 -72. 2. Henderson JN et al. Diabet Med 2003; 20: 1016 -1021. 3. Donnelly LA et al. Diabet Med 2005; 22: 749 -755. 4. Akram K et al. Diabet Med 2006; 23: 750 -756. 5. Mac. Leod KM et al. Diabet Med 1993; 10: 238 -245.

UKPDS : Cambio de Peso según Tratamiento Variación de Peso (kg) 10 Insulina Clorpropamida Glibenclamida Convencional Metformina 5 0 -5 0 2 4 6 8 Años desde Randomización 10

Equilibrio entre buen control glucémico y bajo riesgo de hipoglucemia… Control glucémico Hipoglucemia

Selección de una insulina con bajo riesgo de hipoglucemia • Los análogos de la insulina con perfiles más largos y sin pico pueden disminuir el riesgo de hipoglucemia… Nathan DM et al. Diabetes Care 2006; 29(8): 1963 -72.

Indice de hipoglucemia (Eventos/100 Paciente-año) Análisis de meta-regresión de 11 RCT Índice de hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 (n=3. 083) 200 p=0. 021 150 Insulina NPH 100 50 Insulina glargina 0 6 7 8 9 10 Adaptado de Mullins P et al. Clin Ther 2007; 29: 1607 -1619.

Episodios/100 pacientes-año ESTUDIO “Yki Järvinen H” Menos hipoglucemias con GLARGINA vs NPHDiabetes tipo 2 600 P=0, 01 Insulina NPH Insulina glargina 522 400 200 420 P=0, 001 23% 238 142 39% 0 Hipoglucemias totales confirmadas Hipoglucemias nocturnas confirmadas Yki-Järvinen H et al. 642 -P, ADA 2003 04 December 2020 Insulinización basal

Hipoglucemias nocturnas GLARGINA vs NPH Diabetes tipo 2 p<0, 001 Pacientes (%) 50% 40% 38% 30% 23% 20% 17% 10% 0% NPH al acostarse Glargina por la mañana Reducción de hipoglucemias nocturnas: Glargina por la mañana: 56% Glargina al acostarse: 42% 04 December 2020 Insulinización basal

Hb. A 1 c 7% sin hipoglucemia (punto final compuesto) en dos estudios de tratamiento “Treat-to-Target” 30 33, 2 25 26, 7 20 15 10 5 0 35 p<0, 05 Insulina glargina NPH Dosis una vez al día 1 Definición de hipoglucemia: niveles de glucosa ≤ 4 mmol/L (72 mg/d. L) o que requieren ayuda Porcentaje de pacientes que alcanzan Hb. A 1 c 7% 35 30 25 26, 0 p=0. 008 20 15 16, 0 10 5 0 Insulina detemir NPH Dosis dos veces al día 2 1. Riddle M et al. Diabetes Care 2003; 26: 3080 -6. 2. Hermansen K et al. Diabetes Care 2006; 29: 1269 -74.

Hb. A 1 c Similares con Distintos Regímenes de Insulina Luego de 3 Meses en Pacientes con Diabetes Mellitus (DM) Tipo 2 Debería considerarse un régimen convencional como primer paso al iniciar un tratamiento con insulina en pacientes típicos con DM tipo 2 Cambio en la Hb. A 1 c (%) Regímenes de Insulina Convencionales 0 OAM + AM NPH OAM + 2 INJ/Dia PM NPH Pre-mezclados MDI + NPH Control (OAM) -0, 2 -0, 4 -0, 6 -0, 8 -1 -1, 2 N=153 pac. -1, 4 -1, 6 -1, . 8 -2 * * Datos derivados de Yki-Jarvinen H et al. 1992 NEJM 327; 1426 -33 * * * p<0, 05 vs control

Todos los Regímenes de Insulina Mejoran el Control Glucémico, pero a Menudo con Aumento de Peso 11 Estudios importantes de Insulina en los que no se usó Exenatida como Comparador Hb. A 1 C (%) 10 9 8 7 6 5 OBJETIVO DE ADA -2, 1% -0, 8% Insulina Basal -1, 3% -1, 4% -2, 6% Insulina Bifásica Insulina Intensiva Prandial Peso (kg) 10 +8, 7 kg 8 6 4 +4, 7 kg +3, 0 kg +2, 8 kg Riddle et al 1 2 0 +5, 7 kg +2, 0 kg Holman et al 2 Henry et al 3 1. Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003; 26: 3080 -3086. 2. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2007; 357: 1716 -1730. 3. Henry RR, et al. Diabetes Care. 1993; 16: 21 -31. 64

Incremento ponderal medio tras (kg) Incremento ponderal GLARGINA vs NPH 1. 6 1. 4 1. 2 1. 0 0. 8 * Insulina NPH Insulina glargina 0. 6 0. 4 0. 2 0. 0 * p<0, 0007 frente a glargina Duración del estudio: 28 semanas n=518 Raskin P et al. Diabetes Care, 2000; 23: 1666 -1671 04 December 2020 Insulinización basal

Cambios en el peso corporal y la dosis de Insulina a la hora de acostarse a los 12 meses Insulina NPH + glibenclamida 10 mg 24 +/- 3 U Antes de Acostarse 3, 9 +/ - 0, 7 Aumento de Peso (kg ) Insulina NPH + metformina 2 gr Insulina NPH + glibenclamida 10 mg 36 +/- 9 U Antes de Acostarse 20 +/- 3 U Antes de Acostarse 0, 9 +/ - 1, 2 Aumento de Peso (kg) 3, 6 +/- 0, 7 Aumento de Peso (kg) Insulina 70/30 + glibenclamida 10 mg + Metformina 2 gr 24 +/- 3 U Antes de Acostarse 4, 6 +/- 1, 0 Aumento de Peso (kg) Yki Jarvinen y col. Comarison of bedtime insulin regimens in Patients with type 2 diabetes mellitus. A randomized controlled trial. Ann Internal Med. 1999. 130 , 389 - 396

¿ POR QUE SE INSULINIZA TARDIAMENTE ?

Barreras para el inicio del tratamiento con insulina en DM tipo 2

INSULINA!!

Barreras para el inicio del tratamiento con insulina en DM tipo 2 Barreras del paciente Disconfort (autocontroles, inyección de insulina) Adherencia Prejuicios/desconocimiento Nivel socio-educativo

Barreras para el inicio del tratamiento con insulina en DM tipo 2 INSULINA!! Barreras del médico Falta de tiempo Falta de compromiso Temor a las hipoglucemias Aumento de peso Desconocimiento Desacuerdo Barreras del sistema de salud Tiempo Costo/Cobertura

Barreras para usar la insulina Motivos de los pacientes Soluciones Temor a las inyecciones Lapiceras, jeringas, agujas Miedo a hipoglucemia Uso racional de la insulina Rechazo al aumento de Peso Alimentación adecuada insulina = obesidad Evitar hipoglucemias que Obliguen a comer Utilización ajustada de la insulina

Jeringas ESPECIFICAS ESCALA U 40 / U 80 U 100 DESCARTABLES Agujas ULTRAFINAS 10/5 – 15/5

CUIDADOS DE LAS JERINGAS Para reutilizar jeringas se requiere visión y destreza manual adecuada Las jeringas reutilizadas pueden ser guardadas a temperatura ambiente No limpiar la aguja con alcohol, remueve la silicona que contiene y hace que el dolor sea mayor al puncionar

Preparación de la dosis de insulina 1 2 3 4

Preparación de la dosis de insulina 5 6 7 8 9 10

Preparación de una mezcla de insulina 4 1 3 2 5

Aplicación subcutánea de insulina

Expectativas Típicas de los Pacientes con Diabetes Tipo 2 al Iniciar una Terapia con Insulina ØØ Prevenir o retrasar las complicaciones mediante un control Prevent or slow complications through optimal metabólico óptimo metabolic control Características Típicas de los Pacientes que Fracasan con la Terapia Oral Combinada* Ø Simple-to-implement treatment regimen Ø Fácil ØPractical dosificación Glucemia (mmol/l) 15 Ø Régimen de 15 Tratamiento: Glibenclamida + Metformina tratamiento ØEasy dosing 1414 Hb. A (%) 9, 7 1, 8, Edad: 57, 3 8, 1 años fácil de Duración del tratamiento oral: 6, 5 5, 7 años 13 13 implementar ØAs few injections as possible. Duración de la enfermedad: 9, 1 6, 4 años 1 c 12 12 dietary 1111 and self-monitoring plan 10 10 La menor ØØAvoid hypoglycemia cantidad posible de inyecciones Ø Plan alimentario y de automonitoreo práctico 99 88 La hiperglucemia posprandial severa es una característica de la fase tardía de la diabetes tipo 2 77 6: 00 8: 00 10: 00 12: 00 14: 00 16: 00 18: 00 20: 00 22: 00 0: 00 2: 00 Datos derivados de Milicevic Z et al. Diabetologia 2002; 45 (Suppl 2): A 246. Ø Evitar la hipoglucemia 4: 00 6: 00 Día de 24 -hs (tiempo) *Datos compilados de 6 países Europeos (135 pacientes)

Pen o Lapiceras

Pen o lapicera prellenada y descartable

Sitios de aplicación Aproximadamente Inyección en Tejido Celular subcutáneo 3 cm. entre aplicación y aplicación Abdomen - Muslos - Brazos - Glúteos

FACTORES QUE DISMINUYEN EL DOLOR v inyectarla a temperatura ambiente v Eliminar burbujas antes de puncionar v esperar que el alcohol o bialcol tópico se evapore previo a punción v zona a puncionar relajada v puncionar con movimiento firme y rápido v no cambiar la dirección de la aguja durante el procedimiento v no reutilizar la jeringa cuando la punción sea dolorosa v insertar la aguja en 90º v en niño pequeño ó en persona muy delgada insertar la aguja en 45 º

FACTORES QUE ADELANTAN LA ACCION DE LA INSULINA Dosis mas pequeñas (absorción mas rápida) temperatura corporal y del ambiente Ejercicio físico de la zona a puncionar Calor y masaje de la zona a inyectar Inyección demasiado profunda (i. m. ) FACTORES QUE RETRASAN LA ACCION DE LA INSULINA frío en el lugar de la inyección demasiado superficial lipo-hipertrofia en la zona a puncionar

Beneficios del uso de la insulina

ACTITUDES POSITIVAS del paciente DESPUES DEL USO DE LA INSULINA - se siente mejor - se siente con mas energía - que previene las complicaciones - que controla la glicemia en forma efectiva - que prolonga la vida - que no es dolorosa

Pacientes sufren “problemas extremos” en la calidad de vida Pacientes reportando problemas (%) 10 * 7. 5 * * 5 2. 5 0 *P < 0. 01 Diabetes Población general * * Morbilidad cuidado actividad personal usual dolor/ molestia Ansiedad/ depresión Adapted from Williams R, et al. The True Costs of Type 2 Diabetes in the UK. Findings from T 2 ARDIS and CODE-2 UK, Glaxo. Smith. Kline, 2002.

Los Efectos de la Hiperglucemia Aguda en la Función Cognitiva : Estado de Ánimo Energía Puntajes promedio (Listado UWIST de adjetivos relacionados con el estado de ánimo) Ansiedad Felicidad Euglucémicos Hiperglucemia 35 30 25 p=0, 004 p=0, 001 p<0, 0001 20 15 10 5 0 N=20 pac. con DM tipo 2 Tensión al Despertar: Ansioso vs Relajado : Timia al Despertar: Cansado vs Animado Triste vs Feliz Energía al Despertar Datos derivados de: Sommerfield AJ et al. Diabetes Care 2004; 27: 2335 -2340.

>– 1. 5 – 0. 5 a – 1. 5 0. 5 a – 0. 5 empeoramiento Cambio en Hb. A 1 c desde la basal (%) mejoría Disminución en la Hb. A 1 c está asociada con una mejoría en la calidad de vida 1. 5 a 0. 5 >1. 5 – 0. 8 – 0. 6 empeoramiento – 0. 4 – 0. 2 0 Calidad de Vida 0. 2 0. 4 mejoría Adapted from Testa MA, et al. JAMA 1998; 280: 1490– 1496.

¿ Cuáles son las diferentes clases de insulinas utilizadas? • Insulinas humanas - Regular - NPH - Mezclas de NPH y Regular • Análogos de acción rápida, prandial - Lispro, aspártica, glulisina Análogos de acción prolongada - Glargina, Detemir Análogos premezclados - Mix 25, Mix 50 , Mix 30

Precauciones para el uso de insulina § • • • Ver fecha de vencimiento Aspecto de la insulina No exponer a calores excesivos No congelar Mantener refrigerada solo la de reserva Frasco abierto refrigerado dura 3 meses y el frasco a Tº ambiente dura 1 mes

Insulinas disponibles n Acción corta: inicio de acción dentro de los 30 min, efecto máximo en 2 – 4 hs, duración 6 hs – Insulina corriente Humana n Acción ultra-rápida: inicio de acción dentro de los 10 -20 min; efecto máximo en 1 -2 hs, duración hasta 4 -5 hs – Insulina aspártica – Insulina lispro Análogas – Insulina glulisine n Acción intermedia: inicio de acción dentro de las 2 hs, efecto máximo en 4– 12 hs, duración 12 -18 hs – NPH Humana n Acción prolongada: inicio de acción en 2 hs, duración 18– 24 hs – Insulina detemir – Insulina glargina Análogas n Premezcla: contiene tanto insulina de acción corta o rápida y de acción intermedia – 30% acción corta / 70% NPH (insulina humana bifásica) Humana – 30% insulina aspártica / 70% insulina aspártica protamina Análoga – 25% insulina lispro / 75% insulina lispro protamina, 50/50 Análoga

Tipos de insulina de uso más frecuente REGULAR INICIO : 30 min. PICO : 2 – 4 hs. DURACION : 8 hs 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 NPH INICIO : 2 hs. PICO : 6 – 12 hs. DURACION : 22 hs 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 LENTA INICIO : 2 hs. PICO : 8 – 14 hs. DURACION : 22 hs. 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Tipos de insulina basal Análogos de Acción Lenta Acción prolongada intermedia (ultralenta) (Glargina, ( NPH) Detemir) Inicio Pico Duración 1 -3 hr(s) 3 -4 hrs 5 -8 hrs 8 -15 hrs Hasta 18 horas 22 -26 hrs Rossetti P, et al. Arch Physiol Biochem 2008; 114(1): 3 – 10. 1. 5 -3 hrs No hay pico con glargina; con detemir el pico es dosis-dependiente 9 -24 hrs (detemir); 20 -24 hrs (glargina)

Insulina NPH: Variabilidad Efecto insulínico de cuatro inyecciones (días no consecutivos) de dosis idénticas (0, 4 U/kg, muslo) de insulina NPH 6. 0 Variabilidad GIR mg/(kg • min) Efecto insulinico 8. 0 4. 0 2. 0 Variabilidad 0 0 6 12 18 24 horas Heise Tet al. Diabetes 2004; 53: 1614 -20.

Limitaciones con insulina Humana regular • • Absorción es variable Variabilidad en controlar glucemia post prandial Debe anticiparse en 30 -60 minutos antes de comidas Hipoglucemia es a menudo impredecible Limitaciones con insulina NPH • Absorción de NPH es altamente variable varía 40 – 60 % de un día a otro en el mismo paciente Variabilidad en el efecto entre una y otra inyección • Farmacodinamia se aproxima muy poco a la secreción fisiológica normal

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 ASPARTICA – LISPRO GLULISINA INICIO: 10 -15 min PICO : 1 -2 horas DURACION : 3 - 4 horas. 24 DETEMIR GLARGINA 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 INICIO : 2 hs. PICO : 3– 14 hs. DURACION : 24 hs. BIFASICAS Inicio : 10 min Pico : 1 - 4 hs Duración: 18 - 24 hs 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

¿Los análogos mejoran las limitaciones de las insulinas humanas? Análogos rápidos, prandiales Mejor perfil farmacocinético y farmacodinámico. Más rápido comienzo y más corta duración de acción Mejor control sobre la GPP Análogos de acción prolongada Mayor duración de acción, dependiendo de la dosis Mejor perfil farmacodinámico y farmacocinético Acción más predecible Menor riesgo de hipoglucemia

Insulina glargina Punto isoeléctrico: 5, 4 p. H de la formulación: 7 SOLUBLE Punto isoeléctrico: 5, 4 p. H del tejido: 7, 38 SOLUBLE Absorción rápida 21ª Glicina; 30 B Arginina (Insulina Glargina) Punto isoeléctrico: 6, 7 p. H de la formulación: 4 SOLUBLE Punto isoeléctrico: 6, 7 p. H del tejido: 7, 38 INSOLUBLE (Precipita) Absorción lenta

BASAL Insulina Glargina Mecanismo de Acción Inyección de solución ácida (p. H 4) Solución p. H 4 p. H 7. 4 Precipitación en tejido s. b. c. (p. H 7. 4) Precipitación Disolución Hexámeros Dímeros 10 -3 M Membrana Capilar Insulina circulante 10 -5 M Monómeros 10 -8 M Disolución lenta de hexámeros libres de insulina glargina (Lantus®) precipitada Absorción “retrasada”, acción “sostenida”

Incremento ponderal medio tras (kg) GLARGINA vs NPH 1. 6 1. 4 1. 2 1. 0 0. 8 * Insulina NPH Insulina glargina 0. 6 0. 4 0. 2 0. 0 * p<0, 0007 frente a glargina Duración del estudio: 28 semanas n=518 Raskin P et al. Diabetes Care, 2000; 23: 1666 -16

Tejido subcutáneo VVVV Sangre VVVV VVV VVVV VVV VVVV VVV VVVV VVV Mecanismo de retardo (Detemir) Líquido intersticial Albúmina R E C E P T O R Detemir

NPH vs Detemir Hb. A 1 c (% Disminución Hb. A 1 c 100 9 8, 5 8, 6 8 %) 7 NPH (2 Iny / día) + ADOs ( N= 225) 66, 66 6, 8 Detemir (2 Iny / día) + ADOs ( N= 227) 6 5 H 4 3 2 1 0 Basal 24 semanas 1. Hermansen K, et al. Diabetes Care 2006; 26: 1269 -74. ) JL. Martín

Esquema de disociación de los preparados solubles de Insulina Regular 10 -3 M f f ff ff f f Û preparado 10 -3 M 10 -5 Û M 10 -8 M Inicia en 30 min Pico de acción 2– 4 hr Û Membrana capilar Análogo rápido 10 -3 M ff f f f Û preparado 10 -3 M [ ]Û transitorio 10 -3 M Inicia en 10 min Pico de acción 1 hr

Mecanismo de absorción Insulina humana Análogo rápido Absorción Hexámeros Dímeros 30 minutos Monómeros

Atributos de la insulina prandial Acción rápida Acción corta (aspart, lispro, glulisina) (Insulina humana regular) Inicio 5 - 15 minutos 30 - 60 minutos Pico 30 - 90 minutos 2 - 3 horas 4 - 6 horas 8 - 10 horas Duración Adaptado de Hirsch IB, N Engl J Med 2005; 352: 174 -83.

Los análogos de insulina de acción rápida reducen el riesgo de hiperglucemia PP y de hipoglucemia tardía Comida 80 Valores normales postprandiales Mejor control de la GSPP Insulina libre en plasma (µU/m. L) Insulina subcutánea Insulina humana regular (IHR) Insulina lispro, insulina aspart, o insulina glulisina 60 40 Menor riesgo de hipoglucemia postprandial tardía 20 0 0 2 4 6 8 10 12 Tiempo después de la inyección de insulina o de la ingestión de alimento (horas) GSPP=glucosa sanguínea post-prandial Bolli GB, Av Diabetol 2007; 23: 326– 32. PP = post-prandial

Insulinas en la Argentina Producto Insulina Regular Especie Concentración Laboratorio Actrapid HM Humana biosintética 100 U/m. L Novo Nordisk Betasint Bovina y porcina 40 – 80 – 100 U/m. L Betalin H Humana semisintética 40 - 100 U/ml Beta Densulin R Humana biosintética 100 UI/m. L Denver Farma Insuman C Humana biosintética 100 U/m. L Aventis Humulin R Humana biosintética 100 U/m. L Lilly Insulina NPH Especie Concentración Laboratorio Betasint Bovina y porcina 40 – 80 - 100 U/m. L Betalin H Humana semisintética 40 – 100 U/m. L Beta Densulin N Humana biosintética 100 UI/m. L Denver Farma Humulin N Humana biosintética 100 U/m. L Lilly Insulatard HM Humana biosintética 100 U/ml. L Novo Nordisk Insuman N Humana biosintética 100 U/m. L Aventis

Insulina Lenta Especie Concentración Laboratorio Betasint Bovina y porcina 40 – 80 – 100 U/ml Betalin H Humana semisintética 40 – 100 U/ml Beta Humulin L Humana biosintética 100 U/ml Lilly Monotard HM Humana biosintética 100 U/ml Novo Nordisk Insulina Bifásica Humulin 70/30 Betalin Mixtard 10 HM Mixtard 20 HM Mixtard 30 HM Insulina Ultralenta Humulin U Especie Concentración Humana biosintética Humana semisintética Humana biosintética Especie Humana biosintética Laboratorio 100 U/ml 100 U/ml Lilly Beta Novo Nordisk Concentración Laboratorio 100 U/ml Lilly

Análogos ultrarápidos Fármaco Especie Concentración Laboratorio Humalog Lispro Biosintética 100 U/ml Lilly Novo. Rapid Aspártica Biosintética 100 U/ml Novo Nordisk Apidra Glulisina Biosintética 100 U/ml Aventis Acción Prolongada Lantus Glargina Biosintética 100 U/ml Aventis Levemir Detemir Biosintética 100 U/ml Novo Nordisk Bifásicos Novo. Mix 30 Aspártica bifásica Biosintética 100 U/ml Novo Nordisk Humalog Mix 25 Lispro bifásica Biosintética 100 U/ml Lilly Humalog Mix 50 Lispro bifásica Biosintética 100 U/ml Lilly

¿Los análogos mejoran las limitaciones de las insulinas humanas? Análogos premezclados combinan acción rápida y acción prolongada más aproximada a la secreción fisiológica de la insulina Esto reduce el riesgo de episodios hipoglucémicos y da más flexibilidad de dosificación.

NPL (Suspensión de Insulina Lispro Protamina): El Análogo de Insulina Lispro se cristaliza con Protamina para producir una Insulina Basal Insulina Humana H L protamina NPH NPL De. Felippis MR. J Pharm Sci 1998 Feb; 87(2): 170 -6. Insulina Lispro

La NPL fue desarrollada debido al intercambio entre la Insulina Lispro y la Insulina Humana en la NPH con almacenamiento a largo plazo H L + L L H 3 4 1 H NPH L + L NPL 2 L + L NPL

Humalog® Mix 25™ Humalog NPL 25% 75%

Formulación de la Mezcla de Insulina Lispro 50 Insulina Lispro Suspensión de Insulina Lispro Protamina 50%

Concentraciones de insulina sérica (ng/ml) Farmacocinética: Insulina Lispro, Mezclas de Insulina Lispro, e Insulina Lispro Protamina Suspension (ILPS) 7 Las propiedades PK de insulina lispro, incluyendo su rápido comienzo de acción son preservadas en las mezclas de insulina lispro y ILPS 6 5 Insulina Lispro Mix 50 Lispro Mix 25 ILPS 4 3 2 N=30 sujetos no diabéticos 0. 3 U/kg dose 1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Tiempo (horas luego de la dosis) Data derived from Heise T et al. Diabetes Care 1998; 21(5): 800 -803 22 24

Hb. A 1 c Promedio % Humalog® Mix 25™ Dos Veces por Día vs Humulin® 30/70 Dos Veces por Día : Hemoglobina Glicosilada Hb. A 1 c a los 3 Meses p=NS 8. 5 8 8, 1 7. 5 7, 8 7 6. 5 N=83 pac. con DM tipo 2 6 Dosis de insulina diaria (Promedio±DE) (U/kg) 30/70 Mix 25 0, 72 ± 0, 34 0, 57 ± 0, 25 Datos derivados de Roach P et al. Diabetes Care 1999; 22(8): 1258 -1261. p=NS

Humalog® Mix 25™ Dos Veces por Día Más Metformina vs Lantus® Una Vez por Día Más Metformina: Disminución en la Hb. A 1 c Línea Basal (N=71) Hb. A 1 c Promedio (%) Mix 25 + Met asociada con una Hb. A 1 c promedio menor *(p=0, 002) y mayor cambio en la Hb. A 1 c † promedio (p=0, 003) comparada con Lantus + Met 10 8 6 p<0, 001 Parámetro de evaluación final (N=71) Cambio respecto de la Línea. Basal (N=67) p<0, 001 8, 7 7, 8 * 7, 4 4 2 0 -2 -0, 93 Lantus + Met -1, 32 † Mix 25 + Met Dosis de insulina diaria (Promedio ±DE)(U/kg) 0, 57 ± 0, 37 ** Datos derivados de Malone JK et al. Clin Ther 2004; 26: 2034 -2044. 0, 62 ± 0, 37 ** p<0, 001

Humalog® Mix 25™ Dos Veces por Día Más Metformina vs Lantus® Una Vez por Día Más Metformina: Hipoglucemia Total y Nocturna Episodios/paciente/30 días Hipoglucemia Total 0, 8 0, 7 0, 6 0, 5 0, 4 0, 3 0, 2 0, 1 0 p=0, 041 Hipoglucemia Nocturna p=NS 0, 25 0, 20 0, 15 0, 10 0, 05 0 Lantus + Met Mix 25 + Met N=101 N=100 Datos derivados de Malone JK et al. Clin Ther 2004; 26: 2034 -2044.

Humalog® Mix 25™ (Dos Veces por Día ) Más Metformina vs Lantus® Una Vez por Día Más Metformina: Hemoglobina Glicosilada Hb. A 1 c Línea Basal (N=93 pac. con DM tipo) Parámetro de evaluación final (N=88) Cambio respecto de la línea basal (N=85) Hb. A 1 C Promedio % 10 8 8, 49 * 8, 49 8, 14 7, 54 *Mix 25 + Met redujo significativamente la Hb. A 1 c en el parámetro de evaluación final (p<0. 001) 6 4 2 0 -2 -0, 42 Lantus + M Dosis de insulina diaria 0, 36 ± 0, 18** (Promedio±SD)(U/kg) -1 Mix 25 + M 0, 42 ± 0, 2 U/kg Datos derivados de Malone JK et al. Diabet Med 2005; 22: 374 -381. † † Mix 25 + Met mayor cambio respecto de la línea basal (p<0, 001) comparado con Lantus + Met **p<0, 001

Humalog® Mix 25™ (Dos Veces por Día ) Más Metformina vs Lantus® Una Vez por Día Más Metformina: Hipoglucemia Episodios/paciente/30 días Mix 25 + Met dio lugar a una hipoglucemia similar en general pero a una hipoglucemia nocturna significativamente más baja que Lantus + Met 0, 7 Lantus + Met Mix 25 + Met p=NS 0, 6 0, 5 p=0. 002 0, 4 0, 3 0, 2 0, 1 0 Hipoglucemia en general Hipoglucemia nocturna Datos derivados de Malone JK et al. Diabet Med 2005; 22: 374 -381. N=97 pac. con DM tipo 2

Humalog® Mix 25™ (Dos Veces por Día) +/- Metformina vs NPH (Dos Veces por Día) +/- Metformina: Reducción en la Hb. A 1 c respecto de la Línea Basal Reducción significativamente mayor en la Hb. A 1 c con Mix 25 comparada con NPH Cambio en la Hb. A 1 c (%) 0 NPH N=83 Mix 25 N=87 -0, 2 -0, 4 -0, 66 -0, 8 -1, 07 -1 -1, 2 p=0, 004 Dosis de Insulina Diaria (Promedio ± DE) (U/kg) 0, 77± 0, 27 Datos derivados de Malone JK et al. J Appl Ther Res 2004; 4: 19 -25. 0, 74± 0, 24 p=0, 046

Humalog® Mix 25™ (Dos Veces por Día) vs Humulin® 30/70 (Dos Veces por Día) (Estudio de Ejercicio): Hipoglucemia (Fase Ambulatoria) Humulin 30/70 *p<0, 05 Hipoglucemia episodios/paciente/30 días 1, 4 1, 2 Humalog Mix 25 1, 2 1, 0 0, 8 0, 7 0, 6 0, 4 0, 2 0 N=37 pac. con DM tipo 2 Mix 25 inyectada 5 min antes de la comida y 30/70 inyectada 30 min antes de la comida. Datos derivados de Herz M et al. Curr Med Res Opin 2002; 18: 188 -193.

Cambio en Hg. A 1 c a las 24 semanas con Lispro Mix 25 vs. Insulina Glargina más Hipoglucemiantes orales en pacientes con diabetes tipo 2 Mix 25 (n=900) Hb. A 1 c Promedio (%) Glargina (N=918) -1. 8+/- 1. 3 % -1. 7+/- 1. 3 % 9. 1 9. 0 10 8 7. 3 7. 2 6 P= 0. 005 4 2 0 Basal 24 sem. MIX 25 Basal 24 sem. GLARGINA Durability of basal vs Lispro Mix 75/25 Insulin Effecacy (DURABLE) trial 24 week results. Safety and Efficacy of Insulin Lispro mix 75/25 versus insulin glargina added to oral antihiperglycemic. Drugs in patients with Type 2 diabetes. John Buse and Col. Diabetes Care, june 2009

Ganancia de peso ( kg) Ganancia de Peso con Insulina Lispro Mix 25 vs insulina Glargina más Hipoglucemiantes orales en pacientes con diabetes tipo 2 +5 P< 0. 0001 +4 +3 +2 3. 6 +/ 4. 0 +1 2. 5 +/4. 0 0 MIX 25 GLARGINA Durability of basal vs Lispro Mix 75/25 Insulin Effecacy (DURABLE) trial 24 week results. Safety and Efficacy of Insulin Lispro mix 75/25 versus insulin glargine added to oral antihiperglycemic. Drugs in patients with Type 2 diabetes. John Buse and Col. Diabetes Care, june 2009

Hipoglucemias con Insulina Lispro Mix 25 vs Insulina Glargina más Hipoglucemiantes orales en pacientes con diabetes tipo 2 Hipoglucemia total Episodios por año Hipoglucemia nocturna Episodios por año Hipoglucemia severa Episodios por año Mix 25 28 +/- 41. 6 8. 9 +/ - 19. 3 0. 10 +/- 1. 6 Glargina 23. 1 +/- 40. 7 11. 4 +/- 25. 3 0. 03 +/- 0. 3 P = 0. 007 P= 0. 009 P= 0. 167 Durability of basal vs Lispro Mix 75/25 Insulin Effecacy (DURABLE) trial 24 week results. Safety and Efficacy of Insulin Lispro mix 75/25 versus insulin glargine added to oral antihiperglycemic. Drugs in patients with Type 2 diabetes. John Buse and Col. Diabetes Care, june 2009

Ventajas de los análogos sobre las insulinas humanas • Menor variabilidad en la absorción • Menor glucemia post prandial • Reducción de hipoglucemias nocturnas en comparación con insulinas humanas • Menor ganancia de peso • Mayor adherencia de los pacientes • Mayor calidad de vida y satisfacción

Regímenes de una inyección al día n n n Basal Inyección bolo Insulina de acción intermedia o prolongada Más frecuente en DM tipo 2 Regimen “bedtime” o antes de acostarse Inyección basal (al acostarse)

Regímenes 2 veces por día Inyección premezcla n n Dos inyecciones diarias de insulinas de acción corta o ultrarrápida e intermedia Administradas antes del desayuno y de la cena Inyección premezcla n n No alentada en la mayoría de los diabéticos tipo 1 Usado por su mayor conveniencia en aquellos que no pueden adaptarse a regímenes fisiológicos más complejos Watkins et al. Diabetes and its Management, Ed. 6. Blackwell Publishing, 2003;

Regímenes de múltiples inyecciones diarias (Basal-bolo ) n n Basal+ Inyección inyección bolo basal bolo (al acostarse) Watkins et al. Diabetes and its Management, Ed. 6. Blackwell Publishing, 2003; Insulina de acción corta antes de la comida Con insulina basal 1 o 2 veces por día Control más fisiológico de la glucemia Regímenes más flexibles

Iniciando tratamiento con Insulina : recomendaciones basicas Cuando iniciamos insulinoterapia no hay una fórmula pero sí recomendaciones básicas : ØSi la GPA es alta, comenzar con insulina basal ØSi la GPP es alta, aplicar insulina rápida (Prandial o bolo) ØSi la GPP y la GPA estan altas, emplear : - Insulina premezclada - Insulina basal / bolos en múltiples dosis

Insulina Basal • Suprime la producción de glucosa nocturna y entre comidas • Niveles casi constantes • 50% de las necesidades diarias Bolos de Insulina (pre-Prandial) • Limita el aumento de glucemia post-comidas • Elevación inmediata y pico a 1 hora • 10% a 20% del requerimiento de la dosis total diaria en cada comida Insulina Bifásica • Suprime la producción de glucosa nocturna y entre comidas. • Limita el aumento de glucemia post comidas • Facilidad de uso 6 -20

Pautas de administración n Convencional: Una dosis (basal) n Dos dosis (NPH, NPL, detemir, mezcla) n n Intensiva: n Múltiples inyecciones n Basal-bolus (basal + 3 dosis prandial) n Basal plus (basal + 1 prandial) n 2 basales + 3 prandiales (MDI)

Algoritmo de tratamiento de la ADA/EASD para la iniciación y el ajuste de la insulina en DM 2

ADA/EASD recomienda el inicio temprano de la terapia con insulina para alcanzar el objetivo de la Hb. A 1 c n La terapia basal con insulina se recomienda cuando las modificaciones en el estilo de vida más metformina, o en combinación con sulfonilurea, no mantienen una Hb. A 1 c <7. 0% n La terapia con insulina puede ser particularmente benéfica en pacientes con valores de Hb. A 1 c >9 % n Los regímenes de insulina deben ser diseñados tomando en cuenta el estilo de vida de los pacientes Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; 32 193 -203.

Iniciación y ajuste de la insulina Hipoglucemia o glucosa en ayunas >70 mg/dl: Reducir la dosis a la hora de dormir en ≥ 4 unidades (o 10% si la dosis >60 unidades) Insulina de acción intermedia a la hora de dormir o insulina de acción prolongada de mañana o a la hora de dormir (iniciar con 10 unidades ó 0, 2 unidades por kg) Medir la glucosa en ayunas y aumentar la dosis hasta llegar al objetivo. Si Hb. A 1 c ≤ 7%. . . Continuar régimen; medir Hb. A 1 c cada 3 meses Glucemia antes del almuerzo fuera del objetivo: agregar insulina de acción rápida en el desayuno Si Hb. A 1 c 7%. . . Si Glucemia en ayunas está dentro del objetivo, verificar Glucemia antes del almuerzo, cena y hora de dormir. Según los resultados de la Glucemia, agregar segunda inyección (generalmente puede comenzar con ~4 unidades y ajustar en 2 unidades cada 3 días hasta que la Glucemia esté dentro del objetivo) Glucemia antes de la cena fuera del objetivo: agregar insulina NPH en el desayuno o de acción rápida en el almuerzo Si Hb. A 1 c ≤ 7%. . . Continuar régimen; medir Hb. A 1 c cada 3 meses GPA objetivo: 70 -130 mg/d. L Glucemia antes de dormir fuera del objetivo: agregar insulina de acción rápida en la cena Si Hb. A 1 c 7%. . . Volver a medir los niveles de Glucemia antes de comer y si están fuera del objetivo, es posible que se deba agregar otra inyección; si Hb. A 1 c continúa estando fuera del objetivo, medir los niveles posprandiales a las 2 horas y ajustar la insulina preprandial de acción rápida Nathan DM et al. Diabetes Care. 2006; 29(8): 1963 -72.

Iniciación y ajuste de la insulina Hipoglucemia o glucosa en ayunas >70 mg/dl: Reducir la dosis a la hora de dormir en ≥ 4 unidades (o 10% si la dosis >60 unidades) Insulina de acción intermedia a la hora de dormir o insulina de acción prolongada de mañana o a la hora de dormir (iniciar con 10 unidades ó 0, 2 unidades por kg) Medir la glucosa en ayunas y aumentar la dosis hasta llegar al objetivo. Si Hb. A 1 c ≤ 7%. . . Continuar régimen; medir Hb. A 1 c cada 3 meses Glucemia antes del almuerzo fuera del objetivo: agregar insulina de acción rápida en el desayuno Si Hb. A 1 c 7%. . . Si Glucemia en ayunas está dentro del objetivo, verificar Glucemia antes del almuerzo, cena y hora de dormir. Según los resultados de la Glucemia, agregar segunda inyección (generalmente puede comenzar con ~4 unidades y ajustar en 2 unidades cada 3 días hasta que la Glucemia esté dentro del objetivo) Glucemia antes de la cena fuera del objetivo: agregar insulina NPH en el desayuno o de acción rápida en el almuerzo Si Hb. A 1 c ≤ 7%. . . Continuar régimen; medir Hb. A 1 c cada 3 meses GPA objetivo: 70 -130 mg/d. L Glucemia antes de dormir fuera del objetivo: agregar insulina de acción rápida en la cena Si Hb. A 1 c 7%. . . Volver a medir los niveles de Glucemia antes de comer y si están fuera del objetivo, es posible que se deba agregar otra inyección; si Hb. A 1 c continúa estando fuera del objetivo, medir los niveles posprandiales a las 2 horas y ajustar la insulina preprandial de acción rápida Nathan DM et al. Diabetes Care. 2006; 29(8): 1963 -72.

Primer Paso: El inicio de la insulina • Comenzar con … – Insulina de acción intermedia a la hora de dormir, o – Insulina de acción prolongada a la hora de dormir o de mañana Los regímenes de insulina deben ser diseñados tomando en cuenta el estilo de vida y los programas de alimentación Nathan DM et al. Diabetes Care 2006; 29(8): 1963 -72.

Inicio y ajuste de la insulina prandial n Puede iniciarse usualmente con ~4 unidades n Ajustar con 2 unidades cada 3 días hasta que la glucosa plasmática se encuentre en rango n Cuando se inicia la insulina prandial, se deben descontinuar los secretagogos de insulina (SU o glinidas) Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; 32 193 -203.

Transición de Agentes Orales a Insulina • ¿Una inyección a la mañana o a la noche? • ¿Dos o múltiples inyecciones al día? • ¿Insulina basal, premezclada o basal/bolo? • ¿Qué agentes orales se suspenden y cuáles se continúan?

Transición de Agentes Orales a Insulina • Suspender la SU: Mayor aumento de peso y más hipoglucemia • Suspender la TZD: Aumento de peso, edema, ICC, costo • Mantener Metformina: Menor aumento de peso, mejor control glucémico, especialmente en pacientes con mucha resistencia insulínica, siempre que la función renal lo permita Yki-Jarvinen H Ann Int Med 1999; 130: 389

Insulinoterapia en DM tipo 2: cómo iniciar? n Elección del momento de aplicación – Pre-cena (análogo de insulina bifásica, ultra rápida, corriente) – “Bedtime” (antes de acostarse: NPH, Análogo prolongado) – Múltiples inyecciones diarias n Dosis inicial – Insulinas bifásicas, NPH o análogos basales – 0. 2 - 0. 5 UI/Kg – Si no se obtiene una glucemia de ayunas <130 mg/dl, incrementar 2 UI cada 4 días

Dosis inicial insulina Tto combinado n 0, 1 UI/kg en no obesos. n 0, 15 -0, 2 UI/kg en obesos. n 10 UI 0, 3 UI/kg n GB / 18 En dosis única antes de acostarse Detemir a la hora de acostarse Glargina a cualquier hora del día (mañana)

Sugerencias para calcular la dosis inicial de insulina en pacientes con DM 2 • 0. 2 a 0. 5 unidades/Kg peso real. Ej: (80 Kg): 16 a 40 U/día • Promedio glucémico - 50 ÷ 10 (Holman & Turner). Ej: 260 mg/dl – 50 ÷ 10 = 21 U/dìa • Promedio glucémico sin última cifra – 10. Ej: 260 = 26 – 10 = 16 U/día • 10 unidades nocturnas • Glucemia en m. M/l = dosis insulina. Ej: glucemia 10 m. M/l = 10 U/día COMENZAR CON CUALQUIER DOSIS (MIENTRAS QUE NO SUPERE LOS MAXIMOS RECOMENDADOS) PERO COMENZAR……. A INSULINIZAR

Reducir la glucemia en ayunas “disminuye” el perfil glucémico de las 24 hs Sujetos Control ( ) Sujetos con DM tipo 2 ( “Controlar la GPA primero” Hiperglucemia por aumento de la glucemia en ayunas 300 20 15 Glucemia después de la reducción de la glucemia en ayunas 10 100 5 Comida 0 06. 00 10. 00 Comida 14. 00 Comida 18. 00 Noche 22. 00 02. 00 Glucosa Plasmática (mmol/l) Glucosa Plasmática (mg/dl) 400 ) 0 06. 00 Momento del día (horas) Adaptdado de Hirsch et al. Clin Diabetes 2005; 23: 78– 86.

Una manera sencilla de agregar y ajustar la insulina basal Iniciar con una inyección única de insulina basal INICIAR AJUSTAR VIGILAR • Al acostarse o por la mañana con insulina de acción prolongada ó • Al acostarse, con insulina de acción intermedia Dosis diaria: 10 unidades o 0. 2 unidades/kg revisar Rangos objetivo: GPA (70 -130 mg/d. L) diario • Incrementar dosis en 2 unidades cada 3 días hsta que la GPA sea (70– 130 mg/d. L • Si GPA es >180 mg/d. L, incremente la dosis en 4 unidades cada 3 días Continuar regimen y revisar Hb. A 1 c cada 3 meses GPA, glucosa plasmática en ayuno Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; 32: 193 -203. En un evento de hipoglucemia o GPA <70 mg/d. L • Reduzca la dosis de insulina de la noche en 4 unidades, o un 10% si >60 unidades

Primer Paso: El inicio de la insulina (continuación) • medir glucosa en ayuno y aumentar la dosis hasta que se encuentre dentro del rango deseado – Rango objetivo: 70 -130 mg/d. L – El aumento típico de la dosis es de 2 unidades cada 3 días, pero si la glucosa en ayunas es >180 mg/d. L, se puede aumentar en incrementos mayores (por ej. , 4 unidades cada 3 días) Nathan DM et al. Diabetes Care 2006; 29(8): 1963 -72.

Primer Paso: El inicio de la insulina (continuación) • Si ocurre hipoglucemia o si la glucosa en ayuno es < 70 mg/d. L… – Reducir la dosis a la hora de dormir en ≥ 4 unidades o en un 10% si la dosis es >60 unidades Nathan DM et al. Diabetes Care 2006; 29(8): 1963 -72.

Beneficios de la NPH Bed Time ( 22 – 23 hrs ) n Dosis baja: 0, 1 U/kg (para comenzar) n Menor riesgo de hipoglicemia nocturna n Mantener los HGO diurnos y ajustar n Menor aumento de peso n Menos limitaciones para el paciente n Mejor calidad de vida

Estudio Tratamiento Orientado Al Objetivo (Treatment To Target ): Factibilidad de lograr el control en DM 2 con HGO, agregando insulina basal nocturna , NPH y titular Conclusiones: n La estrategia de combinar insulina basal con los HGO previamente usados, logra un excelente control glicémico cuando se usa un esquema de titulación estructurado. n Usando esta estrategia, la hipoglicemia severa es poco frecuente. Julio Rosenstock 1, Matthew Riddle 2, George Dailey 3, John Gerich 4, Tom Mecca 5, Craig Wilson 5 y Christine Bugos 6. Por el Grupo de Estudio HOE 901/4002, Dallas, Texas, EE. UU

The Treat-to-Target Trial Comenzar con 10 UI/día de insulina basal bedtime y ajustar semanalmente GPA promedio de los 2 días previos 180 mg/dl 140– 180 mg/dl 120– 140 mg/dl 100– 120 mg/dl Aumento de la dosis de insulina (IU/día) 8 6 4 2 El objetivo del treat-to-target fue de GPA 100 mg/dl. Excepciones al algoritmo 1) no aumentar la dosis si se documentó una glucemia <72 mg/dl en cualquier momento en la semana previa, y 2) descender la dosis (2– 4 IU/día) si se producía severa hipoglucemia (requerimiento de asistencia) o glucemia plasmática <56 mg/dl se documentó en la semana previa

Paso de NPH a Glargina y Detemir Tto Previo Dosis Glargina Una dosis de NPH Misma dosis de Glargina Dos dosis de NPH Disminuir en un 20 -30% la dosis total de NPH Disminuir en un 20 -30% la Mezcla de NPH + Rápida dosis total de NPH. Ajustar dosis de rápida.

Autotitulación de la insulina • La evidencia obtenida de varios Ensayos Aleatorios de Control (RCT) indica que la autotitulación basada en el automonitoreo de la glucosa sanguínea (SMBG)… – Puede mejorar el control de la Hb. A 1 C 1, 2 – Puede mejorar las reducciones en la glucosa plasmática en ayuno (GPA)1, 2 – No aumenta el riesgo de hipoglucemia 1 -3 1. Davies M et al. Diabetes Care 2005; 28: 1282 -8. 2. Meneghini L et al. Diabetes Obes Metab 2007; 9(6), : 902 -13. 3. Garber AJ et al. Diabetes Obes Metab 2006; 8: 58 -66.

Después de 2 -3 meses… • Si la Hb. A 1 c es <7%. . . – Continuar con el régimen y medir la Hb. A 1 c cada 3 meses • Si la Hb. A 1 c es ≥ 7%. . . – Ir al Segundo Paso… Nathan DM et al. Diabetes Care 2006; 29(8): 1963 -72.

Segundo Paso… Hipoglucemia o glucosa en ayunas >70 mg/dl: Reducir la dosis a la hora de dormir en ≥ 4 unidades (o 10% si la dosis >60 unidades) Insulina de acción intermedia a la hora de dormir o insulina de acción prolongada de mañana o a la hora de dormir (iniciar con 10 unidades ó 0, 2 unidades por kg) Medir la glucosa en ayunas y aumentar la dosis hasta llegar al objetivo. Si Hb. A 1 c ≤ 7%. . . Continuar régimen; medir Hb. A 1 c cada 3 meses Glucemia antes del almuerzo fuera del objetivo: agregar insulina de acción rápida en el desayuno 70 -130 mg/d. L Si Hb. A 1 c 7%. . . Si Glucemia en ayunas está dentro del objetivo, verificar Glucemia antes del almuerzo, cena y hora de dormir. Según los resultados de la Glucemia, agregar segunda inyección (generalmente puede comenzar con ~4 unidades y ajustar en 2 unidades cada 3 días hasta que la Glucemia esté dentro del objetivo) Glucemia antes de la cena fuera del objetivo: agregar insulina NPH en el desayuno o de acción rápida en el almuerzo Si Hb. A 1 c ≤ 7%. . . Continuar régimen; medir Hb. A 1 c cada 3 meses GPA objetivo: Glucemia antes de dormir fuera del objetivo: agregar insulina de acción rápida en la cena Si Hb. A 1 c 7%. . . Volver a medir los niveles de Glucemia antes de comer y si están fuera del objetivo, es posible que se deba agregar otra inyección; si Hb. A 1 c continúa estando fuera del objetivo, medir los niveles posprandiales a las 2 horas y ajustar la insulina preprandial de acción rápida Nathan DM et al. Diabetes Care. 2006; 29(8): 1963 -72.

Segundo Paso: Intensificación de la insulina • Si los niveles de glucosa sanguínea en ayuno (GPA) son superiores al rango objetivo, intensificar la insulina. • Si los niveles de glucosa sanguínea en ayuno están dentro del rango objetivo, pero Hb. A 1 c ≥ 7%, medir la glucosa sanguínea antes del almuerzo, cena y de dormir, y agregar una segunda inyección : – Si la glucosa sanguínea antes del almuerzo está fuera del rango, agregar insulina de acción rápida en el desayuno – Si la glucosa sanguínea antes de la cena está fuera del rango, agregar insulina NPH en el desayuno o insulina de acción rápida en el almuerzo – Si la glucosa sanguínea antes de dormir está fuera del rango, agregar insulina de acción rápida en la cena Nathan DM et al. Diabetes Care 2006; 29(8): 1963 -72.

Cambio en la insulina séirca Glucemia elevada prealmuerzo Insulina regular Análogo rápido Insulina NPH Glucemia BT Desayuno Almuerzo Merienda Cena Desayuno

Cambio en la insulina séirca Glucemia elevada prealmuerzo Insulina NPH Glucemia BT Desayuno Almuerzo Merienda Cena Desayuno

Cambio en la insulina séirca Glucemia elevada precena Insulina Regular Análogo rápido Glucemia Desayuno Almuerzo Merienda Cena Insulina NPH Desayuno

Cambio en la insulina séirca Glucemia elevada precena Insulina NPH Glucemia Desayuno Almuerzo Merienda Cena Desayuno

Cambio en la insulina séirca Glucemia elevada precena Insulina NPH Glucemia BT Desayuno Almuerzo Merienda Cena Desayuno

Hacer ajustes • Generalmente, se puede comenzar con ~ 4 unidades y ajustar 2 unidades cada 3 días hasta que la glucosa sanguínea esté dentro del rango Nathan DM et al. Diabetes Care 2006; 29(8): 1963 -72.

Después de 2 -3 meses… n Si la Hb. A 1 c es <7% n. Continuar el regimen y revisar el nivel de Hb. A 1 c cada 3 meses n Si la Hb. A 1 c es ≥ 7% n. Revisar la glucosa sanguínea pre-alimento n. Si la glucosa sanguínea pre-alimento está fuera de rango, continuar intensificando la terapia de insulina con la introducción de una segunda inyección de insulina prandial Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; 32 193 -203.

Tercer Paso… Hipoglucemia o glucosa en ayunas >70 mg/dl: Reducir la dosis a la hora de dormir en ≥ 4 unidades (o 10% si la dosis >60 unidades) Insulina de acción intermedia a la hora de dormir o insulina de acción prolongada de mañana o a la hora de dormir (iniciar con 10 unidades ó 0, 2 unidades por kg) Medir la glucosa en ayunas y aumentar la dosis hasta llegar al objetivo. Si Hb. A 1 c ≤ 7%. . . Continuar régimen; medir Hb. A 1 c cada 3 meses Glucemia antes del almuerzo fuera del objetivo: agregar insulina de acción rápida en el desayuno 70 -130 mg/d. L Si Hb. A 1 c 7%. . . Si Glucemia en ayunas está dentro del objetivo, verificar Glucemia antes del almuerzo, cena y hora de dormir. Según los resultados de la Glucemia, agregar segunda inyección (generalmente puede comenzar con ~4 unidades y ajustar en 2 unidades cada 3 días hasta que la Glucemia esté dentro del objetivo) Glucemia antes de la cena fuera del objetivo: agregar insulina NPH en el desayuno o de acción rápida en el almuerzo Si Hb. A 1 c ≤ 7%. . . Continuar régimen; medir Hb. A 1 c cada 3 meses GPA objetivo: Glucemia antes de dormir fuera del objetivo: agregar insulina de acción rápida en la cena Si Hb. A 1 c 7%. . . Volver a medir los niveles de Glucemia antes de comer y si están fuera del objetivo, es posible que se deba agregar otra inyección; si Hb. A 1 c continúa estando fuera del objetivo, medir los niveles posprandiales a las 2 horas y ajustar la insulina preprandial de acción rápida Nathan DM et al. Diabetes Care. 2006; 29(8): 1963 -72.

Intensificación adicional de la insulina hasta bolos basales n Volver a verificar la glucosa sanguínea pre-comidas n Si está fuera de rango, puede ser necesario adicionar una tercera inyección de insulina prandial n Si la Hb. A 1 c aún está ≥ 7% n. Revisar los niveles postprandiales a las 2 horas n. Ajustar la insulina de acción rápida preprandial Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; 32 193 -203.

Tercer Paso: Mayor intensificación de la insulina • Volver a medir la glucosa sanguínea antes de las comidas y si está fuera del rango, es posible que se necesite agregar una tercera inyección • Si la Hb. A 1 c aún es ≥ 7% – medir los niveles postprandiales a las 2 horas – Ajustar la insulina preprandial de acción rápida Nathan DM et al. Diabetes Care 2006; 29(8): 1963 -72.

Intensificación adicional de la insulina hasta bolos basales n Volver a verificar la glucosa sanguínea pre-comidas n Si está fuera de rango, puede ser necesario adicionar una tercera inyección de insulina prandial n Si la Hb. A 1 c aún está ≥ 7% n. Revisar los niveles postprandiales a las 2 horas n. Ajustar la insulina de acción rápida preprandial Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; 32 193 -203.

Distribución de dosis de insulina diaria 100 % BASAL 50 -65 % D PREPRANDIAL 35 -50% A C M Ambos criterios se deberán ajustar a cada paciente y a cada momento del día

Los Pacientes con Diabetes Tipo 2 Bajo Regímenes de Tratamiento Insulínico Intensivo Utilizan un 50% de Insulina Basal y un 50% de Insulina en Bolo % de la Dosis de Insulina Diaria Total Inyección Diaria Múltiple (n=50) Infusión Subcutánea Continua de Insulina (n=48) Dosis Basal Dosis en Bolo Dosis ajustadas para alcanzar el objetivo en los niveles de GS preprandial y a la hora de acostarse Herman WH et al. Diabetes Care 2005; 28: 1568 -83

Cambio en la insulina séirca Glucemias elevadas postprandiales Análogo lento Glucemia Desayuno Glucemia Almuerzo Merienda Glucemia Cena Desayuno Almuerzo

Cambio en la insulina séirca Glucemia elevada postprandial Insulina NPH Glucemia Desayuno Almuerzo Merienda Análogo rápido Glucemia Cena Desayuno Almuerzo

DIABETES EN EL ANCIANO - RECOMENDACIONES ØEn personas añosas con DM el uso de insulinas premezclas son una alternativa válida para disminuir la probabilidad de errores en las dosis, y pueden mejorar el control glucémico. [Grado B, Nivel 2].

Lugar de las insulinas premezcladas n Las insulinas premezcladas se recomiendan… n. Luego de hallar dosis basales y post prandiales n Si la proporción de la insulina de acción rápida e intermedia es similar a las proporciones de mezclas fijas disponibles. n. Pueden utilizarse antes del desayuno y/o cena Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; 32 193 -203.

¿Los análogos mejoran las limitaciones de las insulinas humanas? Análogos premezclados combinan acción rápida y acción prolongada más aproximada a la secreción fisiológica de la insulina Esto reduce el riesgo de episodios de hipoglucemia y da más flexibilidad de dosificación.

Insulina bifásica Cambio en la insulina séirca La insulina bifásica se administra antes de las comidas principales Análogo bifásico Glucemia Glucemia Desayuno Almuerzo Merienda Cena Desayuno Almuerzo

Beneficios de los análogos premezclados • Pacientes con dificultad para preparar mezclas • Comodidad y precisión en la combinación • Rápido inicio de acción de la mezcla • Perfil de insulina más fisiológico • Mejor control glucémico post prandial • Menor riesgo de hipoglucemia

Segundo Paso: Intensificación de la insulina • Si los niveles de glucosa sanguínea en ayuno (GPA) son superiores al rango objetivo, intensificar la insulina. • Si los niveles de glucosa sanguínea en ayuno están dentro del rango objetivo, pero Hb. A 1 c ≥ 7%, medir la glucosa sanguínea antes del almuerzo y cena y agregar una segunda inyección : – Si la glucosa sanguínea antes del almuerzo está fuera del rango, se puede agregar insulina de acción rápida o intermedia en el desayuno – Si la glucosa sanguínea antes de la cena está fuera del rango, se puede agregar insulina NPH en el desayuno o almuerzo o insulina de acción rápida en el almuerzo o merienda. Modificado de Nathan DM et al. Diabetes Care 2006; 29(8): 1963 -72.

Mensajes clave • La insulina es el agente hipoglucemiante más antiguo, más estudiado, y más efectivo, pero puede provocar aumento de peso (2 -4 kg) e hipoglucemia. • Los análogos de la insulina con perfiles más largos y sin picos pueden reducir el riesgo de hipoglucemia en comparación con la insulina NPH.

Mensajes clave (continuación) • Cuando se inicie la insulina, se debe comenzar con una insulina de acción intermedia a la hora de dormir, o una insulina de acción prolongada a la hora de dormir o de mañana • Después de 2 -3 meses, si los niveles de GPA están dentro del rango de objetivo, pero si la Hb. A 1 c ≥ 7%, medir la glucosa sanguínea antes del almuerzo y de la cena y, según los resultados, agregar una segunda inyección • Después de 2 -3 meses, si la glucosa sanguínea antes de las comidas está fuera del rango, es posible que se necesite agregar una tercera inyección; si la Hb. A 1 c aún es ≥ 7% medir los niveles postprandiales a las 2 horas y ajustar la insulina preprandial de acción rápida

Conclusiones Un nuevo sentido de urgencia n Intervención temprana n Capacitación del paciente n. Educación, automonitoreo, ajuste de tratamiento n Acortar retraso en los cambios de tratamiento n Alcanzar y mantener metas normales de glucemia n Agregar medicamentos, transición hacia nuevos regímenes de manera rápida n. Cuando los niveles de Hb. A 1 c Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; 32 193 -203. AVGS = auto-vigilancia de glucosa sanguinea sean ≥ 7%

Conclusiones Importancia de Educación diabetológica. n Individualizar n Priorizar; sencillez a flexibilidad, asegurando eficacia adecuada. n PREMEZCLAS BOLO-BASAL Pautas más sencillas, Menos inyecciones, Más cómodo Pautas más flexibles, Más adaptables Pautas más rígidas. Más exigente

El paciente es el jugador clave en el equipo del cuidado de la diabetes Necesidad de entrenamiento y capacitación Automonitoreo de la glucosa sanguínea Auto-ajuste del medicamento (bajo supervisión de un profesional de la salud) Alcanzar objetivos glucémicos Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; 32: 193 -203. Davies M, et al. Diabetes Care 2005; 28: 1282 -8. Meneghini L, et al. Diabetes Obes Metab 2007; 9(6), : 902 -13. Garber AJ, et al. Diabetes Obes Metab 2006; 8: 58 -66. Determinar si el objetivo de la glucosa sanguínea se ha alcanzado Prevenir y tratar hipoglucemias

REGISTRO DE AUTOMONITOREO EJEMPLO DE CÓMO USAR SU DIARIO DE AUTOCUIDADO FECHA ANTES DE DESAYUNO 2 HR POST DESAYUNO ANTES DE ALMUERZO X 2 HR POST ALMUERZO ANTES DE ONCES 2 HR POST ONCES ANTES DE CENA 2 HR POST CENA NOCHE OBSERVACIONES DATOS IMPORTANTES X GLICEMIA INSULINA X X GLICEMIA INSULINA IDENTIFIQUE EL TIPO Y DOSIS DE INSULINA: C = CORRIENTE ó CRISTALINA N = NPH UR = ULTRARAPIDA UL = ULTRALENTA ( LANTUS ó DETEMIR ) M = MEZCLAS

Después de 2 -3 meses… n Si la Hb. A 1 c es <7% n. Continuar el regimen y revisar Hb. A 1 c cada 3 meses n Si la Hb. A 1 c es ≥ 7% n. Si GPA > rangos de objetivo: n Ajustar la insulina basal n. Si la GPA está en rangos de objetivo: n Intensificar la terapia con insulina… Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; 32 193 -203.

Una aproximación lógica escalonada Bolo Basal plus Insulina basal ± SU Basal + 2 prandial Basal + 3 prandial Basal + 1 prandial Una vez al día (Tratamiento hasta objetivo) Estilo de vida + metformina GPAenenobjetivo rango Hb. A 1 c ≥ 7. 0%, FBG PPG ≥ 160 mg/d. L Hb. A 1 c ≥ 7. 0% Tiempo Adaptado de Raccah et al. Diabetes Metab Res Rev 2007; 23: 257.

Tratamiento de la Diabetes tipo 2

“Medicamentos en la diabetes tipo 2” “Ambos, pacientes y médicos, necesitamos reconocer que el tratamiento de la diabetes tipo 2 es como un largo viaje. Un viaje que generalmente comienza con modificaciones en el estilo de vida y termina en tratamiento con insulina, bien sea sola o en combinación con fármacos orales” Charles M. Clark, Jr. , MD. Diabetes Care, 1999